专利名称：假伯霉素配合物·组分和它的酸加成盐以及它的配制方法
技术领域：
本发明是关于假伯霉素配合物组分和它的酸加成盐以及它的制备方法。
本发明还是关于含有所述的假伯霉素配合物和/或它们的任一组分和/或酸加成盐的药物组合物。
伯霉素是一种具有抗菌活性的大环内酯抗菌素(Nature，174，1105/1954)，并且是市售的EBRIMYCINCINR凝胶的活性成分。它显示了显著的抗菌活性，目前为止还未发现对它的抗药性。基于这些优越性质，它可以广泛地被应用，然而，在目前还仅是用于配制醇凝胶和用在表面处理上。由于伯霉素不溶于或只是微溶于水和各种有机溶剂中，所以在应用于其他的药物配制上受到了限制。
本发明的目的是提供改进伯霉素溶解度并由此提高了其效力的方法。
现在已惊人地发现，伯霉素用不同的碱性物质处理后，亲核物质和/或金属化合物可以转变为一种新的形式(新的化合物)，该化合物可以很好地溶解在水和/或有机溶剂中，此外，还具有显著的凝胶性质。所发生的反应是C35-C37的反式内酯化，即原来具有35个碳原子的伯霉素环转变为具有37个碳原子的环。用这种方法得到的伯霉素被称为假伯霉素。
类似于起始伯霉素的假伯霉素也是配合物，即它也含有不同的组分，这些组分可以用伯霉素的分离方法(见HUPNo.196425)加以分离。
另一方面，假伯霉素的组分也可以通过单个分离出的伯霉素组分的反式内酯化反应加以制备。类似于已知的伯霉素组分的反应。
按照我们的试验，假伯霉素和它的组分显示了抗菌活性，并可用于制备含有高剂量活性成分的药物组合物。由于它的新结构，目前尚未发现对它的抗药性。
如上所述，本发明是关于式(1)假伯霉素配合物(1)和/或它们的组分和酸加成盐以及制备它们的方法。在式(1)中
R1表示丁基、己基或戊基，R2表示氢、羟基或O-阿拉伯糖，X表示无机酸离子，优选的是硫酸根离子或有机酸离子，优选的是醋酸根离子。
按照我们的方法(a)为了制备式(Ⅰ)的假伯霉素配合物，使用式(Ⅱ)的伯霉素配合物
(其中，R1、R2和X定义与上述定义相同)，与带电碱性物质或与不带电化合物进行C35-C37反式内酯化反应，(b).用式(Ⅱ)伯霉素配合物的组分进行反式内酯化来制备假伯霉素配合物的组分，或(c).为了制备假伯霉素配合物的组分，可通过色谱分离式(Ⅰ)的假伯霉素配合物。
按照本发明的方法，任何伯霉素盐都可用作原料，然而，优选的化合物是由发酵制备的伯霉素硫酸盐或由硫酸盐而得到的伯霉素醋酸盐。不同于硫酸盐的伯霉素醋酸盐和其它的伯霉素盐的制备，已描述在HUPNo.196，822。
反式内酯化是一个平衡反应，其中可得到1∶1的产物混合物，并且在进行时可使用带电物质也可使用非常电化合物。
带电的物质主要是可离解成离子的盐，阴离子可以是有机阴离子例如醇盐，优选的是甲醇盐、乙醇盐或酚盐或羧酸盐，优选的是醋酸盐、甲酸盐、氯代醋酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐，或者阴离子是无机阴离子，例如，碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氰化物、氯化物、溴化物、氟化物。阳离子可以是碱金属，优选的是钠、钾或碱土金属，例如镁或过渡金属，优选的是铁。
