新磺酰胺衍生物的制备的制作方法

专利名称：新磺酰胺衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及含四唑基的新磺酰胺及其制备方法和含有它们的药用组合物。
本发明的新磺酰胺是式(Ⅰ)化合物及其与无机和有机碱形成的生理学上可接受的盐，式(Ⅰ)为
式中R是氢或卤素原子，氰基，或C1-C6烷基或三氟甲基;n是1，2或3;m是0或1-5;X是价键，氧原子，羰基或-CHOH-;A是价键或羰基，B是价键或-NH-。
当式(Ⅰ)化合物含有不对称碳原子时，本发明也包括光学活性化合物和其外消旋混合物。
式(Ⅰ)的新化合物具有显著的抗凝血噁烷A2及抗前列腺素内过氧化合物的作用。它们抑制血小板的凝聚，阻止平滑肌收缩及支气管收缩。此外它们是治疗肾功能病理变化的有价值的药物。
上述性质使本发明的新化合物具有药用价值，例如，治疗心血管病和哮喘及预防肺休克。此外，它们可用于器官移植和肾透析的病例中，还可预防胃溃疡的反酸。特别重要的是它们有可能影响或阻止血栓形成过程。它们可用于治疗外周动脉闭塞和防止脑局部缺血。
如果R是烷基，它可以是直链或支链，R包括的优选烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
卤素原子是氟、氯或溴原子，最好是氯或溴原子。
右边苯环中的取代最好是在3或4位。
优选的合物是n为2的化合物。
本发明的新化合物可通过下述方法之一制得a)将式(Ⅱ)化合物或其反应衍生物与式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)为
式中R，A，B，X，n和m的定义同前;或b)将式(Ⅳ)的腈与叠氮酸或其盐反应，式(Ⅳ)为
式中R，A，B，X，n，和m的定义同前;或c)当A是-CO-，B是-NH-时，将式(Ⅴ)的羧酸或其反应衍生物与5-氨基-1，2，3，4-四唑(Ⅵ)或其水合物反应，所述反应衍生物可理解为酯例如甲酯、氰基甲酯、乙酯或对硝基苯酯，酸酐，酰胺，如酰基咪唑，或酰卤如酰氯或酰溴，式(Ⅴ)和式(Ⅵ)为
式中R，X，n和m的定义同前;或d)当A是-CO-，B是-NH-和m是1时，将式(Ⅶ)的取代丙二酸或其两个羧基之一的反应衍生物与5-氨基-1，2，3，4-四唑或其水合物反应，然后于脱羧条件下除去游离的一个羧基，式(Ⅶ)为
式中R和n的定义同前，X是氧原子或-CO;上述反应之后，如必要，可将得到的式(Ⅰ)化合物转变成另一个式(Ⅰ)化合物，而且必要时，可将获得的式(Ⅰ)化合物用无毒碱中和，转变成生理学上可接受的盐。
式(Ⅱ)化合物是已知化合物(可参照文献)。式(Ⅲ)的某些化合物是新化合物。因此，例如当X是氧原子，B是-NH-和A是-CO-时，这些化合物可按已知方法制得，即将保护的氨烷基苯酚与卤代羧酸反应，然后将该羧基化合物与5-氨基四唑(Ⅵ)缩合。
上述化合物也可用下法制得将式(Ⅷ)的保护氨基烷基苯酚与式(Ⅸ)化合物缩合，然后除去保护基Z1Z2和Z3，式(Ⅷ)和式(Ⅸ)为
式中Z1Z2N-是苄氧羰基氨基，邻苯二甲酰亚氨基、酰氨基、苄氨基或二苄基氨基，也可以是芳磺酰氨基或芳磺酰基烷基氨基;X是反应基团，最好是卤原子或烷基(芳基)磺酰基;m的定义同前;Z3是保护基，最好是苄基。
另一制备方法是以羟基苯甲醛为起始原料将羟基苯甲醛与式(Ⅹ)的X-(CH2)m-COOH(X和m的定义同前)缩合，得式(Ⅺ)化合物，再将式(Ⅺ)化合物与1H-5-氨基四唑反应，得式(Ⅻ)化合物，式(Ⅺ)和(Ⅻ)为
式中m的定义同前。
将化合物(Ⅻ)与硝基甲烷缩合，得式(ⅩⅢ)的硝基苯乙烯化合物，后者经氧化/还原制得理想的式(Ⅲ)化合物，式(ⅩⅢ)为
式中m的定义同前。
另外，先将式(ⅩⅣ)的羟基硝基苯乙烯与卤代羧酸反应，然后将产物与1H-5-氨基四唑反应，可制得化合物(ⅩⅢ)，再将(ⅩⅢ)氧化/还原，同样制得式(Ⅲ)化合物，式(ⅩⅣ)为
也可将式(ⅩⅣ)的硝基苯乙烯与式(Ⅸ)化合物反应，再氧化/还原所得到的产物。当Z3是苄基时，反应之后可将其除去。
制备化合物(Ⅲ)的起始原料也可以是式(ⅩⅤ)的羟基苄基腈
式中n的定义同前。
将式(ⅩⅤ)化合物先与卤代羧酸(Ⅹ)反应后，再与1H-5-氨基四唑反应，得到化合物(ⅩⅥ)(Z3＝H)，当式(ⅩⅤ)化合物与化合物(Ⅸ)缩合时，得到氮原子上带有保护基Z3的化合物(ⅩⅥ)，然后，将式(ⅩⅥ)化合物的腈基还原，并除去保护基Z3，可得式(Ⅲ)化合物。式(ⅩⅥ)为
式中n和Z3的定义同前。
式(Ⅶ)化合物也是新化合物。当X是氧原子时，可用下法制得将式(ⅩⅦ)的化合物与式(Ⅱ)的磺酸反应，式(ⅩⅦ)为
式中n的定义同前。
n为2的式(ⅩⅦ)化合物可通过几种方法制得将羟基硝基苯乙烯(ⅩⅣ)在1当量碱的存在下与氯代丙二酸酯缩合，得到式(ⅩⅧ)化合物，然后将其氢化制得式(ⅩⅦ)化合物的二酯，式(ⅩⅧ)为
另一方法是将羟基苯甲醛与氯代丙二酸二酯反应得式(ⅩⅩ)化合物，后者在两当量碱存在下再与硝基甲烷缩合，得到式(ⅩⅨ)的邻取代硝基苯乙烯，接着将硝基苯乙烯氢化/还原，式(ⅩⅨ)和式(ⅩⅩ)为
n的数值没有限制，可用式(ⅩⅪ)的N-保护的氨基烷基苯酚作为制备化合物(ⅩⅦ)的起始原料，式(ⅩⅪ)为
式中Z1，Z2和n的定义同前。
将式(ⅩⅪ)化合物与卤代丙二酸酯缩合，然后除去保护基。优选的被保护氨基Z1Z2N-包括苄氧羰基氨基，苄基氨基，二苄基氨基和乙酰氨基。
就A为价键的那些化合物而言，将相应的腈用作起始原料，与叠氮酸反应，得到四唑。
当X是价键，A是-CO-，B是-NH-时，起始原料是苯基烷基羧酸(它是已知化合物，可按文献制备)，然后将它与5-氨基四唑缩合。当A是价键和B是-NH-时，将相应的N-氰基芳烷基胺(ⅩⅫ)与叠氮酸反应，得到相应的氨基四唑衍生物，所述N-氰基氨基化合物是将相应的胺与溴化氰反应制得的。式(ⅩⅫ)为
式中n，m和X的定义同前，Z是保护基。
在溶剂或溶剂混合物(如二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，二噁烷或苯)中，可在酸结合剂(如Na2CO3，三乙胺或吡啶，后两种可同时作用溶剂)的存在下和在酸活化剂或除水剂(如亚硫酰氯或五氯化磷)的存在下，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应很容易进行，但最好式用式(Ⅱ)的反应衍生物，如它的酸酐或酰氯，反应温度最好为0-100℃，例如在室温至50℃。
在本发明方法中，能与腈化合物(Ⅳ)反应的叠氮酸盐是其碱金属盐(如叠氮化锂，叠氮化钠或叠氮化钾)，碱土金属盐(如叠氮化镁，叠氮化钙或叠氮化锶)，或金属盐(如叠氮化铝，叠氮化锡，叠氮化锌或叠氮化钛)，与有机碱形成的盐(如叠氮化铵或叠氮化苯胺)等。在某些情况下不用纯的叠氮化物，而用其混合物(如与氯化胺或烷基氯化胺的混合物)或用与路易斯酸的结合物(如氯化铝，氯化锡，氯化锌或四氯化钛)更好。在这种情况下，叠氮酸的碱金属盐与氯化铵，烷基氯化铵或路易斯酸反应生成相应的盐(例如叠氮化铵，叠氮化烷基铵，叠氮化铝，叠氮化锌，叠氮化锡，叠氮化钛)，后者再与腈(Ⅳ)反应。碱金属叠氮化物与氯化铵或路易酸结合使反应收率特别好。
