专利名称：制备胺的芳氧基-，芳硫基-，杂环芳氧基-，杂环芳硫基-亚烯基衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及胺的芳氧基-和杂环芳氧基-亚烯基衍生物及含有这些衍生物的药物组合物的制备方法。
本发明提供具有下式(Ⅰ)的化合物及其药用盐，
其中A和B各自为式(ⅰ)至式(ⅲ)的一个基团，
式中Y是-O-、-S-或-NR-(R是氢或C1-6烷基);R3，R4R5和R6可以相同或不同，它们各自为
a)氢，卤素，羟基，氰基或硝基;
b)未取代或由卤素取代的C1-6烷基;
c)C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;
d)C1-6烷基磺酰基;
e)-NR7R8，其中R7和R8各自为氢或C1-6烷基;或R7和R8中一个是氢或C1-6烷基，另一个是-COR9基团其中R9是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或-NR10R11，其中R10和R11各自为氢或C1-6烷基;
f)-COR12基团，其中R12是C1-6烷氧基，C1-6烷基或-NR10R11，其中R10和R11的定义同上;或者g)R3，R4，R5和R6中相邻的两个结合，形成C1-4亚烷基二氧基;
R1和R2各自为氢，C3-6炔基，C3-6链烯基;或为被苯基取代或未取代的C1-6烷基;或者R1和R2与其所连接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和单杂环，该环可以任意地含有选自氧，硫和氮的一个杂原子。
本发明在其范围之内包括式Ⅰ化合物所有可能的异构体，立体异构体，特别是Z和E(顺式和反式)异构体及其混合物，和其代谢物，代谢产物母体或生物产物母体。式Ⅰ中，符号“
”表示靠近碳-碳双键的取代基处于Z或E构型，或者存在两种构型，即Z和E异构体的混合物。卤原子的例子有氯、溴或氟，氯或氟更好。烷基，链烯基，炔基，烷磺酰基和烷氧基可以是支链或直链的。C1-6烷基最好是C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，更好的是甲基或乙基。由卤素取代的C1-6烷基可以是二或三卤取代的烷基，特别是三卤代C1-6烷基。较好的三卤代C1-6烷基是三卤代-C1-4烷基，如三氯-C1-4烷基或三氟-C1-4烷基，更好的是三氟甲基。
C3-6链烯基最好是C3-4链烯基，特别是烯丙基。
C3-6炔基最好是C3-4炔基，最好是炔丙基、C1-6烷氧基最好是C2-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，更好的是甲氧基或乙氧基。
C1-6烷硫基最好是C1-4烷硫基，特别是乙硫基或甲硫基更好的是甲硫基。
C1-4亚烷二氧基最好是C1-2亚烷二氧基，亚甲二氧基较好。
C1-6烷基磺酰基最好是C1-4烷基磺酰基，特别是甲磺酰基或乙磺酰基。
A和B中一个或二者均为噻吩基时，如2或3-噻吩基，较好的是2-噻吩基。
A和B中一个或二者均为呋喃基时，如2-或3-呋喃基，较好的是2-呋喃基。
A和B中的一个或两者均为吡咯基时，如2-或3-吡咯基，较好的是2-吡咯基。
A和B中的一个或两者均为萘基时，例如，可以是1-或2-萘基。
当R3，R4，R5和R6之中的一个或多个是-NR7R8基团时，如上面e/节的定义，较好的基团是
e1)氨基，C1-4烷基氨基或＝(C1-4烷基)氨基;
e2)乙酸氨基或丙酰氨基;
e3)-NHCOOC1-4烷基;或e4)脲基或N′，N′-双[二(C1-4烷基)]脲基。
当R3，R4，R5和R6中的一个或多个是-COR12基团时，如f)节的定义，较好的基团是f1)-COC1-4烷基，特别是乙酰基，丙酰或丁酰基f2)-COOC1-4烷基，特别是甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基。
f3)-CONH2，甲氨基，乙氨基或丙氨基羰基或二甲氨基二乙氨基或二丙氨基羰基。
当R1和R2与其所连接的氮原子一起形成如上定义的单杂环时，一般为五或六元环。例如，该环可以选自哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、环上的碳原子可以有取代基或没有取代基，或者当环是哌嗪时，在氮原子上可有任一选自下列基团的取代基C1-6烷基;苄基;未取代的苯基或被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟-甲基和羟基C1-6烷基中的一个至三个取代基分别取代的苯基。
当R1和R2与其所连接的氮原子一起形成上面定义的杂环时，该环最好选自a′)未取代的吗啉和哌啶;和b′)未取代的哌嗪或被羟基-C1-4烷基或苯基取代的哌嗪，其中苯基可以是未取代的或被一或二个分别选自卤素、三氟甲基C1-4烷基或
烷氧基的取代基取代。
式Ⅰ化合物的药用盐包括与无机酸，如盐酸或硫酸形成的盐，以及与有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、富马酸或甲磺酸形成的盐。
如上所述，本发明的范围也包括式Ⅰ化合物的药用生物产物母体(也称为药物前体)。即与上述式(Ⅰ)不同的化合物，但是人体服用后可在体内直接或间接转变成式(Ⅰ)化合物。本发明较好的式Ⅰ化合物或其药用盐，其中;
A和B各为式(a)至式(aaa)的基团，
式中R3，R4，R5和R6各自是氢，卤素，羟基，氰基，C1-4烷基磺酰基，硝基，C1-4烷基，三卤-C1-4烷基，C1-4烷氧基，-NR7R8基团。其中R7和R8各是氢或C1-4烷基或者R7和R8中的一个是氢或C1-4烷基。另一个是-COR9基团，其中R9是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基或-NR10R11，其中R10和R11各是氢或C1-4烷基;-COR12基团，其中R12是C1-4烷氧基，C1-4烷基或-NR10R11，其中R10和R11的定义同上;或者R3，R4，R5和R6中相邻的两个一起形成C1-6亚烷基二氧基;R1和R2各为氢，C3-4链烯基，C3-4炔基;或被苯基取代或未取代的C1-4烷基;或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成未取代的哌嗪环，或者被C1-4烷基在N位上取代的哌嗪环，C1-4烷基可被羟基取代或未取代;或者形成下述的环哌啶，吗啉，硫代吗啉或吡咯烷;
