取代的磺酰胺的制作方法

专利名称：取代的磺酰胺的制作方法
背景技术：
大麻(Cannabis sativa L.)和其衍生物已经使用了几个世纪，用于医学和娱乐的目的。已经测定，大麻和印度大麻中的主要活性组分是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。详细的研究已经揭示，Δ9-THC及其它大麻素家族成员的生物作用是通过两个被称为CB1和CB2的G蛋白偶联受体产生的。CB1受体主要在中枢和周围神经系统中存在，并且在一些周围器官中存在的程度较小。CB2受体主要在淋巴组织和细胞中存在。已经确定了衍生自花生四烯酸的大麻素受体的3个内源性配体(花生四烯酸乙醇酰胺，2-花生四烯酰甘油和2-花生四烯酸基甘油醚)。它们每个是具有类似于Δ9-THC的活性的激动剂，包括镇静，降温，肠固定，抗感受伤害，痛觉丧失，僵直，抗呕吐和刺激食欲。
至少有一种特性为反激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)，目前在临床试验中用于治疗进食障碍。但仍然需要具有适合用于人类药物的药物动力学和药效学性质的、有效的低分子量CB1调节剂。
美国专利US 5,624,941、6,028,084和6,509,367、PCT公开说明书WO 98/43636和WO 98/43635、和EP-658546公开了具有针对大麻素受体活性的取代的吡唑。PCT公开说明书WO 98/31227和WO 98/41519也公开了具有针对大麻素受体活性的取代的吡唑。PCT公开说明书WO 98/37061、WO 00/10967和WO 00/10968公开了具有针对大麻素受体活性的二芳基醚磺酰胺。PCT公开说明书WO 97/29079和WO 99/02499公开了具有针对大麻素受体活性的烷氧基-异吲哚酮和烷氧基-喹诺酮。美国专利US 5,532,237公开了具有针对大麻素受体活性的N-苯甲酰基-吲哚衍生物。美国专利U S 4,973,587、US 5,013,837、US 5,081,122和US 5,112,820、US 5,292,736公开了具有针对大麻素受体活性的氨基烷基吲哚衍生物。PCT公开说明书WO 01/58869公开了吡唑、吡咯和咪唑大麻素受体调节剂，用于治疗与呼吸和非呼吸性白细胞活性有关的病症。美国专利US 6,355,631和US 6,479,479和PCT公开说明书WO 01/64632、01/64633和01/64634涉及氮杂环丁烷衍生物作为大麻素拮抗剂。其它大麻素受体调节化合物公开在WO01/70700、WO 02/076949、WO 03/026647、WO 03/026648、WO03/027069、WO 03/027076和WO 03/027114中。
发明概述本发明涉及通式I的取代的磺酰胺衍生物 其立体异构体和可药用盐，其是大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂和/或反激动剂，并可有效用于治疗、预防或抑制大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。本发明涉及这些新颖化合物选择性拮抗大麻素-1(CB1)受体的用途。按照上述，本发明的化合物可用作治疗下列疾病的中枢活性药物精神病，记忆缺损，认知障碍，偏头痛，神经病，神经性炎症，包括多发性硬化和吉-巴综合征以及病毒性脑炎、脑血管意外和头部创伤的炎性后遗症，焦虑症，紧张，癫痫，帕金森氏症，运动障碍，和精神分裂症。该化合物也可用于治疗物质滥用症，例如那些与阿片剂、酒精、大麻和尼古丁包括戒烟有关的病症。该化合物也可用于治疗与过量的食物摄入有关的肥胖症或进食障碍、和与此有关的并发症，包括左心室肥厚。该化合物也可用于治疗便秘和慢性肠假性梗阻。该化合物也可用于治疗肝硬化。该化合物也可用于治疗哮喘。
本发明还涉及这些病症的治疗、和本发明的化合物在制备用于治疗这些病症的药物中的用途。本发明还涉及通过式I化合物与其它现行药物的组合来治疗这些病症。
本发明还涉及包含结构式I化合物作为活性组分的药学制剂。
本发明进一步涉及制备本发明化合物的方法。
发明的详细说明
本发明的化合物通过结构式I表示 或其可药用盐或立体异构体，其中R1选自(1)C1-10烷基，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，(5)杂芳基-C1-4烷基，(6)-ORd，(7)-SRd，(8)-(C＝O)zNRcRd，(9)-NRcC(O)Rd，和(10)-CO2Rd，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R2选自(1)C1-10烷基，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，和(5)杂芳基-C0-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；
R3和R7各自独立地选自(1)氢，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，(5)杂芳基-C0-4烷基，和(6)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R4选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；R5选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，(5)环杂烷基-C0-4烷基，(6)芳基-C0-4烷基，(7)杂芳基-C1-4烷基，(8)-NRcRd，和(9)-NRcC(O)Rd，其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R6选自(1)氢，(2)羟基，(3)C1-4烷基，(4)卤素，和
(5)氰基，条件是当R1是-ORd、-SRd或-NRcC(O)Rd时，则R6选自氢和C1-4烷基；每个Ra独立地选自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-(C＝O)zNRcRd，(7)C(O)Rd，(8)-CO2Rd，(9)-CN，(10)-NRcC(O)Rd，(11)-NRcC(O)ORd，(12)-NRcC(O)NRcRd，(13)-CF3，(14)-OCF3，和(15)环杂烷基；每个Rb独立地选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基C0-4烷基，和(5)杂芳基C0-4烷基，Rc和Rd独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基-C0-10烷基；(5)环杂烷基-C0-10烷基；(6)芳基-C0-10烷基，和(7)杂芳基-C1-10烷基，其中