此外，以下的物质也可用作带电物质季铵盐，优选的是溴化四丁铵或亲核物质，优选的是离子交换树脂，例如AmberliteIRA401。
用于反式环内酯化反应的不带电化合物可以选自金属的氧化物和氢氧化物，优选的是氢氧化钠、氢氧化钡和氢氧化镁，进而可以是有机碱，优选的是二乙胺、三乙胺、苯胺，还可以是含氮或氧的杂环化合物，优选的是吡啶、喹啉、哌嗪、咪唑、二恶烷。
反式内酯化反应是在含水的和/或有机溶剂介质中进行。作为有机溶剂的质子溶剂，例如具有1-4个碳原子的脂肪族醇，优选的是甲醇、乙醇、正丁醇、卤代烃，优选的是氯仿或非质子传递溶剂，例如使用醚或有机碱，例如二乙胺、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺。优选的化合物是使用单独或含水混合物的具有1-4个碳原子的脂肪族醇。
反应可以在室温(20-22℃)下进行，然而提高温度，例如在回流温度下，可以得到较高的反应产率。
按照我们的方法的优选实施方案，当需要时，起始伯霉素盐可以转变为醋酸盐，然后按照上述描述的反式内酯化反应制备假伯霉素醋酸盐，未反应的伯霉素醋酸盐通过用适用的有机物质，优选的是甲酸乙酯进行处理，由假伯霉素醋酸盐中分离出来。过滤出沉淀的伯霉素醋酸盐，假伯霉素以醋酸盐形式从滤液中离析出来，或者需要时，在添加相应的酸后，则以其他盐的形式离析出来，例如硫酸盐。优选的是用醚和/或用水或乙腈进行离析，然后将得到的产物过滤和干燥。
按照本发明方法中的方法(b)，将分离后的单个伯霉素配合物的组分用于反式内酯化，并由此得到相应的假伯霉素的组分。这种反应的进行已描述在方法(a)中。
按照我们方法中的方法(c)，可以通过由(a)得到的假伯霉素配合物的色谱分离得到假伯霉素的组分。该分离可通过色谱柱或薄层色谱来进行。由于假伯霉素的溶解度优于伯霉素，所以使用单个的色谱柱即可容易地进行色谱分离。
按照我们的发明，柱型色谱分离优选的是使用填充在悬浮有洗脱液的柱中的硅胶(例如，Kieselgel60)来进行。伯霉素盐也可以利用该柱，在洗脱液中以溶液的形式分离出来。用于展开洗脱液的可以是水和不同的一种或多种有机溶剂(s)的混合物。已经发现在洗脱液中存在有机酸时可以改进分离效果。作为有机溶剂，优选的是醇(s)，例如甲醇、乙醇、丁醇或卤化溶剂，例如氯仿、二氯甲烷等。作为有机酸，优选的是醋酸。优选的溶剂系统是氯仿∶甲醇∶醋酸∶水＝9∶6∶3∶4混合物的低相部分。其中用1%(体积)甲醇来稳定。
在展开中收集含有相同物质的馏分(由薄层色谱TLC证实)，并在蒸发后可得到四种组分。TLC试验是在硅胶上进行，优选的是使用10μl样品，在Kieselgel60F254(Merck)或者HPTLCHP-KF(Whatmann)片状体上进行。洗脱液是氯仿∶甲醇∶甲酸∶水∶甲醛∶正丁醇为160∶53∶6∶9∶3的混合物，并且为了展开而使用了氯甲苯胺或含有1%偶磷钼酸的乙醇。
通过假伯霉素配合物的色谱分离可以得到类似于伯霉素的组分，即A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、C3。