与碱金属叠氮化合物结合的叠氮酸或其盐及路易斯酸或氯化铵或烷基氯化铵的用量比腈(Ⅳ)过量1-10摩尔。
反应最好在有机溶剂中进行，这些溶剂包括烃类(如苯，甲苯，石油醚)，醚类(如四氢呋喃，二恶烷或乙醚)，或对质子惰性的极性溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或1-甲基-2-吡咯烷酮)。
反应条件(如温度，压力和时间)没有任何特别的限制，但反应一般在下述条件下进行温度为室温至180℃，压力为常压至160巴，时间为30分钟至48小时。
如果使用叠氮酸盐，由于四唑基氢原子的酸性，产物以相应的盐析出，因此而被分离。用矿酸(如盐酸或硫酸)处理后，得到带游离四唑基的式(Ⅰ)化合物。
可按已知方法分离和纯化产物，例如用适合于四唑基氢原子解离的分离，色层析或重结晶方法。
氨基四唑(Ⅵ)与式(Ⅴ)的羧酸反应的优选方法包括在除水剂的存在下，将约等摩尔的上述胺与上述酸反应。为此目的，可在对质子惰性的极性溶剂(如二甲基甲酰胺)存在下，采用聚磷酸或氯甲酸异丁酯，前者可同时用作溶剂。
反应在50-200℃进行，式(Ⅰ)的终产物通常在水或矿酸(如盐酸或硫酸)水溶液加入之后沉淀出来，然后过滤，通过重结晶或柱层析纯化。
制备式(Ⅰ)化合物的另一优选方法是在室温至回流温度下，于适宜溶液中，将约等摩尔的式(Ⅵ)胺和式(Ⅴ)酸与约等摩尔的卤化剂(如三氯化磷，五氯化磷或亚硫酰氯)反应。适宜的溶剂包括如二氯甲烷，四氯化碳，乙醚，甲苯，二甲苯和氯苯。通常，产物从溶液中沉淀出来，过滤即得。必要时，可将反应混合物浓缩至产物能从溶液中析出。可用于此反应的其它缩合剂包括例如，酸性阳离子交换剂，锍盐，硫酰卤，2-卤代吡啶鎓盐，鏻盐，N，N-二环己基碳化二亚胺或羰基-双-咪唑。
如果用其酯代替羧酸，反应可在特殊溶剂存在下或无溶剂存在下于20℃至沸腾温度时进行。优选的方法是将约等摩尔的胺和酯在聚磷酸中于50-200℃反应，也可在惰性溶剂(如二氯甲烷，苯，甲苯或氯苯)中进行反应，最好是在大于1当量的某种碱(如甲醇钠，丁基锂或氢化钠)的存在下于二甲基亚砜中进行反应。
如用其酸酐代替式(Ⅴ)羧酸与式(Ⅵ)胺反应，则可在比较低的温度下进行反应。反应最好在惰性溶剂(如二氯甲烷，乙醚，苯或甲苯)中于室温至60℃下进行。因此，将胺和酸酐以适宜的等摩尔量混合，放热反应开始，放热减弱后，将反应混合物稍加热一段时间，使反应完全。
如果用酰氯代替羧酸，反应最好在-10℃至室温下进行。因此，最好按Schotten-Baumann的方法，在冰冷却下，将酰氯慢慢地滴入含有碱(如碱金属氢氧化物，Na2CO3或吡啶)的胺水溶液中，然后于室温下静置一段时间。该反应不仅可以在水中进行，而且可在有机溶剂(如二氯甲烷，乙醚，苯或甲苯)中进行。不用酸结合剂，通过下述方法可使胺几乎定量酰化在惰性溶剂(如二氯甲烷，苯或甲苯)中煮沸胺和酰氯，直至气体逸尽为止，这约需1-24小时。当反应中使用稍过量的酸结合剂(如三乙胺或吡啶)时，反应可在-10℃至室温下进行。
式(Ⅰ)化合物也可通过下述方法制得将式(Ⅴ)的羧酸与N，N-羰基二咪唑于有机溶剂(如四氢呋喃，甲苯，苯或乙醚)中反应，将其转变成羧酸的咪唑化合物，然后再将后者转变成有反应活性的酯，最后将该活性酯与四唑胺(Ⅵ)反应，得到羧酸四唑酰胺(Ⅰ)。
X为氧原子的式(Ⅴ)化合物，在欧洲专利说明书0，239，907号中有专门的描述，可按其中描述的方法制备。
用类似方法，以式(Ⅶ)的丙二酸为原料制备式(Ⅰ)化合物将(Ⅶ)与1摩尔的羰基二咪唑反应制得单咪唑化合物，然后将其与(例如)4-硝基苯酚反应得到活化单酯，将1摩尔的1H-5-氨基四唑加到该活化单酯中，然后加热至50-80℃，生成酰胺，接着进行脱羧反应。最好用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为溶剂。
然而，用其它缩合剂或用其它类型的单活化的丙二酸(Ⅶ)(例如用适宜的碳化二亚胺)也可进行缩合反应，制得四唑酰胺。
用保护的氨基烷基苯酚(Ⅷ)和卤代羧酸四唑酰胺(Ⅸ)于碱金属氢氧化物的水溶液和乙醇的混合物中反应，很容易制得化合物(Ⅲ)。也可用其它反应条件，如于适合的溶剂(如丁二酮)中通过K2CO3缩合，或于二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中用氢化钠缩合。
在下述条件下可除去保护基R3＝苄基，这些条件是在氯化氢(氯化氢甲醇液)和Pd/C存在下，于醇(如甲醇或乙醇)中氢化，压力达8巴，温度为20-80℃。
将式(Ⅻ)的醛与硝基甲烷反应，得硝基苯乙烯(ⅩⅢ)，然后氢化/还原(ⅩⅢ)也可制得式(Ⅲ)化合物。(Ⅻ)与硝基甲烷的反应按下法进行将反应物溶于甲醇中，冷却下将碱金属氢氧化物的水溶液加入。也可用乙二胺二乙酸盐作为缩合剂代替碱金属氢氧化物的水溶液。硝基苯乙烯(ⅩⅢ)的氢化可按下述条件进行例如，在Pd/C存在下，在较高的温度和高达8巴的压力下于冰醋酸中进行。
将羟基硝基苯乙烯(ⅩⅣ)与氯代丙二酸酯缩合，然后氢化，可制备式(ⅩⅦ)的氨基烷基苯氧基丙二酸。缩合反应在碱金属氢氧化物存在和冷却下进行。最好是按下述的相转移条件进行反应将反应物置于剧烈搅拌下的碱水溶液和有机溶剂(如二氯甲烷)的混合物中，在季铵盐(如四丁基溴化铵)存在下反应。
不仅用1摩尔碱制备的氯代硝基烷基苯氧基丙二酸酯(ⅩⅧ)，而且用2摩尔碱制备的硝基苯乙烯氧基丙二酸酯均可被氢化成化合物(ⅩⅦ)。(ⅩⅧ)的氢化可分两步(第一步用Pd/C，除去氯原子，第二步用Raney镍还原硝基)进行，也可用Pd/C在较高的温度和较高的压力下一步完成。
就制备n为任何所期望数值的化合物(ⅩⅦ)而言，最好是将N-保护的氨基烷基苯酚(ⅩⅪ)与卤代丙二酸酯反应，然后除去保护基。就(ⅩⅪ)与卤代丙二酸酯的缩合而言，特别优选的是本文描述的相转移催化法。然而也可用一切适合于苯基醚形成的其它方法，例如，利用K2CO3在丁酮中的反应，或利用氢化钠在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的反应。当Z1Z2N-代表苄基氨基，二苄基氨基或苄氧羰基氨基时，可通过氢解除去保护基，如果它是乙酰氨基时，可用碱金属氢氧化物的稀水溶液水解除去。
按惯用方法，可将(Ⅰ)化合物转变成式(Ⅰ)的另一个化合物。
例如，如果A是羰基，用一切惯用的还原方法可将其转变成羟基。
优选的还原方法是用硼氢化复合物(如硼氢化钠)的还原，该还原方法可采用质子溶剂(如水，含水醇或含水二噁烷)作为反应介质。在分子中无其它可还原基团存在时，也可用氢化铝复合物[如氢化锂铝或氢化二异丁基铝(DIBAL)]还原，在此情况下，采用对质子惰性的溶剂(如乙醚，四氢呋喃或二噁烷)作为反应介质。然而，用催化活化氢(如用氢/Raney镍)或通过在碱水溶液中与镍铝合金反应也可使羰基还原。