本发明更好的式Ⅰ化合物或其药用盐，其中A和B各是式(b)基团，
式中R3和R4可以相同或不同，它们各是氢，卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，C1-4烷基磺酰基，C2-5烷酰基，或相邻的R4和R3一起形成亚甲基二氧基。
R1和R2各是氢或C1-4烷基。
本发明中较好的具体化合物的实例有下述化合物及其药用盐α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-乙氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
(E)-α-(2，6-二氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(3，4-二氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-三氟甲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-硝基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-氨基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-脲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-噻吩氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(1-萘氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-萘氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-氰基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(3-氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-甲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
(E)-α-(2，6-二甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
(E)-α-(4-硝基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(3，4-二甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-乙酰苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(3-甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-氰基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(3-氰基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-甲磺酰基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(2-噻吩基)-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(3-氯苯基)-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(4-氯苯基)-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(2-羟基苯基)-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(3，4-亚甲二氧苯基)-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(3-甲氧基苯基)-β-甲氨基甲基-乙烯;
(E)-α-(3-羟基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-乙氧基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-氯苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(3，4-二氯苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-三氟甲基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(4-硝基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-氨基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-脲基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-噻吩基氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(1-萘基氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(2-萘基氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(2-噻吩基)-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(3-氯苯基)-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(4-氯苯基)-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(3，4-亚甲二氧苯基)-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-(3-甲氧基苯基)-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基-乙烯;