Rc和Rd与它们相连接的原子一起任选形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，并且每个Rc和Rd可以任选被一至三个选自Rh的取代基取代；每个Rg独立地选自(1)C1-10烷基，(2)-C(O)Rc，(3)-C(O)H，(4)-C(O)C1-10烷基，(5)-C(O)C2-10烯基，(6)-C(O)C0-10烷基环烷基，(7)-C(O)C0-10烷基环杂烷基，(8)-C(O)C0-10烷基芳基，和(9)-C(O)C0-10烷基杂芳基；每个Rh独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-NO2，(7)-CF3，和(8)-OCF3；m选自1和2；和z选自0和1。
在本发明的一个实施方案中，R5选自C1-10烷基、芳基-C0-4烷基和杂芳基-C1-4烷基，其中烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；且芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3和R7各自独立地选自氢、芳基-C0-4烷基和C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自那些符合下列条件的化合物R1选自(1)C1-10烷基，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，(5)杂芳基-C1-4烷基，(6)-ORd，(7)-SRd，(8)-(C＝O)zNRcRd，(9)-NRcC(O)Rd，和(10)-CO2Rd，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R2是R2，-Y-；Y是任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代的C0-4烷基；R2’选自芳基和杂芳基，其中每个芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R3和R7各自独立地选自(1)氢，(2)芳基-C0-4烷基，和(3)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R4选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；R5选自
(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，(5)环杂烷基-C0-4烷基，(6)芳基-C0-4烷基，(7)杂芳基-C1-4烷基，(8)-NRcRd，和(9)-NRcC(O)Rd，其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R6选自(1)氢，(2)羟基，(3)C1-4烷基，(4)卤素，和(5)氰基，条件是当R1是-ORd、-SRd或-NRcC(O)Rd时，则R6选自氢和C1-4烷基；每个Ra独立地选自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-(C＝O)zNRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2Rd(9)-CN，(10)-NRcC(O)Rd，(11)-NRcC(O)ORd，
(12)-NRcC(O)NRcRd，(13)-CF3，(14)-OCF3，和(15)环杂烷基；每个Rb独立地选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基C0-4烷基，和(5)杂芳基C0-4烷基；Rc和Rd独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基-C0-10烷基；(5)环杂烷基-C0-10烷基；(6)芳基-C0-10烷基，和(7)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与它们相连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，每个Rc和Rd可以是未取代的或被一至三个选自Rh的取代基取代；每个Rg独立地选自(1)C1-10烷基，和(2)-C(O)Rc；每个Rh独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-NO2，
(7)-CF3，和(8)-OCF3；m选自1和2；和z选自0和1。
在另一个实施方案中，R2’选自2，3-二氢-1H-吲哚基、3，4-二氢喹啉基、苯基、苄基和吡啶基，且R2’任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在又一个实施方案中，Y是-CH2-。
本发明的化合物还可以是选自结构式II的化合物 或其可药用盐或立体异构体，其中R3和R7各自独立地选自(1)氢，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，和(5)杂芳基-C0-4烷基，和(6)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R4选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；
R5选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，(5)环杂烷基-C0-4烷基，(6)芳基-C0-4烷基，(7)杂芳基-C1-4烷基，(8)-NRcRd，和(9)-NRcC(O)Rd，其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R6选自(1)氢，(2)羟基，(3)C1-4烷基，(4)卤素，和(5)氰基，每个Ra独立地选自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-(C＝O)zNRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2Rd，(9)-CN，]-NRcC(O)Rd，(10)-NRcC(O)ORd，(11)-NRcC(O)NRcRd，(12)-CF3，
(13)-OCF3，和(14)环杂烷基；每个Rb独立地选自(1)Ra(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基C0-4烷基，和(5)杂芳基C0-4烷基，Rc和Rd独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基-C0-10烷基；(5)环杂烷基-C0-10烷基；(6)芳基-C0-10烷基，和(7)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与它们相连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，每个Rc和Rd可以是未取代的或被一至三个选自Rh的取代基取代；每个Rg独立地选自(1)C1-10烷基，和(2)-C(O)Rc；每个Rh独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-NO2，(7)-CF3，和(8)-OCF3；