为了用生理学上可接受的有机和无机碱(如NaOH，KOH，Ca(OH)2，NH4OH，甲基葡萄糖胺，吗啉，三乙胺或乙醇胺)制备盐，将式(Ⅰ)化合物与适宜的碱反应。也可用酸性化合物与适宜的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的混合物反应。
为了制备药用组合物，将式(Ⅰ)化合物按已知方法与适合的药用载体物，香料，调味剂和着色剂混合，并压成片或制成糖衣片，或与适宜的辅剂混合，并混悬或溶于水或油(如橄榄油)中。
式(Ⅰ)化合物可以以液体或固体形式口服或非肠道给药。最好用水作为注射介质，其中可含有注射溶液常用的稳定剂，助溶剂和/或缓冲剂。此类添加剂包括酒石酸盐和硼酸盐缓冲剂，乙醇，二甲基亚砜，复合物(如乙二胺四乙酸)，调节粘度的高分子量聚合物(如液体聚乙二醇)和山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。
固体载体可以是淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石粉，高分散性硅酸，高分子量脂肪酸(如硬脂酸)，明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动植物脂肪和固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)。如必要，适合于口服的组合物中可含有甜味剂合调味剂。
给药的剂量取决于接受者的年令，健康状况和体重，病情，进行治疗的性质，治疗的频率和欲达到的目的。活性化合物的日剂量通常为0.1-50mg/kg体重。为了获得理想的结果，一般每天的有效量为0.5-40mg/kg，最好为1.0-20mg/kg，1次或分数次给药。
除了实施例中提到的式(Ⅰ)化合物和其盐外，本发明的优选化合物还包括1)4-[2-(4-三氟甲苯磺酰氨基)-乙基]-苯乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺
2)3-[2-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺3)3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-N-(1H-四唑-5-基]-苯胺4)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苄基-N-(1H-四唑-5-基)-胺5)3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苄基-N-(1H-四唑-5-基)-胺6)4-[(4-氯苯磺酰氨基)-甲基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺7)3-[(4-氟苯磺酰氨基)-甲基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺8)4-[3-(2-氯苯磺酰氨基)-丙基]-苯乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺9)3-[3-(4-氟苯磺酰氨基)-丙基]-苯乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺10)5-｛4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯｝-1H-四唑11)5-｛3-[2-(4-三氟苯磺酰氨基)-乙基]-苯｝-1H-四唑12)5-｛4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯甲酰基｝-1H-四唑13)5-｛3-[2-(4-氟苯磺酰氨基)-乙基]-苯甲酰基｝-1H-四唑。
为了解释本发明，给出下述实施例实施例1
5-｛4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧甲基｝-1H-四唑将3.50g(16mMol)5-[4-(2-氨乙基)-苯氧甲基]-1H-四唑和1.8gNaOH混悬于100ml水中，于40-50℃将3.55g(16mMol)4-氯苯磺酰氯滴入，30分钟滴完。滴入5N NaOH水溶液维持反应液PH值在10.5(用PH计测定)。在70-80℃搅拌1小时后，冷却至室温，酸化，用乙酸乙酯提取，将有机相合并，用NaHCO3水溶液提取有机相，酸化提取液，用乙酸乙酯提取，用水洗有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，于乙醇中重结晶，得3.50g(56%收率)无色结晶，m.p.136℃。
按下述方法可获得起始原料a)N-(苄氧羰基)-对-羟基苯乙胺将34.25g(0.25mol)酪胺溶于400ml水中，将35.5ml(0.25mol)氯甲酸苄酯慢慢滴入，同时滴入浓NaHCO液，使反应液PH保持在9(用PH计控制)，抽滤出生成的沉淀，水洗后，将其溶于2N NaOH水溶液中，用乙酸乙酯提取三次，用无水MgSO4干燥，蒸发至干，得到50.30g(74%收率)N-(苄氧羰基)-对-羟基苯乙胺，无色结晶，m.p.100-102℃。
b)4-[2-(苄氧羰氨基)-乙基]-苯氧乙腈将48.82g(0.18mol)上述N-(苄氧羰基)-对-羟基苯乙胺加入由5.17gNa和270ml乙醇新制备的乙醇钠溶液中，然后将11.4ml(0.18mol)氯乙腈慢慢滴入，滴完后加热至沸腾，5小时后蒸发去溶剂，将残留物溶于乙醚中，用2N NaOH水溶液提取2次，用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，油状残留物于石油英/乙醚(8∶2，V/V)中重结晶，得44.74g(80%收率)目标产物，无色结晶，m.p.110-115℃。
c)5-｛4-[2-(苄氧羰氨基)-乙基]-苯氧甲基｝-1H-四唑将7.60g(25mMol)b)中制备的化合物，5.0g(77mMol)叠氮化钠和5.30g(39mMol)三乙胺盐溶于350ml1-甲基-2-吡烷酮中，于150℃搅拌8小时，冷却至室温，于85℃/16torr蒸除溶剂，将残余物溶于2NNaOH水溶液中，用乙醚提取3次。水相用被稀释一倍的浓盐酸酸化，用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用MgSO4干燥，蒸发，油状残余物于乙醚中结晶，得8.20g(收率93%)目标产物，无色结晶m.p.95℃(分解)d)5-[4-(2-氨乙基)-苯氧基]-甲基-1H-四唑将8.10g(23mMol)c)中制得的四唑溶于400ml乙醇中，在0.5gPd/C(10%)存在下，于正常条件下氢化，得4.60g(收率91%)目标化合物，无色结晶，m.p.167-168℃。