α-苯氧基-α-苯基-β-炔丙基氨基甲基-乙烯。
除非另有说明外，上述化合物特别是以Z型或E型，或两种异构体的混合物形式存在。
本发明的化合物及其盐可由下述方法得到，该方法包括a)将式(Ⅱ)化合物(式中A和B的定义同上)与式(Ⅲ)胺(R1的定义同上)在还原剂的存在下进行反应，得到式(Ⅰ)化合物(R1的定义同上，R2是氢);
或者，b)将式(Ⅳ)化合物(A，B，R1和R2的定义同上)还原;
或者，c)将式(Ⅴ)化合物(A和B的定义同上，Z是离去基团)与式(Ⅵ)胺(R1和R2)的定义同上)反应;
如果需要，将式(Ⅰ)化合物转变为另一种式(Ⅰ)化合物，和/或将式(Ⅰ)化合物转变为其药用盐，和/或按需要将盐转变为游离化合物，和/或，按需要将异构体混合物分离为单一异构体。
上述a)至c)方法是有机化学中已知有关反应的类似方法。
式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)胺的反应是还原胺化过程。还原胺化反应可采用合适的还原剂，如碱性硼氢化物，如NaBH4或NaBH3CN。该反应可在合适的有机溶剂如脂肪醇，最好是低级链烷醇，如甲醇或乙醇中，在约0℃～20℃及过量式(Ⅲ)胺存在下进行。该方法可参见J.Med.Chem.1980，23，750。
一般来讲，式(Ⅳ)化合物的还原反应通常可用酰胺还原的方法进行。例如，按照J.Med.Chem.1981，24，982的描述，用LiAlH4，AlH3或BH3，在惰性无水溶剂，最好是脂肪醚(如乙醚)或四氢呋喃，或这些溶剂的混合物中，在约0℃～20℃下进行处理，或者按照Tetr Lett.1969，4555的描述，用碱性硼氢化物(如NaBH4)在碱金属存在下进行处理。
式(Ⅴ)化合物中的Z是离去基团时，Z可以是例如氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟乙酸根。
式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)胺的反应是文献中常见亲核试剂取代反应。该反应最好在合适的有机溶剂中，在约20℃～100℃下进行。合适的有机溶剂的例子有二甲基甲酰胺，二甲亚砜或C1-4链烷醇，最好是甲醇或乙醇，二噁烷，四氢呋喃或它们的混合物。
如上所述，按已知方法可将式(Ⅰ)化合物转变为另一种式(Ⅰ)化合物。例如，游离羟基可通过与合适的烷基卤反应而被酯化。该反应可在碱，如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3NaH，NaNH2。甲醇钠或乙醇钠存在下，以及在合适溶剂，如甲醇，乙醇，二噁烷，丙酮，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，四氢呋喃，水及其混合物的存在下，最好约在0℃～150℃下进行。按照已知方法，可将游离氨基烷基化。例如，可将式(Ⅰ)化合物(如上定义，R1和R2中的一个是氢)烷基化，得到相应的烷基，烯基，炔基或芳烷基衍生物。例如，烷基化反应可通过用合适的烷基烯基、炔基或芳烷基卤化物或用合适醇的活性酯，如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯处理。烷基化反应可在无溶剂，或有溶剂，例如脂族醇(如乙醇或甲醇)、二醇(如乙二醇或丙三醇)、苯或二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物的存在下，在酸受体，如三乙胺、碱式碳酸盐或碳酸氢盐，或过量胺的存在下，在室温至溶剂回流温度下进行。例如可按照J.Org.Chem.1938，2，139;Org.Synt.Coll.，Vol.Ⅱ，1943，183;J.Amer Chem.Soc.，1932，54，4457所描述的方法进行。
另外，单烷基化反应也可以按照J.Org.Chem.197540，3453;J.Chem.Soc.，1969，2223;J.Med.Chem.1974，17，654所描述的方法进行。
按照常规方法，也可以使式(Ⅰ)化合物有选择地成盐，并将盐转变为游离化合物，以及将异构体混合物分离成单一异构体。
例如采用分步结晶或色谱柱分离，可以将几何异构体混合物分离。
异构体的分离，例如将Z和E异构体分离为单一异构体时，可以用式(Ⅰ)化合物的最终产物或其中间体进行。
在本说明书的方法中，需要时，反应官能团可用合适的保护试剂加以保护，反应后按已知方法脱去保护试剂，这些都可从化学文献中了解到。
式(Ⅱ)化合物可通过用合适的选择还原剂将式(Ⅶ)化合物还原得到，
式中A和B的定义同上，W可以是卤素，特别是氯，或是低级烷氧基。
按照Eur.J.Med.Chem.1984，19，235或JJ.Org.Chem.1976，41，3512的描述，当W是氯时可使用氢化三叔丁氧基锂铝;类似地，当W是低级烷氧基时，可使用氢化二异丁基铝。
该反应可在有机溶剂，如四氢呋喃，二甘醇二甲醚或甲苯中，在约-60℃～20℃下进行。另外，将式(Ⅷ)化合物B-C三C-CHO(B的定义同上)与式A-OH的羟基衍生物(A的定义同上)反应，也可以得到式(Ⅱ)化合物。反应是在合适的C1-4链烷醇，如甲醇或乙醇中，在碱性试剂，如吡啶存在下，按例如J.Chem.Soc.Perkin 1981，1103描述的方法进行的或在质子惰性的偶极溶剂，如DMF或DMSO存在下进行的。
例如，将式(Ⅶ)化合物(式中W是卤素，如氯)与式胺NHR1R2(R1和R2的定义同上)的水溶液在室温下反应，可以得到式(Ⅳ)化合物。