式(Ⅰ)假伯霉素配合物的组分表示如下-假伯霉素-A1，其中R1是丁基，R2是O-阿拉伯糖，X与上述定义相同;
-假伯霉素-A2，其中R1是戊基，R2是O-阿拉伯糖，X与上述定义相同;
-假伯霉素-A3，其中R1是己基，R2是O-阿拉伯糖，X与上述定义相同;
-假伯霉素-B1，其中R1是丁基，R2是氢，X与上述定义相同;
-假伯霉素-B2，其中R1是戊基，R2是氢，X与上述定义相同;
-假伯霉素-B3，其中R1是己基，R2是氢，X与上述定义相同;
-假伯霉素-C1，其中R1是丁基，R2是羟基，X与上述定义相同;
-假伯霉素-C2，其中R1是戊基，R2是羟基，X与上述定义相同;
-假伯霉素-C3，其中R1是己基，R2是羟基，X与上述定义相同;
以及它们的酸加成盐。
假伯霉素组分Rf值的特征如下A1Rf＝0.30 B1Rf＝0.55 C1Rf＝0.36A2Rf＝0.32 B2Rf＝0.57 C2Rf＝0.38A3Rf＝0.34 B3Rf＝0.59 C3Rf＝0.40
按照我们的发明，假伯霉素配合物和它的组分的溶解度明显优于起始的伯霉素配合物和/或它的组分。例如伯霉素醋酸盐几乎不溶于水、乙醇、甲醇，而假伯霉素醋酸盐在水中的液解度是5g/10ml，在乙醇中是5g/10ml而在甲醇中是10g/10ml，可以看到溶解度得到显著的改进。
单个假伯霉素组分溶解度的改进是与上述的假伯霉素配合物的情况相同，即例如假伯霉素-A1-醋酸盐的溶解度在水中，在乙醇中为5g/10ml而在甲醇中为10g/10ml。因此，假伯霉素配合物和/或它的组分适用于制备含有大剂量活性成分的药物制剂。
假伯霉素和它的组分的另一个优越性质是它的显著凝胶能力，在含水介质中，可在溶解度限度内立即形式胶体和在有机溶剂介质中静置几小时后，即可生成稳定的胶体。
上述的凝胶能力可以有利于利备某些药物的制剂中，例如凝胶、软膏等。
当需要时，假伯霉素和/或它的组分的盐可以转变成单个化合物和/或它们也可以转变为其他的盐。
类似于原始伯霉素配合物和/或它的组分，假伯霉素配合物和它的组分也显示出了抗菌的活性，首先是抗革兰阳性细菌，但是在较大剂量时，它们对于革兰阴性细菌也是有效的。
表1抗人类多重抗病源菌株的假伯霉素配合物和它的组分的活性谱。
试验菌株1).枯草杆菌2).仙影拳属杆菌
3).地衣形芽孢杆菌4).金黄色葡萄球菌5).表皮葡萄球菌6).微球菌株7).脲芽孢八叠球菌属表1的含量试验化合物Ⅰ).假伯霉素醋酸盐Ⅱ).假伯霉素-A1-醋酸盐Ⅲ).假伯霉素-A3-醋酸盐Ⅳ).假伯霉素-B1-醋酸盐Ⅴ).假伯霉素-B3-醋酸盐Ⅵ).假伯霉素-C1-醋酸盐试验微量值(μg/ml)菌株试验化合物ⅠⅡⅢⅣⅤⅥ12.5-55-102.52.52.52.522.5-55-102.52.52.52.532.5-55-102.52.52.52.542.5-55-105552.552.5-55-105552.560.752.52.52.511-2.570.510.52.50.750.5按照我们发现的假伯霉素配合物和其组分在雌性鼠和雄性鼠上作的毒性试验结果，表示在表2中。
表2假伯霉素配合物和它的组分的毒性数据。
试验化合物 LD50值(mg/kg)i.v.P.O.