实施例23-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺按类似于实施例1的方法，将5-[3-(2-氨乙基)-苯氧基]-甲基-四唑与4-氯苯磺酰氯反应，于冰醋酸中结晶得标题化合物，m.p.190-196℃(分解)。
实施例3
4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯胺将3.0g(9mMol)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-氰基替苯胺，2.42g(45mMol)NH4CL和2.92g(45mMol)叠氮化钠溶于225ml无水二甲基甲酰胺中，在高压釜中于120℃和150巴压力下反应60小时，蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。用2N NaOH水溶液提取3次，用2N HCL液酸化碱水相，并用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，将残留物再溶于2N NaOH水溶液中，滤出不溶物，用2N HCL液酸化，滤出生成的沉淀，干燥，经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(9∶1V/V)洗脱，得标题化合物，淡粉红色结晶，m.p.148.5-150℃，2.3g(收率68%)。起始原料4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-氰基替苯胺按下法制备a)对硝基苯乙胺在冰浴冷却下将24.2g(0.20mol)苯乙胺小心地与125ml浓硫酸混合，搅拌1小时后，于0-5℃，将16.8g(0.21mol)硝酸胺的浓硫酸(125ml)溶液慢慢地滴入，反应1小时后，将反应混合物倒于1.5L的冰上，用浓氨水调PH至9，用乙醚提取水相几次，合并有机相，用无水MgSO4干燥，蒸发至干，蒸馏残余物，得14.5g(收率44%)无色油，b.p.110-115℃/0.01Torr，1H-NMR(60MHz，CDCL3，ppm)＝2.99(q，2H，J＝2.0Hz，CH2);3.05(t，2H，J＝2.0Hz，CH2)。
b)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-硝基苯将14.1g(85mMol)上面制得的对-硝基苯乙胺和34ml(340mMol)三乙胺溶于170ml二氯甲烷中，于0-5℃下将17.9g(85mMol)对一氯苯磺氯的二氯甲烷(170ml)溶液滴入，1小时滴完，于0℃搅拌1小时，温热至室温，将反应液倒入冰上，与2N HCL液混合，用二氯甲烷提取，用水洗有机层至中性，用无水MgSO4干燥，蒸发至干，残留物于硅胶上层析，用石油英/乙酸乙酯/冰醋酸(1.5∶1.0∶0.006V/V/V)洗脱，得10.2g标题化合物(收率35%)，无色油，1H-NMR(60MHz，d6-DMSO，ppm)2.7-3.1(m，5H，CH2，NH)，7.35和7.75(AB系统，2d，J＝10Hz，4H)c)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯胺将10.0g(29mMol)b)中制得的产物溶于600ml冰乙酸中，并混入1.5gPd/C(10%)，在常压和室温下氢化，过滤，除去溶剂，将残余物溶于乙醚中，用2NHCL液提取3次，合并水相，用2NNaOH液调至碱性，用乙酸乙酯提取3次，合并有机层，用无水MgSO4干燥，蒸发至干，将油状残留物于乙醚中加热，抽滤出生常的沉淀，得5.20g(收率58%)氨基化合物，无色结晶，m.p.137-140℃。
d)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-氰基替苯胺将32ml(32mMol)1N乙醇钠溶液加入1.71g(16mMol)溴化氰和4.90g(16mMol)上面制备的4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯胺的甲苯(500ml)溶液中，于室温下搅拌4小时，滤除生成的沉淀，用甲苯洗沉淀，将甲苯液蒸发至干，将残留的油与蒸馏水混合，用1NNaOH调至碱性，迅速抽滤出生成的沉淀，用水洗，乙醇中重结晶，得3.40g(收率63%)标题化合物，淡黄色结晶，m.p.137-140℃。
实施例44-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺于-10℃将2.76g(20mMol)氯甲酸异丁酯的无水二氯甲烷(40ml)溶液滴入7.30g(20Mol)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(其制备参见欧洲专利说明书0，239，907号)和2.20ml4-甲基吗啉的无水二氯甲烷(60ml)混悬液中，15分钟滴完，反应15分钟后，将3.06g(20mMol)5-氨基-1，2，3，4-四唑的二甲基甲酰胺(20ml)溶液滴入，15分钟滴完，于-10℃搅拌1小时，置于室温下过夜，蒸除溶剂，将油状残留物溶于乙酸乙酯，用2N NaOH水溶液提取，用2N H2SO4液酸化碱提取液，将生成的沉淀抽滤出，用水充分洗涤，于乙酸中重结晶，得4.20g(48%收率)无色结晶，m.p.227.5-229.5℃。
实施例54-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺将0.7g(5mMol)4-硝基苯酚加入2.0g(5mMol)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯乙酰咪唑的二甲亚砜(5ml)混悬液中，搅拌10分钟，加热至溶液澄清为止，将0.425g(5mMol)5-氨基-四唑加入，于90℃搅拌30分钟，冷却至室温，将反应物注入水中，滤出生成的沉淀，用水洗，于乙醇中重结晶，得1.50g(72%收率)标题化合物，无色结晶，m.p.248℃。
起始原料4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯乙酰咪唑按下法制得将7.10g(20mMol)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯乙酸的四氢呋喃(50ml)溶液于50℃与3.25g(20mMol)N，N-羰基二咪唑混合，15分钟后，将生成的沉淀滤出，用乙醚洗，得5.30g(收率66%)目标化合物，无色结晶，m.p.168-170℃。