用式(Ⅶ)化合物，式中W是低级烷氧基，如C1-4烷氧基，最好是甲氧基或乙氧基，与胺HNR1R2的DMF，DMA或二烷溶液，在约80℃～100℃下进行同样的反应。
将式(Ⅱ)或式(Ⅶ)化合物还原成相应的醇，然后将醇基团转变为Z离去基团(如上面定义的)，可以得到式(Ⅴ)化合物。最好在低级链烷醇中，用碱性硼氢化物，如NaBH4进行式(Ⅱ)化合物的还原。同样，式(Ⅶ)化合物的还原最好用LiAlH4，在乙醚或四氢呋喃中，在约-10℃～50℃下进行。接着在质子惰性偶极溶剂，如DMF或DMSO中，将甲磺酰氯或甲苯磺酰氯，或三氟乙酸的反应性衍生物(如三氟乙酸酐)与该醇的碱性盐反应，可以将其醇基团转变成Z离去基团，所得到的式(Ⅴ)化合物中，Z是甲磺酰氧基，或甲苯磺酰氧基，或相应的三氟乙酸根。按照J.Org Chem.1972，37，1466的描述，将醇与三苯磷和CCl4反应，可类似地得到其中Z为氯的式(Ⅴ)化合物。
按照法国专利2480283描述的方法，首先将式(Ⅸ)化合物(式中A和B的定义同上)与维悌希试剂，如式(Ⅹ)的膦内鎓盐反应，可得到式(Ⅶ)化合物(式中W是低级烷氧基，如C1-4烷氧基)。
式中Q是C1-4烷基或芳基，如苯基，W′是低级烷氧基。
式(Ⅶ)化合物(式中W是卤素，如氯)可以按Ber.1969，92，83所述由下面的方法制得，例如1)将式(Ⅶ)相应的羧酸酯水解成游离羧酸。如在醇或水-醇介质中进行碱性水解，然后2)将羧酸的钠盐和二氯甲基-甲基醚在约50～100℃下加热。
式(Ⅲ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物是已知的，可按有机化学中已知的方法制得。
本发明的另一目的是提供下式(Ⅱ)化合物，
式中A和B各自为式(ⅰ)至式(ⅲ)基团，
式中Y是-O-，-S-或-NR-，其中R是氢或C1-6烷基;R3，R4，R5，R6各自为a)氢，卤素、羟基，氰基或硝基;
b)未取代或由卤素取代的C1-6烷基，c)C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;
d)C1-6烷基-磺酰基;
e)-NR7R8基团，其中R7和R8各自为氢或C1-6烷基，;或R7和R8中之一是氢或C1-6烷基，另一个是-COR9基团，其中R9是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或-NR10R11，其中R10和R11各自为氢或C1-6烷基;
f)-COR12基团，其中R12是C1-6烷氧基，C1-6烷基或-NR10R11，其中R10和R11的定义同上;或g)R3，R4，R5和R6中相邻的两个一起形成C1-4亚烷基二氧基;其中当A和B两者如上面(ⅰ)的定义，并且A是未取代的或P-NO2取代的苯环时，那么在A或B环上至少一个残留取代基不是氢;式Ⅱ化合物是新的，并是上述方法a)中的有用中间体体。
药理本发明化合物可用作药物，特别是作为对中枢神经系统起作用的药物，尤其可作为抗抑郁剂，治肥胖病药，抗烟剂，以及抗酒精过量剂。
抗抑郁剂的活性可在小白鼠上根据抗抑郁剂阻止利血平所引起的瞼痉挛和降温的情况进行评价。
以2.4mg/Kg的剂量，经腹膜内注入利血平。注入利血平之前30分钟口服试验化合物。在服用利血平1小时和4小时的时候分别记录瞼痉挛(按照RubinB.等人在J.Pharmacol.，1957120，125中描述的评分方法进行评价)并测量体温(采用直肠热电偶测量)。
本发明中一组有代表性化合物与参照化合物比较的部分活性数据见下表。
已经发现，本发明化合物能调节生物胺的平衡，例如通过抑制去甲肾上腺素和/或多巴胺和/或5-羟色胺的重新吸收进行调节。因此，本发明化合物可用来减轻、治疗和改善许多对生物胺平衡变化敏感的疾病。由于本发明化合物具有上述作用，因此它们不仅能用作抗抑郁剂，也可用作治肥胖病药，抗吸烟剂和抗酒精过量剂。
本发明化合物的毒性低，因此可安全地用于治疗。令已禁食9小时的小鼠一次口服大剂量的化合物，然后进行饲养并正常喂食。用化合物处理后第七天评价定向急性毒性(LD50)。
本发明化合物可以各种剂型服用，例如，口服药剂可以是片剂、胶囊、蔗糖或膜薄包裹的片剂、液体溶液或悬浮液;直肠给药可以是栓剂，非肠道给药可以经肌肉或皮下注射，或输注，剂量取决于患者的年龄、体重以及状况和给药途径;例如，成人口服化合物(Z)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯的剂量约为2～100mmg/剂，1～5次/天。本发明涉及含有本发明化合物和药用赋形剂(可以是载体或稀释剂)的药物组合物。该药物组合物一般按常规方法制备，并以合适的药物形式服用。例如，固体口服形式除含有活性化合物外，还含有稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉;润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇;粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;解聚剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉甘醇酸钠;泡腾混合物;染料;甜味剂，润湿剂，如卵磷脂、缩聚山梨醇油酸酯、硫酸月桂基酯。一般来讲，无毒的、药理学上呈惰性的物质都可用于药物配方中。上述药物制剂可按已知方法制备，如可用混合，粒化，成片，糖包衣，薄膜包衣的方法。
口服的分散液可以是糖浆、乳剂和悬浮剂。糖浆剂可含有蔗糖或蔗糖和甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作为载体。
悬浮剂能乳剂可含有天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌肉注射的悬浮剂或溶液剂除含有活性化合物外，还含有药用载体，如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类、如丙二醇;如需要可加入适量利度卡因盐酸盐。