m选自1和2；p是0，1，2，3或4；和z选自0和1。
在本发明的一个实施方案中，R3和R7各自独立地选自氢、芳基-C0-4烷基和C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自C1-10烷基和芳基-C0-4烷基，其中烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在本发明的又一个实施方案中，R6选自氢、羟基和卤素。
“烷基”以及其它含有前缀“烷”的基团，例如烷氧基、烷酰基，是指碳链，其可以是直链或支链的或其组合。烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-和叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基等等。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)是指不存在烷基。
术语“烯基”是指具有两个至十个总碳原子数、或在此范围之内任何数量碳原子的直链或支链烯。烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基等等。
术语“炔基”是指直链、支链或环状的、含有从2至10个碳原子和至少一个碳-碳三键的烃基团。可以存在至多三个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基”是指含有从2至6个碳原子的炔基。炔基基团包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，3-甲基丁炔基等等。炔基的直链、支链或环状部分可以含有三键，且如果标明是取代的炔基，则可以被取代。炔基的例子包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等等。
本文中使用的“环烷基”是用来包括含有具体碳原子数目的非芳香环烃基团，其可以是或不是桥接的或结构上受限制的。上述环烷基的例子包括，但是不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，金刚烷基，环辛基，环庚基，四氢萘，亚甲基环己基等等。正如本文所使用的，“C3-C10环烷基”的例子可以包括但是不局限于
本文中使用的“芳基”是用来指每个环中最多含有7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香的。这种芳基部分的例子包括，但不局限于苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，或联苯基。如果芳基取代基是双环的，并且一个环是非芳香的，应理解是通过芳香环连接的。
“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单或双环芳香环，每个环含有5至6个原子。杂芳基的例子包括吡咯基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，唑基，二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，呋喃并(2，3-b)吡啶基，喹啉基，吲哚基，异喹啉基，咪唑并噻唑基等等。杂芳基环可以在一个或多个碳或氮原子上被取代。
“环杂烷基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单或双环或桥接饱和环，每个所述环含有从3至10个原子，其中联结点可以是碳或氮。术语还包括与芳基或杂芳基稠合的单环杂环，其中联结点在非芳香部分上。“环杂烷基”的例子包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，二烷基，咪唑烷基，2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基，苯并嗪基，苯并唑啉基，2-H-酞嗪基，异二氢氮茚基，苯并氧杂氮杂基，5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基，四氢氢化喹啉基(tetrahydrohydroquinolinyl)，吗啉基，四氢异喹啉基，二氢吲哚基等等。该术语还包括非芳香的部分不饱和单环，例如通过氮连接的2-或4-吡啶酮，或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。该术语还包括桥连的环，例如5-氮杂双环[2.2.1]庚基，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚基，2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛基，2-氮杂双环[2.2.2]辛基，和3-氮杂双环[3.2.2]壬基，和氮杂双环[2.2.1]庚烷基(heptanyl)。环杂烷基环可以在环碳和/或环氮原子上被取代。
术语“氧基”是指氧(O)原子。术语“硫基”是指硫(S)原子。术语“氧代”是指“＝O”。术语“羰基”是指“C＝O”。
正如本领域技术人员所理解的那样，本文中使用的“卤”或“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
当任一变量(例如R1、Rd等等)在任一结构成分或在式I中出现超过一次时，每次出现时其定义与在每个其它出现处的定义是无关的。同样，只要取代基和/或变量的组合产生稳定化合物，这种组合是允许的。
整个公开内容使用了标准命名，首先描述的是指定侧链的末端部分，而后是接近联结点的邻接官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于 在选择本发明的化合物中，本领域普通技术人员会认识到各种取代基即R1、R2等等是依照化学结构的连接性和稳定性的公认原则来选择的。
术语“取代的”应视为包括被所指定的取代基进行多重取代。当在所公开或要求保护的地方有多重取代部分时，取代化合物可以独立地被一个或多个所公开或要求保护的取代基部分单一或多重取代。独立地取代是指(两个或多个)取代基可以是相同或不同的。
从取代基引入到环系中的线表示所指示的键可以与任何可取代的环原子相连接。如果环系是多环的，是指键只与近端环上的任一合适碳原子相连接。
应当理解，在本发明化合物上的取代基和取代模式可以通过本领域普通技术人员来选择，以提供化学上稳定的、且通过本领域已知的技术以及下面列出的那些方法、由容易获得的起始原料来合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，这些多重基团可以在相同的碳或在不同的碳上，只要得到稳定结构。短语“任选被一个或多个取代基取代”应该相当于短语“任选被至少一个取代基取代”，并且在此情况下，一个实施方案将具有从零至三个取代基。