实施例6Ⅰ)4-氧-4-｛4-[2-(苯磺酰氨基)-乙基]苯基｝-丁酸(1H-四唑-5-基)-酰胺按类似于实施例3的方法，用7.20g(20mMol)4-氧-4-｛4-[2-(苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-丁酸和4.11g(40mMol)5-氨基-1，2，3，4-四唑反应制得2.20g(收率26%)标题化合物，无色结晶m.p.241-242℃。
按相似的方法制备了下列化合物Ⅱ)4-氧-4-｛4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-丁酸(1H-四唑-5-基)-酰胺，产率75%，无色结晶，m.p.238-239℃(二甲基甲酰胺/水中重结晶)Ⅲ)4-氧-4-｛4-[2-(4-溴苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-丁酸)1H-四唑-5-基)-酰胺，收率67%，无色结晶，m.p.239-239.5℃(二甲基甲酰胺/水中重结晶)。
Ⅳ)4-氧-4-｛4-[2-(4-氰基苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝丁酸(1H-四唑-5-基)-酰胺，产率59%，无色结晶，m.p.238-239℃(二甲基甲酰胺/水中重结晶)。
Ⅴ)4-氧-4-｛4-[2-(对甲苯基磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-丁酸(1H-四唑-5-基)-酰胺，产率63%，无色结晶，m.p.222-223℃(甲醇中重结晶)。
起始原料4-氧-4-｛4-[2-(4-R-苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-丁酸按下法制得a)N-乙酰基苯乙胺在50分钟内将350ml(3.14Mol)乙酐滴入376ml(3.0Mol)苯乙胺的甲苯(1.5L)溶液中，温度升至68℃，滴完后加热，回流1小时，高真空下除去甲苯，残留物于1.5mmHg真空下蒸馏，得475g(产率97%)产物，b.p.162-166℃/1.5mmHg，m.p.50-52℃。
b)4-氧-4-｛4-[2-(N-乙酰氨基)-乙基]-苯基｝-丁酸甲酯。
于0℃下，将272.7g(2.04Mol)氯化铝一点一点加入110.97g(0.68Mol)N-乙酰基苯乙胺和93ml(0.75Mol)3-甲氧羰基丙酰氯的无水二氯甲烷(1200ml)溶液中，于0℃搅拌1小时，然后温热至室温，将反应物倒入HCl液/冰水中，分出有机相，用无水MgSO干燥，蒸发，将残留物于热乙醚中搅拌，抽滤，用少量冷乙醚洗，得154g(收率82%)产物，无色结晶，m.p.119.5℃。
c)4-氧-4-[4-(氨乙基)-苯基]-丁酸将130g(0.47Mol)b)中制备的化合物溶于1200ml6NHCl中，加热回流8小时，冷却至0℃抽滤出沉淀，得103.1g(产率99.6%)产物，无色结晶，m.p.234-235℃(乙醇中重结晶)。
d)4-氧-4-｛4-[2-(4-R-苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-丁酸将40mMol 4-R-苯磺酰氯于30分钟内滴入8.85g(40mMol)c)中制备的化合物中，滴入5N NaOH液使PH维持在10.5。滴完后于70-80℃继续搅拌1小时，然后冷却，用乙醚提取，将水相的PH调至4-5，用乙酸乙酯提取3次，用无水MgSO4干燥有机相，蒸去溶剂，残留物于乙醚中重结晶，得产物。
1)R＝H9.9g(产率69%)，无色结晶，m.p.156-158℃。
2)R＝Cl11.1g(产率70%)，无色结晶，m.p.151-151.5℃。
3)R＝Br10.3g(产率59%)，无色结晶，m.p.150-152℃。
4)R＝CN10.73g(产率69%)，无色结晶，m.p.148-150℃。
将4-磺酰基苯甲酸与五氯化磷反应可制得4-氰基苯磺酰氯(J.Pharm.Soc.Japan.69.417/1949;C.A.1950，1942)。
5)R＝CH311.6g(收率77%)，淡黄色结晶，m.p.133-135℃。
实施例74-羟基-4-｛-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-丁酸(1H-四唑-5-基)-酰胺将0.30g(80mMol)硼氢化铵溶于3.2ml0.2NNaOH水溶液中，然后于0℃滴入3.7g(80mMol)实施例6Ⅱ)中制备的酮基化合物的0.6%NaOH水溶液(80ml)中，15分钟滴完，然后于室温下搅拌30分钟，60℃搅拌2小时，冷却，用乙醚洗，用5N HCl酸化水相，用乙酸乙酯提取，用无水MgSO4干燥，蒸发至干，残留物于二甲基甲酰胺/水中重结晶，得2.8g(收率75%)标题化合物，无色结晶，m.p.194.5-195.5℃。
实施例85-｛4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯甲基｝-1H-四唑将4.62g(13.8mMol)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯乙腈，2.94g(21.3mMol)氯化三乙铵2.77g(42.6mMol)叠氮化钠溶于150ml 1-甲基吡咯烷酮中，于150℃加热6小时，于80-90℃高真空蒸去1-甲基吡咯烷酮，将残留物溶于稀NaOH水溶液中，用乙酸乙酮提取3次。用HCl液酸化水相，再用乙酸乙酯提取3次，用无水Na2SO4干燥提取液，用活性炭处理后蒸发至干，将残留物溶于NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯提取，酸化，结晶出产品，得1.5g(29%收率)标题化合物，无色结晶，m.p.168-169℃。
按下述方法制备起始原料4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯乙腈a)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯甲酸乙酯将11.5g(50mMol)4-(2-氨乙基)-苯甲酸乙酯盐酸盐(J.A.C.S.，65，2281，2284/1943)和12.65g(125mMol)三乙胺混悬于150ml二氯甲烷中，于室温下搅拌30分钟，冷却至0℃，将11.55g(50mMol)4-氯苯磺酰氯的二氯甲烷(50ml)溶液慢慢滴入。反应完毕后，用稀盐酸提取两次，用水洗，用无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得11.4g(收率62%)无色结晶，m.p.88℃(乙醇中重结晶)。