用于静脉注射或输注的溶液剂可含有无菌水或最好是无菌的等渗盐水溶液作为载体。
栓剂除含活性化合物外，还可含药用载体，如，可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
以下列实施例详细叙述本发明，但它们不是对本发明的限制。
实施例1在搅拌下，在45分钟内，将0.19g(5×10-3摩尔)NaBH4分批加入到1.12g(5×10-3摩尔)(E)3-苯氧基-3-苯基丙烯醛和2ml36%含水甲胺的8ml甲醇溶液之中，同时保持温度低于10℃。令反应物升至室温，1小时后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗后用Na2SO4干燥并蒸发至干。
残留物经快速色谱法(流动相氯仿/甲醇/30%氢氧化铵＝190/10/1)纯化，得到2.73g游离碱，用0.176g富马酸的甲醇/乙醚溶液处理，得到0.68g(E)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯。m.p121-124℃。类似地，如需要可使用合适的成酸剂，得到下列化合物(Z)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯m.p.140-144℃。
α-苯氧基-α-苯基-β-炔丙基氨甲基乙烯富马酸酯，(E)异构体m.p.131-136℃，(Z)异构体，m.p.126-127℃;
α-(2-乙氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.165～167℃，(Z)异构体m.p.140-141℃;
α-(2-氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.152～155℃，(Z)异构体m.p.177-181℃;
α-(3-羟基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.193.5～198℃;
(E)-α-(2，6-二氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(3，4-二氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.137-141℃，(Z)异构体m.p.159-162℃;
α-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(4-三氟甲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.144-148℃，(Z)异构体m.p.135-140℃;
α-(2-硝基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-氨基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-脲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯
α-(2-噻吩氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(1-萘氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-萘氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(4-氰基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.159-163℃，(Z)异构体m.p130-136℃;
α-(3-氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯(E)异构体m.p.123℃，(Z)异构体m.p.174-178℃;
α-(4-氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯(E)异构体m.p.147～150℃，(Z)异构体m.p.136-138℃;
α-(2-甲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.139.5～140℃，(Z)异构体m.p.179-182℃;
α-(2，6-二甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.181.5-184℃;
α-(4-硝基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.153.5℃;
α-(3，4-二甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯，(E)异构体(富马酸酯)m.p.100～105℃，(Z)异构体(富马酸半酯)m.p.145～149℃;
α-(2-甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.145.5-149.5℃，(Z)异构体m.p185～191℃;
α-(4-乙酰苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸酯，(E)异构体m.p.77-87℃，(Z)异构体m.p.118-122℃;