雄性雌性雄性雌性假伯霉素醋酸盐17.6618.7817241583假伯霉素-A1-醋酸盐 13.30 14.75 937 806用以下实施例详细说明本发明。
实施例160.0g(53.23毫摩尔)的伯霉素硫化物和8.5g(26.94毫摩尔)含有8个晶结水的氢氧化钡悬浮在800ml甲醇和200ml水的混合物中，在2.5小时后，加入沸腾的20ml醋酸，并使沸腾继续进行30分钟。然后滤出硫酸钡，蒸发滤液，油状残余物溶解在100ml甲醇中，并且对溶液搅拌下在约20分钟内，在室温下，向其中滴加200ml甲酸乙酯。接着，过滤出未反应的伯霉素醋酸盐，在真空下蒸发滤液，用100ml乙醚研制固体残余物，过滤并在真空下在70℃下干燥白色固体粉末。可得到26.0g的假伯霉素醋酸盐产物;收率43.3%;熔点106℃;旋光率+35°(在0.2%甲醇溶液)。
实施例260.0g(52.77毫摩尔)的伯霉素硫酸盐悬浮在800ml甲醇和加入溶解在200ml水中的2.14g(53.5毫摩尔)氢氧化钠。在搅拌下，悬浮液沸腾2.5小时，然后将20ml醋酸加入到热的反应混合物中，继续搅拌30分钟，并在真空下蒸发。残余物溶解在100ml甲醇中并在搅拌下，约20分钟内将200ml甲酸乙酯加到溶液中。过滤出未反应的伯霉素醋酸盐，在真空下蒸发滤液，残余物用450ml乙醚和9ml水的混合物进行研制，过滤得到的悬浮液，在真空下，在70℃干燥得到的物质，产物是25g(41.6%)假伯霉素醋酸盐，熔点106℃。
实施例3将60.0g(53.23毫摩尔)的伯霉素硫酸盐悬浮在含有2.9g(27.35毫摩尔)的氢氧化钠的200ml水中，加入800ml甲醇，并在搅拌下煮沸2.5小时。然后将20ml醋酸盐加入到溶液中并且进一步煮沸30分钟。在真空下蒸发反应混合物，残余物溶解在100ml甲醇中，过滤出不溶的物质(硫酸钠)和在搅拌下，20分钟内滴加200ml甲酸乙酯到溶液中并且过滤出沉淀的未反应的伯霉素醋酸盐。在搅拌下，向滤液中滴加33.5ml2N的盐酸，过滤出得到的假伯霉素硫酸盐，并在真空下干燥，即可得到白色粉末状的24.5g(40.8%)的假伯霉素硫酸盐，熔点127℃，旋光率+26.5°(在0.2%甲醇溶液中)。
实施例4将30.0g(26.38毫摩尔)的伯霉素醋酸盐悬浮在900ml的甲醇∶水为2∶1的混合物中，加入10g无水的AmberliteIRA-401(OH-型)离子交换树脂并且在60℃下对混合物搅拌4小时。然后过滤出树脂，将10ml醋酸和100ml丁醇加入到滤液中，并在真空下蒸发滤液。残余物溶解在50ml甲醇中，和在室温下，在激烈地搅拌下，在约15分钟内滴加100ml甲酸乙酯。过滤出沉淀的未反应的伯霉素醋酸盐，在真空下蒸发滤液，并用乙醚研制残余物。过滤悬浮物，在真空下，在70℃下干燥固体物料，可得到1.40g(46.6%)假伯霉素醋酸盐产物，熔点106℃。
实施例5向在无水反应条件下，由0.31g(13.48毫摩尔)的钠金属和50ml甲醇制得的甲醇钠溶液中加入15.0g(13.19毫摩尔)的伯霉素醋酸盐，对得到的悬浮液激烈地搅拌1小时，然后加入10ml的醋酸，并在真空下蒸发反应混合物。残余物在缓慢地加热下溶解在250ml的甲醇中并且在室温下，在10分钟内向其中滴加50ml甲酸乙酯。过滤出未反应的伯霉素硫酸盐，在真空下蒸发滤液，再用112ml乙醚和2.2ml水研制残余物，过滤悬浮物并且在真空下，在70℃下干燥固体物，可得到7.0g(46.6%)的假伯霉素醋酸盐产物，熔点106℃。