b)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苄醇将11.0g(30mMol)a)中制备的苯甲酸衍生物混悬于100ml无水四氢呋喃中，将1.2g(30mMol)氢化铝的无水四氢呋喃(100ml)溶液滴入，加热回流2小时，然后用冰水/2N硫酸水解反应混合物滤出生成的沉淀，得7.0g(产率72%)无色结晶，m.p.145-146℃(乙醇中重结晶)。
c)4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苄氯将b)中制得的5.5g(16.9mMol)苄醇溶于30ml苯中，将3.0g(25mMol)亚硫酰氯和5滴吡啶加入，加热回流30分钟，蒸干，残留物于异己烷/乙醚中重结晶，得5.6g产物(收率95%)无色结晶，m.p.96-98℃。
d)4-[2-(4-氯苯磺酰基)-乙基]-苯乙腈将5.43g(15.8mMol)c)中制得的苄氯和1.18g(24mMol)氰化钠溶于40ml90%乙醇中，于80℃搅拌2小时，蒸去溶剂，将残余物与水混合，用二氯甲烷提取，得5.2g(99%产率)无色油。
1H-NMR(300MHz，d-DMSO，ppm)δ＝2.70(t，J＝6Hz，2H，CH2);3.00(q，J＝6Hz，2H，CH2);3.25(s，2H，CH2-CN);7.15和7.23(2d，AA′BB′系统，J＝9Hz，4H，对苯撑基);7.62和7.76(2d，AA BB，系统，J＝10Hz，4H，对氯苯撑基)。
IR(cm-1)VN-H＝3249(s);VC-N＝2200(w).
实施例95-｛4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-戊酸(1H-四唑-5-基)-酰胺按类似于实施例5的方法进行制备将7.0g(17.7mMol)5-｛4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-戊酸溶于100ml无水四氢呋喃中，将2.9g(17.7mMol)羰基二咪唑一点一点地加入，然后将2.5g(17.7mMol)氨基四唑加入。加热至60℃反应2小时蒸去四氢呋喃，加入水并搅拌，将生成的沉淀滤出，于乙醇中重结晶，得3.7g(产率45%)无色结晶，m.p.226℃按下法制备起始原料5-｛4-[2[(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-戊酸a)5-氧-5-[4-(2-乙酰氨基乙基)-苯基]-戊酸甲酯(cf.C.S.，54，22474e)将26.9g(0.165Mol)N-乙酰基苯乙胺(制备参见J.Am.Pharm.Assoc.47，353/1958)溶于300ml二氯甲烷中，于0-5℃，先将30.0g(0.182Mol)4-(甲氧羰基)-丁酰氯滴入，再将66.1g(0.495Mol)氯化铝一点一点地加入，于0℃度搅拌1小时，升至室温搅拌4小时，将反应液倒于冰/HCl液中，分出有机层，水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得34g(收率71%)无色结晶，m.p.107-108℃(乙酸乙酯中重结晶)。
b)5-[4-(2-乙酰氨基乙基)-苯基]-戊酸甲酯在一氢化装置中，将9.0g(31mMol)a)中制得的酮溶于100ml甲醇中，于室温和5巴压力下氢化。用1.0g 10%Pd/c和1ml浓盐酸作为催化剂。吸收1.2L氢气后将反应停止，滤除催化剂，蒸去甲醇，将残留物溶于乙醚中，用2N NaHCO3水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得6.6g(收率77%)无色结晶，m.p.57-59℃(石油英中重结晶)。
c)5-[4-(2-氨乙基)-苯基]-戊酸乙酯将6.4g(23.1mMol)b)中制得的乙酰氨基化合物溶于40ml6NHCl中，加热回流8小时，冷却，5-[4-(2-氨乙基)-苯基]-戊酸以盐酸盐的形式沉淀出来，过滤，用2NHCl洗，用KOH干燥，得2.8g(收率47%)无色结晶，m.p.210-213℃。
1H-NMR(300MHz，d-DMSO，ppm，用D2O振摇后测定);
δ＝1.20(t，J＝6.1Hz，3H，CH3);1.55(m，4H，CH2-CH2);
2.30(t，J＝7Hz，2H，CH2-COOEt);2.55(t，J＝6Hz，2H，ph-CH2);2.90(q，J＝6Hz，2H，CH2);3.05(t，J＝9Hz，2H，ph-CH2);4.05(q，J＝6.5Hz，2H，CH2);7.15 and 7.17(2d，J＝8Hz，AA′BB′系统4H，对苯撑基)。
为了转变成乙基酯，将2.7g(10.5mMol)上述产物溶于100ml乙醇中，通入HCl气体2小时，蒸去溶剂，残留物在冰冷却下与稀NaOH水溶液混合，用乙醚提取，用水洗有机相，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得2.4g(收率92%)游离碱，无色油，不稳定，必须尽快进行下步反应。
IR(cm-1)VC-O＝1730(s);
VC-H＝2840-3000(s);
VN-H＝3350(m)d)5-｛4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯基｝-戊酸将6.0g(21mMol)c)中制得的氨基戊酸和5.3g(52.5mMol)三乙胺混悬于100ml二氯甲烷中，于0℃下将4.4g(21mMol)4-氯苯磺酰氯一点一点地加入，然后于0度搅拌1小时，室温下搅拌1小时，用2N HCl提取，将有机层用无水Na2SO4干燥，蒸发，得9.8g酯，淡黄色油状物，将其溶于30ml甲醇中与30ml 2N NaOH液共热至50℃，然后用浓HCl酸化，得7.4g(收率85%)无色结晶，m.p.118-129℃。
实施例103-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺将1.03g(5mMol)二环己基碳化二亚胺加入由300ml无水四氢呋喃和2.07g(5mMol)按实施例10方法e)制得的丙二酸构成的溶液中，搅拌10分钟，然后得0.51g(5mMol)5-氨基-1H-四唑水合物加入，于50℃搅拌3小时，减压蒸发，将2N的Na2CO3(10mMol)水溶液加入残余物中，搅拌10分钟，将二环己基脲滤除，将滤液酸化，过滤出沉淀，干燥，于95%乙醇中重结晶，得1.89g(87%收率)产物，m.p.184-186℃。