α-(3-甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(4-甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-氰基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(3-氰基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(4-甲磺酰基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(2-噻吩基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3-氯苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(4-氯苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(2-羟基苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3，4-亚甲基二氧苯基)-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.145～149℃，(Z)异构体m.p.147-151℃;
α-(苯氧基-α-(3-甲氧基苯基)-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.135.5-138.5℃，(Z)异构体m.p.144.5-148.5℃。
实施例2在10～15℃下，向1.2g(3×10-2摩尔)氢化锂铝的75ml无水四氢呋喃和30ml乙醚的搅拌悬浮液中加入1.3g(1×10-2摩尔)氯化铝的30ml乙醚溶液，制得氢化铝悬浮液。然后向制好的悬浮液中滴加2.53g(1×10-2摩尔)(E)-N-甲基-α-苯氧基-肉桂酰胺在15ml无水四氢呋喃中的溶液。在30～35℃下搅拌反应混合物4小时，然后令其冷却，再加入3mlH2O，3ml20%NaOH和5mlH2O使其分解。过滤混合物，使其浓缩至干。残留物经快速色谱(流动相氯仿/甲醇/30%氢氧化铵＝190∶10∶1)纯化，得到1.05g游离碱。用0.25g富马酸的甲醇/乙醚溶液处理后得到0.90g(E)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯。m.p.121～124℃。
根据需要，采用类似方法，用合适的成盐试剂，可得到下列化合物(Z)α-(苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基乙烯富马酸半酯，m.p.140～144℃;
α-(2-乙氧基苯基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.165～167℃，(Z)异构体m.p140～141℃;
α-(2-氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯(E)异构体m.p.152-155℃，(Z)异构体m.p.177-181℃;
α-(3，4-二氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯;(E)异构体m.p.137～141℃，(Z)异构体m.p.159-162℃;
α-(3，4-亚甲基二氧苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(4-三氟甲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;富马酸半酯，(E)异构体m.p.144-148℃，(Z)异构体m.p.135-140℃;
α-(1-萘氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-萘氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3-氯苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(4-氯苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3，4-亚甲基二氧苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3-甲氧基苯基)-β-甲氨基甲基乙烯。
实施例3在10℃下，向搅拌的0.19g(4.77×10-3摩尔)60%NaH的5ml无水DMF悬浮液中加入1.08g(4.77×10-3摩尔)(E)3-苯氧基肉桂醇的10ml无水DMF溶液。室温下1小时后，滴入0.85g(4.5×10-3摩尔)对甲苯磺酰氯在7ml无水DMF中的溶液，并于40℃加热4小时，将混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取，并经水洗和Na2SO4干燥后蒸发至干。
得到的1.7g残余物(粗品油)不经纯化可用于下步反应。
在室温及搅拌下，向1.7g(4.4×10-3摩尔)甲苯磺酸酯粗品的30ml二氯甲烷溶液中加入0.90ml(13.2×10-2摩尔)炔丙胺。1小时后，将反应混合物在50～60℃加热3小时。经处理后用快速色谱法(流动相乙酸乙酯/己烷＝100/100)纯化得到的残留物，得0.2g游离碱。用0.088g富马酸的甲醇/乙醚溶液处理，得到0.22g(E)α-苯氧基-α-苯基-β-丙炔氨甲基乙烯富马酸酯，m.p.131-136℃。
如果需要，按类似方法，用合适的成盐试剂，可得到下列化合物(Z)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯m.p.140-144℃;
α-(2-乙氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.165-167℃，(Z)异构体m.p140-141℃;
α-(2-氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.152-155℃，(Z)异构体m.p.177-181℃;
α-(3-羟基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
2-(4-羟基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(3，4-二氯苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.137-141℃，(Z)异构体m.p.159-162℃;