实施例615.0g(13.19毫摩尔)的伯霉素醋酸盐悬浮在50ml甲醇中，加入1.56(13.48毫摩尔)苯酚钠，并且在60℃下激烈地搅拌悬浮液1小时。向得到的溶液中加入10ml醋酸，并在减压下蒸出溶剂。在缓慢地加热下，残余物溶解在250ml甲醇中并且在搅拌下，在约20分钟内，向其中滴加50ml甲酸乙酯。过滤出未反应的伯霉素醋酸盐，在真空下蒸发滤液，残余物用112ml乙醚和2.2ml水进行研制，然后过滤得到的悬浮液，在真空下，在70℃下干燥固体物，可得到7.90g(46.6%)假伯霉素醋酸盐，熔点106℃。
实施例76.0g(5.27毫摩尔)伯霉素醋酸盐悬浮在400ml正丁醇中，并向其中加入0.49g(6.0毫摩尔)醋酸钠。反应混合物在搅拌下煮沸1小时，然后蒸馏出溶剂并且将残余物溶解在10ml甲醇中，在搅拌下，在室温下，向得到的溶液中在约20分钟内滴加20ml甲酸乙酯，然后过滤出未反应的伯霉素醋酸盐，在减压下蒸发滤液并且用30ml乙腈研制残余物。过滤得到的悬浮液，在70℃下、真空下干燥固体物，可得到2.8g(46.6%)假伯霉素醋酸盐产物，熔点106℃。
实施例86.0g(5.27毫摩尔)伯霉素醋酸盐悬浮在400ml正丁醇中并且加入微量溶解在甲醇中的无机试剂6.0毫摩尔，这些试剂，如氯化钠、硫酸钠、亚硫酸钠、碳酸氢钠、磷酸铁(Ⅲ)、硝酸钾、亚硝酸钠、溴化钾、氟化钾、氧化镁、氰化钠、磷酸二氢钠、亚硫酸铁(Ⅱ)等。反应混合物在搅拌下煮沸1小时，向其中加入5ml醋酸，然后在真空下蒸发出溶剂。残余固体在加热下溶解在10ml甲醇中，过滤出不溶物，并且在搅拌下，在室温下，约20分钟内向滤液中滴加20ml甲酸乙酯。过滤出未反应的伯霉素醋酸盐，在真空下蒸发滤液并且用乙醚研制残余物。过滤得到的悬浮物，并且在真空下，在70℃下干燥固体物。可得到2.8g(46.6%)假伯霉素醋酸盐产物，熔点106℃。
实施例960.0g(5.27毫摩尔)伯霉素醋酸盐悬浮在400ml正丁醇中，向其中加入1.0g(3.1毫摩尔)溴化四丁铵，煮沸2小时，然后向其中加入5.0ml醋酸并在真空下蒸出溶剂。固体残余物用30ml氯仿研制，过滤得到的悬浮液，固体物在加热下溶解在10ml甲醇中，然后在室温下，将20ml甲酸乙酯在搅拌下，在约20分钟内滴加到上述溶液中。过滤未反应的伯霉素醋酸盐，在真空下蒸发滤液，残余物用乙醚进行研制。过滤得到的悬浮液在真空70℃下干燥。可得到2.8g(46.6%)假伯霉素醋酸盐，熔点106℃。
实施例106.0g(5.27毫摩尔)伯霉素醋酸盐悬浮在360ml正丁醇和60ml二乙胺的混合物中，并在搅拌下煮沸4.5小时。然后在真空下将反应混合物浓缩到它的一半，加入5ml醋酸，并在真空下蒸馏出溶剂。残余物溶解在10ml甲醇中，在搅拌下，室温下约20分钟内向得到的溶液中加入20ml甲酸乙酯。过滤出未反应的伯霉素醋酸盐，蒸发滤液，残余物用乙醚研制，过滤悬浮液，在真空、70℃下干燥固体物。产物是2.8g(46.6%)假伯霉素熔点106℃。