按下述方法也可制得该化合物将按实施例10方法e)制得的2.07g(5mMol)丙二酸溶于200ml二甲基亚砜中，于45℃，将0.81g(5mMol)羰基二咪唑加入，搅拌10分钟，将0.70g(5mMol)5-硝基苯酚和0.425g(5mMol)无水5-氨基-1H-四唑加入，于80℃反应2小时，冷却，搅拌下倒入2NHCl中，过滤，干燥，于95%乙醇中重结晶，得1.55g产物(收率71%)，m.p.186-187℃。
按下法制备起始原料｛3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧基｝-丙二酸a)3-(2-苄氨基乙基)-苯酚将17.6g(79.6mMol)3-(2-氨乙基)-苯酚的四氢吡喃-2-基醚，150ml乙醇和8，9g(83.5mMol)苯甲醛的混合物于室温搅拌1小时，于0℃剧烈搅拌下将3.5g(92mMol)硼氢化钠加入，在0℃继续搅拌1小时，升至室温搅拌1小时，减压蒸去溶剂，将残留物与乙醚和水混合，振摇，分出醚层，用无水Na2SO4干燥，与滴入的浓硫酸混合，将沉淀出来的硫酸盐溶于水，将2N HCl加入，于水浴上加热10分钟，冷却，加入Na2CO3使有机碱游离出来，用乙醚提取，用无水Na2SO4干燥醚提取液，蒸发，得15.0g产物(收率83%)，m.p.86-88℃。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，ppm)δ＝2.62-2.75(m.4H，CH2CH2)。
b)[3-(2-苄氨基乙基)-苯氧基]-丙二酸将8.0g(35.2mMol)3-(2-苄氨基乙基)-苯酚溶于100ml乙醇中，将35.2mMol甲醇钠的甲醇溶液加入，然后将6.8g(35.2mMol)氯代丙二酸二乙酯加入，搅拌4小时，蒸去溶剂，将乙醚加入残余物中，再将冰冷却的1N NaOH水溶液加入，振摇，分出醚层，用无水Na2SO4干燥，将浓硫酸滴入，将沉淀出来的硫酸盐滤出，并用乙醚洗，得11.7g(收率74%)产物，极易吸湿，油脂状固体1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，ppm)δ＝2.90-2.98和3.11-3.22(2m，2X2H，CH2);5.62(S，1H，0CH)c)[3-(2-氨乙基)-苯氧基]-丙二酸二乙酯硫酸盐将方法b)中得到的化合物溶于乙醇，在10%pd/c存在下于60℃常压氢化，至吸氢量达到要求的量为止，抽滤除去催化剂，将滤液蒸法，得定量的硫酸盐产物，无色油。
1H-NMR(300MHz，d-DMSO，ppm)δ＝2.91(t，J＝7Hz，2H，CH2);3.11(t，J＝7HZ，2H，CH2);5.54(S，1H，0CH)。
d)｛3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧基｝-丙二酸二乙酯按类似于实施例3b)的方法，用[3-(2-氨基乙基)-苯氧基]-丙二酸二乙酯与4-氯苯磺酰氯反应，可制得标题化合物，收率72%，m.p.60-62℃。
e)｛3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧基｝-丙二酸将12.0g(25.5mMol)方法d)中制备的二乙基酯，120ml2NNaOH水溶液和120ml甲醇的混合物于50℃搅拌2小时，减压蒸去甲醇，用浓HCl酸化，过滤，水洗(化合物易溶于水)，干燥，得所期产物，无色结晶7.2g(68%收率);m.p.183℃(分解)。
实施例113-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺按类似于实施例5的方法，用8.39g(20mMol)3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酰咪唑制得1.60g(18%收率)标题化合物，无色结晶，m.p.186℃(甲醇中重结晶)。
用7.4g(20mMol)3-[2-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸和3.25g(20mMol)羰基二咪唑反应，定量地生成用作起始原料的咪唑烷化合物。
实施例123-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺将10.0g(33.5mMol)3-(2-氨基乙基)-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺盐酸盐(见下面的f))混悬于250ml水中，将足够的2NNaOH水溶液加入，使PH至10，然后将7.3g(34.6mMol)4-氯苯磺酰氯加入，同时仔细地控制2NNaOH水溶液的加入，以保持反应液的PH始终在10.0，直至反应结束。将反应混合物滴入冰和盐酸的混合物中，滤出生成的沉淀，水洗，于干燥中干燥，冰乙酸中重结晶，得12.1g(82.7%收率)产物，m.p.190-199℃(慢慢分解)。此产物与实施例10制得的产物一致。
按下法制备起始原料3-(2-氨基乙基)-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺盐酸盐a)｛3-[2-(苄氧羰基氨基)-乙基]-苯基｝-四氢吡喃醚。
在冰溶冷却和搅拌下，将118mMol氯甲酸苄基酯的二氯甲烷(50ml)溶液慢慢加入25.0g(113mMol)[3-(2-氨基乙基)-苯基]-四氢吡喃醚、200ml二氯甲烷和60ml2NNaOH水溶液的混合物中，在冰浴冷却下搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时，分出二氯甲烷层，用水洗2次，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发，定量地得到产物，无色油。
b)3-[2-(苄氧羰氨基)-乙基]-苯酚将16.8g(47.3mMol)｛3-[2-(苯氧羰基氨基)-乙基]-苯基｝-四氢吡喃醚，80ml乙醇和3g大孔树脂(Amberlyst)的混合物于室温下搅拌2小时，然后过滤，蒸发。于70℃稍减压并吹入空气，以除去残留的微量乙醇，定量地得到产物，无色油。
c)3-[2-(苯氧羰氨基)-乙基]-苯氧乙酸乙酯将12.79g(47.1mMol)3-[2-(苄氧羰基氨基)-乙基]-苯酚、120ml丁-2-酮和19.5gK2CO3粉的混合物回流1小时，冷却，将200mg KI粉和9.12g(51.9mMol)溴代乙酸乙酯加入，于90℃搅拌18小时，过滤，用热丁-2-酮洗涤滤饼，合并丁酮液，蒸发，将油状残余物溶于乙醚，用冰冻的2N NaOH水溶液提取，然后用冰水提取，用无水硫酸钠干燥醚层，减压蒸发，得15.62g(93%收率)目标化合物，无色油。