α-(3，4-亚甲基二氧苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(4-三氟甲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，(E)异构体m.p.144-148℃，(Z)异构体m.p.135-140℃;
α-(2-硝基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-氨基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-脲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-噻吩氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(1-萘氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-(2-萘氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(2-噻吩基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3-氯苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(4-氯苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(2-羟基苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-β-甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3-甲氧基苯基)-β-甲氨基甲基乙烯。
实施例4将3.0g(1.18×102摩尔)(E)甲基-3-苯氧基肉桂酸酯(Gazz.Chim.ital.1981，111，249)和15ml36%含水甲胺在35ml二噁烷中的混合物放在耐压容器中，在80℃加热24小时。冷却后，将溶液浓缩，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并用水洗，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。得到的残留物(E)-N-甲基-α-苯氧基-肉桂酰胺为粗品。不经纯化用于下步反应。
类似地可得到下列化合物(E)N，N-二甲基-α-苯氧基肉桂酰胺;
(E)N-乙基-α-苯氧基肉桂酰胺;
(E)N，N-二乙基-α-苯氧基肉桂酰胺。
实施例5将0.6g(2.5×10-3摩尔)(Z)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯和1.65ml37%含水甲醛在10ml甲醇中的溶液于回流下加热45分钟。冷却溶液，在搅拌及10℃下，于30分钟内分小批量加入0.165g(4.37×10-3摩尔)NaBH4。1小时后，将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经水洗和Na2SO4干燥后蒸发至干，得到0.56g游离碱。用0.27g富马酸的甲醇-甲醚溶液处理后得到0.6g(Z)苯氧基-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯富马酸酯，m.p.138-140℃。
类似地，根据需要使用合适的成盐试剂可得到下列化合物(E)-α-苯氧基-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯富马酸半酯m.p.168-170℃;
α-(2-乙氧基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(2-氯苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(3，4-二氯苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(4-三氟甲基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(2-硝基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(2-脲基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(2-噻吩氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(1-萘氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(2-萘氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(2-噻吩基)-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-(2-氨基苯氧基)-α-苯基-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3-氯苯基)-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(4-氯苯基)-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-β-二甲氨基甲基乙烯;
α-苯氧基-α-(3-甲氧基苯基)-β-二甲氨基甲基乙烯。
实施例6向2.39g(1×10-2摩尔)(E)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯在20ml甲醇的溶液中加入0.58g(5×10-3摩尔)富马酸的10ml甲醇溶液，得到一溶液。浓缩至干后将残留物在乙酸中研磨，过滤得到2.50g(E)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，m.p.121-124℃。