实施例(52.77毫摩尔)的伯霉素醋酸盐在400ml吡啶中煮沸约3.5小时，在真空下蒸发上述溶液，残余物用乙醇(2×50ml)洗涤，蒸出乙醇，将残余物溶解在100ml甲醇中，并且在搅拌下，室温下约20分钟内向上述得到的溶液中滴加200ml甲酸乙酯。过滤出未反应的伯霉素醋酸盐，在真空中蒸发出滤液，残余物用乙醚研制，过滤得到的悬浮液，并在真空、在70℃下干燥固体物。产物是25g(41.6%)假伯霉素醋酸盐，熔点106℃。
实施例121.0g(0.89毫摩尔)伯霉素-A1-硫酸盐(按照HUP No.196，425中所述的方法制得)和0.14g(0.45毫摩尔)含有8个结晶水的氢氧化钡悬浮在13.5ml甲醇和3.5ml水中。反应混合物在搅拌下煮沸2.5小时，在加入0.4ml醋酸后，搅拌继续进行30分钟，然后过滤出在反应中生成的硫酸钡，蒸发滤液，油状残余物溶解在1.6ml甲醇，并且在搅拌下，在室温下，在20分钟内向上述溶液中滴加3.4ml甲酸乙酯。过滤出未反应的伯霉素醋酸盐，在真空下蒸发滤液，过滤得到的悬浮液，并在真空、70℃下干燥白色固体物，产物是0.43g(43%)假伯霉素-A1-醋酸盐，熔点108℃。
实施例13通过柱色谱分离假伯霉素组分1).色谱分离将要分析的样品溶解在30ml洗脱液中的6.8g假伯霉素醋酸盐(按照实施例1、2、4-11的任何之一制备)柱φ3.6cm，长90cm，充填了悬浮在洗脱液中的硅胶(Kieselgel60，Mcrck，粒径0.063-0.100mm)洗脱液用1%体积甲醇稳定的，氯仿∶甲醇∶醋酸＝9∶6∶3∶4的混合物低相液。
流量1.75ml/mixture收集的馏分体积10ml馏分的活性成分含量由TLC检定。
2).TLC试验使用10μl样品，在Kieselgel 60 F254(Merck)板上进行试验。
氯仿∶甲醇∶甲酸∶水∶甲醛＝130∶53∶6∶9∶3∶3的混合物作为洗脱液，并用氯甲苯铵或含有1%的磷钼酸的甲醇液展开。
色谱分离的相同馏分合在一起，用10ml甲醇稀释，并在真空下蒸发。固体残余物用乙醚研制、过滤、并在真空、70℃下干燥固体白色粉末。
得到以下组分重量收率熔点组分 (g) (%) (℃) ｜α｜25D(O)x假伯霉素-A1-醋酸盐 1.60 23.5 108 +38.4假伯霉素-A3-醋酸盐 0.30 4.4 110 +52.1假伯霉素-C1-醋酸盐 0.98 14.4 104 +42.2假伯霉素-B1-醋酸盐 0.45 6.6 103 +50.0假伯霉素-B3-醋酸盐 0.10 1.4 103 +45.0X旋光率是以0.2%甲醇溶液确定的。
权利要求
1.式(I)的假伯霉素配合物和它的酸加成盐
其中R1是丁基、戊基或己基；R2是氢、羟基或O-阿拉伯糖；X是无机酸离子，优选的是硫酸根，或有机酸离子，优选的是醋酸根。
2.按照权利要求1的式(Ⅰ)假伯霉素配合物的组分-假伯霉素A1，其中R1是丁基，R2是O-阿拉伯糖和X是与权利要求1描述的相同;-假伯霉素A2，其中R1是戊基，R2是O-阿拉伯糖和X是与权利要求1描述的相同;-假伯霉素A3，其中R1是己基，R2是O-阿拉伯糖和X是与权利要求1描述的相同;-假伯霉素B1，其中R1是丁基，R2是氢和X是与权利要求1描述的相同;-假伯霉素B2，其中R1是戊基，R2是氢和X是与权利要求1描述的相同;-假伯霉素B3，其中R1是己基，R2是氢和X是与权利要求1描述的相同;-假伯霉素C1，其中R1是丁基，R2是羟基和X是与权利要求1描述的相同;-假伯霉素C2，其中R1是戊基，R2是羟基和X是与权利要求1描述的相同;-假伯霉素C3，其中R1是己基，R2是羟基和X是与权利要求1描述的相同;以及它们的加成盐。