d)3-[2-(苄氧羰氨基)-乙基]-苯氧乙酸将15.55g(43.5mMol)3-[2-(苄氧羰氨基)-乙基]-苯氧乙酸乙酯，45ml乙醇和44ml 2N NaOH水溶液的混合物于25℃搅拌1小时，减压除去乙醇，残留的溶液用160ml水稀释，用乙醚提取3次，用浓盐酸酸化水相，将;沉淀出来的油溶于乙醚，用无水Na2SO4干燥醚液，减压蒸发，得13.28g(93%收率)目标化合物，无色油。
e)3-[2-(苄氧羰基氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺将6.48g(39.9mMol)咪基二咪唑于40C加入13.1g(39.8mMol)3-[2-(苄氧羰氨基)-乙基]-苯氧乙酸的无水四氢呋喃(130ml)溶液中，于40℃搅拌30分钟，将3.39g(39.9mMol)无水5-氨基四唑加入，于60℃反应18小时，蒸去四氢呋喃后，得无色油，将其与130ml2NHCl液一起搅拌，生成结晶，过滤，用稀HCl研磨，再过滤，用水洗结晶，用KOH于80℃真空干燥，于硝基甲烷中重结晶，得12.7g(50.5%产率)目标化合物，m.p.164-167℃。
f)3-(2-氨乙基)-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺盐酸盐将7.0g(17.7mMol)3-[2-(苄氧羰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺，170ml甲醇，55ml水，18ml2NHCl和0.2g10%pd/c的混合物于6巴压力下氢化12小时，抽滤除去催化剂，蒸发滤液，加丙酮/乙醚(1∶3v/v)混合物于残留物中，搅拌，抽滤出固体，干燥，得4.60g(86.9%收率)标题化合物，m.p.217-220℃。
实施例13按类似于实施例12所述方法制备了3-[2-(4-溴苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺，产率91%，m.p.205-206℃。
实施例145-3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧甲基-1H-四唑将1.7g(4.85mMol)3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙腈，1.03g(7.48mMol)三乙胺盐酸盐和0.97g(14.9mMol)叠氮化钠溶于50ml1-甲基吡咯烷酮中，于150℃搅拌6小时，高直空下除去溶剂，将残留物溶于稀NaOH水溶液中，用乙醚提取。用6NHCl酸化水相，用乙酸乙酯提取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂后得1.19g(62%收率)无色结晶，m.p.100-102℃。
按下述方法制备起始原料a)3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酰胺将14.8g(72mMol)二环己基碳化亚胺加入29.7g(72mMol)3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧基丙二酸(制备参见实施例10e))的无水四氢呋喃(150ml)溶液中，搅拌10分钟，然后将流量很小的氨气通入反应液中，约通1小时后，静置2小时，过滤，蒸发滤液，残留物于异己烷中重结晶，得18.0g(68%收率)无色结晶，m.p.113℃。
b)3-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙腈将上述a)法制得的15.0g(40mMol)酰胺和12.0g(80mMol)五氧化二磷溶于300ml甲苯中，于110℃搅拌3小时，然后与水混合，用乙酸乙酯提取，用无水Na2SO4干燥后除去溶剂，得11.2g(收率79%)无色结晶，m.p.92℃。
实施例153-[2-(4-甲基苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺按类似于实施例10的方法，将4-甲基苯磺酰氯与[3-(2-氨乙基)-苯氧基]-丙二酸二乙酯反应，制得了标题化合物，收率65%，无色结晶，m.p.199-201℃。
实施例163-[2-(2-氯苯磺酰氨基)-乙基]-苯氧乙酸(1H-四唑-5-基)-酰胺按类似于实施例10的方法制备了标题化合物，收率60%，无色结晶，m.p.150-153℃。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)的磺酰胺及其与无机和有机酸形成的生理学上可接受的盐和其旋光异构体的方法，式(Ⅰ)为
式中R是氢或卤素原子，氰基，或C1-C6烷基或三氟甲基；n是1，2或3；m是0或1-5；X是价键，氧原子，羰基或-CHOH-；A是价键或羰基和B是价键或-NH-；其特征在于a)将式(Ⅱ)化合物或其反应衍生物与式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)为
式中R，A，B，X，n和m的定义同前；或b)将式(Ⅳ)的腈与叠氮酸HN3或其盐反应，式(Ⅳ)为
式中R，A，B，X，n和m的定义目前；或c)当A是-CO-，B是-NH-时，将式(Ⅴ)的羧酸或其反应衍生物与5-氨基-1，2，3，4-四唑(Ⅳ)或其水合物反应，所述反应衍生物可理解为酯，例如甲酯、氰基甲酯、乙酯或对硝基苯酯，酸酐，酰胺，如酰基咪唑，或酰卤，如酰氯或酰溴，或(Ⅴ)和式(Ⅵ)为
式中R，X，n和m的定义同前；或d)当A是-CO-，B是-NH-和m是1时，将式(Ⅶ)的取代丙二酸或其两个羧基之一的反应衍生物与5-氨基-1，2，3，4-四唑(Ⅵ)或其水合物反应，然后于脱羧条件下除去游离的
式中R和n的定义同前，X是氧原子或-CO-；上述反应之后，如必要，可将得到的式(Ⅰ)化合物转变成另一个式(Ⅰ)化合物，而且必要时，可将制得的式(Ⅰ)化合物转变成生理学上可接受的盐和将制得的外消旋体混合物拆分成旋光异构体。
2.按权利要求1制备磺酰胺的方法，其特征是基本上按说明书中描述的方法和实施例列举的方法进行。
3.按权利要求1或2的方法制备的权利要求1的磺酰胺。
4.组合物，其特征在于至少含权利要求1的一种化合物和惯用载体及辅剂。
全文摘要
本发明公开了式(I)的磺酰胺及其制备方法和含有它们的药用组合物，式I如下
文档编号A61P43/00GK1045780SQ89107180
公开日1990年10月3日 申请日期1989年8月31日 优先权日1988年8月31日
发明者汉斯于尔格·贝克, 厄恩斯特-克里斯蒂安·韦特, 卡尔海因茨·斯泰格迈耶, 里塞尔·多格 申请人:曼海姆泊灵格股份公司