类似地，得到下列化合物的富马酸半酯(Z)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯，m.p.140-144℃;
(E)α-(2-乙氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯，m.p.165-167;
(Z)α-(2-乙氧基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯;m.p.140-141;
(E)-α-(4-三氟甲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯，m.p.144-148℃;
(Z)-α-(4-三氟甲基苯氧基)-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯，m.p.135-140℃;
实施例7制备下述组成的片剂，每片重150mg，并含50mg活性物质。
组成(10，000片)(E)-α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯500g乳糖710g玉米淀粉237.5g滑石粉37.5g硬脂酸镁15g
将(E)α-苯氧基-α-苯基-β-甲氨基甲基乙烯富马酸半酯，乳糖和一半量的玉米淀粉混合。然后将混合物压过孔眼为0.5mm的筛网。将18g玉米淀粉悬浮在温水(180ml)中。得到的浆糊用来使粉末粒化。将颗粒干燥后在1.4mm规格的筛网上整粒，然后加入其余量的淀粉、滑石和硬脂酸镁，仔细混合，用8mm直径的冲头压成片剂。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物或其药用盐的方法，
式中A和B各自为式(i)至(iii)中的一个基团
式中Y是-O-，-S-或-NR-，其中R是氢或C1-6烷基；R3，R4，R5和R6可以相同或不同，它们是a)氢，卤素，羟基，氰基或硝基；b)可被卤素取代或未取代的C1-6烷基；c)C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；d)C1-6烷基磺酰基；e)-NR7R8基团，其中R7和R8各自为独立地为氢或C1-6烷基；或R7和R8中一个是氢或C1-6烷基，另一个是-COR9基团，其中R9是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或-NR10R11，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-6烷基；f)-COR12基团，其中R12是C1-6烷氧基，C1-6烷基或-NR10R11，其中R10和R11的定义同上；或g)R3、R4、R5和R6中相邻的两个一起形成C1-4亚烷基二氧基；R1和R2各自独立地为氢，C3-6炔基，C3-6链烯基；或为被苯基取代或未取代的C1-6烷基；或者R1和R2与其所连接的氮原子一起形成被取代或未取代的饱和单杂环，该杂环还可任意地含有选自氢，硫和氮中的一个杂原子；该方法包括a)将式(Ⅱ)化合物(式中A和B的定义同上)与式(Ⅲ)胺(式中R1的定义同上)在还原剂存在下反应，得到式(Ⅰ)化合物(式中R1的定义同上，R2是氢)，或者
b)将式(Ⅳ)化合物还原。
式中A，B，R1和R2的定义同上，或者c)将式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)胺反应。
式中A和B的定义同上，Z是离去基团，R1和R2的定义同上；如果需要，将式(Ⅰ)化合物转变为另一种式(Ⅰ)化合物，和/或按需要，将式(Ⅰ)化合物转变为其药用盐，和/或按需要，将盐转变为游离化合物，和/或接需要，将异构体混合物分离成单一异构体。
2.根据权利要求1的方法，其中A和B各自独立地是式(a)至(aaa)中的一个基团
式中，R3，R4，R5和R6各自独立地为氢，卤素，羟基，氰基C1-4烷基磺酰基，硝基，C1-4烷基，三卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，-NR7R8基团，其中R7和R8各自独立地为氢或C1-4烷基，或R7和R8之一是氢或C1-4烷基，另一个是-COR9基团，其中R9是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基或-NR10R11，其中R10和R11各是氢或C1-4烷基;-COR12基团，其中R12是C1-4烷氧基，C1-4烷基或-NR10R11，其中R10和R11的定义同上;或R3，R4R5和R6中相邻的两个一起形成C1-2亚烷基二氧基;R1和R2各自独立地为氢，C3-4链烯基，C3-4炔基;或由苯取代或未取代的C1-4烷基;或R1和R3与其所连接的氮原子一起形成未取代的哌嗪环，或由羟基取代或未取代的C1-4烷基在N位上取代的哌嗪环，或形成下述的一个环;哌啶，吗啉，硫代吗啉和吡咯烷;及其药用盐。
3.根据权利要求1的方法，其中A和B各自是式(b)的基团
式中R3和R4可相同或不同，它们各是氢，卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，C1-4烷基磺酰基，C2-5烷酰基，或R3和R4一起形成亚甲基二氧基;R1和R2各自独立地为氢或C1-4烷基;及其药用盐。
全文摘要
本发明是关于制备具有上式的胺的芳氧基和杂环芳氧基-亚烯基衍生物的方法。式中A和B各自独立地为式(i)～(iii)中的基团。R
文档编号A61K31/135GK1041755SQ8910764
公开日1990年5月2日 申请日期1989年10月4日 优先权日1988年10月5日
发明者皮尔奥·米洛尼, 菲利浦·道斯泰尔特, 阿尔托罗·戴拉·托尔雷, 阿尔贝托·邦塞格诺里 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司