3.制备式(Ⅰ)假伯霉素配合物(其中R1、R2和X与权利要求1描述的相同)和/或制备式(Ⅰ)假伯霉素配合物组分(其中R1、R2和X与权利要求1描述的相同)的方法，其特征在于a)对于制备式(Ⅰ)假伯霉素配合物，是用式(Ⅱ)伯霉素配合物
(其中R1、R2和X如上述定义)与带电碱性物质或不带电化合物进行C35-C37的反式内酯化反应得到，b)对于制备假伯霉素配合物的组分，是用式(Ⅱ)伯霉素配合物的组分进行反式内酯化反应得到，或c)对于制备假伯霉素配合物组分，可用色谱法分离式(Ⅰ)的假伯霉素配合物得到。
4.按照权利要求3a)或3b)的方法，其特征在于，对于反式内酯化既可用分解成离子的盐作为带电物质，它们的阴离子可以是有机的，如醇盐，优选的是甲醇盐、乙醇盐、酚盐、羧酸盐、优选的是甲酸盐、醋酸盐、氯代醋酸盐、丁二酸盐，或是无机的，如碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、硫化物、磷酸盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氰化物、氯化物、溴化物、氟化物，它们的阳离子可以是碱金属，优选的是钠、钾或碱土金属，优选的是镁或过渡金属，优选的是铁;也可用季铵盐，优选的是溴化四丁铵或亲核物质，优选的是使用离子交换树脂作为带电物质。
5.按照权利要求3a)和3b)的方法，其特征在于，在反式内酯化时，由以下选出的化合物用作为不带电物质，即金属氧化物、金属氢氧化物，优选的是氢氧化钠、氢氧化钡，有机碱，优选的是二乙胺，含氮、氧的杂环化合物，优选的是吡啶。
6.按照权利要求3a)、3b)或4、5的任何一种方法，其特征在于，反式内酯化是在含水介质中进行的。
7.按照权利要求3a)、3b)或4、5的任何一种方法，其特征在于反式内酯化是在有机溶剂介质中进行的，有机溶剂是选自以下的化合物，即具有1-4个碳原子的脂肪族醇，优选的是甲醇、乙醇、正丁醇、卤代烃，优选的是氯仿，非质子传递溶剂，优选的是醚，有机碱，优选的是二乙胺、吡啶、乙腈。
8.按照权利要求3a)、3b)或4-7的任何一种方法，其特征在于反应是在室温(20-22°)或在高温或当需要时，在回流温度下进行。
9.按照权利要求3c)的方法，其特征在于，在分离时，使用了柱型和/或薄层色谱。
10.药物组合物，其特征在于含有0.001-10%式(Ⅰ)的假伯霉素配合物(其中R1、R2和X与权利要求1所述相同)和/或式(Ⅰ)假伯霉素配合物的任何组分(其中R1、R2和X与权利要求2所述相同)和/或几种假伯霉素组分的混合物，当需要时，也可与其他抗菌活性成分结合，并与99.999-90%的一般可成药的载体、稀释剂或其它的添加剂混合在一起。
全文摘要
本发明是关于式(I)的抗菌假伯霉素配合物组分和它们的酸加成盐，以及关于这些化合物的制备，和含有上述化合物作为活性成分的药物组合物。
文档编号A61P31/04GK1039024SQ89106290
公开日1990年1月24日 申请日期1989年6月14日 优先权日1988年6月14日
发明者居拉·迪卡尼, 朱迪特·弗朗克, 伊斯特凡·皮尔泽, 嘎勃·库尔查, 埃尼考·施林尔 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司