在一个实施方案中，R1选自C1-10烷基，C3-10环烷基-C0-4烷基，环杂烷基-C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，杂芳基-C1-4烷基，-ORd，-SRd，-(C＝O)zNRcRd，和-CO2Rd，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；在另一个实施方案中，R1选自C3-10环烷基-C0-4烷基，环杂烷基-C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，杂芳基-C1-4烷基，-ORd，-SRd，和-CO2Rd，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1选自环戊基-C0-4烷基，环丁基-C0-4烷基，环丙基-C0-4烷基，哌啶基-C0-4烷基，吡啶基-C0-4烷基，吡咯烷基-C0-4烷基，三唑基-C0-4烷基，二氢吲哚基-C0-4烷基，7-氮杂吲哚基-C0-4烷基，苯并异唑基-C0-4烷基，3，4-二氢喹啉基-C0-4烷基，1H-1，2，3-苯并三唑基-C0-4烷基，苯硫基(thiophenyl)-C0-4烷基，哒嗪基-C0-4烷基，嘧啶基-C0-4烷基，苯基，苄基，-CO2(C0-4烷基)，-CO2芳基，-OC0-10烷基芳基，-OC0-10烷基环烷基，-SC0-10烷基芳基，-N(C1-10烷基)芳基-C0-4烷基，-CO2R其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基和环杂烷基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R2选自C1-10烷基，环杂烷基-C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，和杂芳基-C0-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在该实施方案的一个变化中，R2选自芳基-C0-4烷基，任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R3和R7各自独立地选自氢，C3-10环烷基-C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，和C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基和芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。在该实施方案的一个变化中，R3和R7各自独立地选自氢，和C1-4烷基，任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代。
在一个实施方案中，R4是氢。在另一个实施方案中，R4是C1-4烷基，任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R5选自C1-10烷基，C3-10环烷基-C0-4烷基，环杂烷基-C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，和杂芳基-C1-4烷基，其中烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自C1-10烷基和芳基-C0-4烷基，其中烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R6选自氢，羟基，C1-4烷基，和卤素。在该实施方案的一个变化中，R6选自氢，羟基，和卤素。
式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、立体异构体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。本发明意在包括式I化合物的所有异构形式。
本文中描述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另外说明，是指包括E和Z两种几何异构体。
互变异构体定义为可以从化合物的一个原子至化合物的另一个原子进行迅速质子移动的化合物。本文中描述的一些化合物可以以具有不同的氢联结点的互变异构体形式存在。这样的例子可以是酮和其烯醇形式，被称为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物包括在式I的化合物中。
通过例如从合适的溶剂例如MeOH或乙酸乙酯或其混合物中分级结晶，式I的化合物可以被分离成对映体或立体异构体的非对映异构体对。通过常规方法，例如利用光学活性的胺作为拆分试剂或在手性HPLC柱上，可以将由此得到的对映体或立体异构体对分离成单一的立体异构体。
或者，通式I化合物的任何对映体可以使用旋光纯的起始原料或已知构型的试剂、通过立体定向合成来得到。
此外，本发明化合物的一些结晶形态可以以多晶型物存在，并且将这种形式包括在本发明内。另外，本发明的一些化合物可以形成与水或普通有机溶剂的溶剂化物。这种溶剂化物包括在本发明范围内。
通常优选以对映体纯制剂的方式给予本发明的化合物。外消旋混合物可以通过许多常规方法中的任一种来分离为它们的单一对映体。这些包括手性色谱法、用手性助剂衍生而后通过色谱或结晶分离、和非对映体盐的分级结晶。
术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)所制备的盐。衍生自无机碱的盐可以选自铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等，例如铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括下列碱的盐伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺和阳离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基-哌啶，葡糖胺，葡萄糖胺，组氨酸，哈胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇等等。术语“可药用盐”进一步包括所有可接受的盐，例如乙酸盐，乳糖酸盐，苯磺酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，苹果酸盐，碳酸氢盐，马来酸盐，硫酸氢盐，苦杏仁酸盐，酒石酸氢盐，甲磺酸盐，硼酸盐，甲基溴化物，溴化物，甲基硝酸盐，钙乙二胺四乙酸盐，甲基硫酸盐，右旋樟脑磺酸盐，粘酸盐，碳酸盐，萘磺酸盐，氯化物，硝酸盐，克拉维酸盐，N-甲基葡糖胺，柠檬酸盐，铵盐，二盐酸盐，油酸盐，乙二胺四乙酸盐，草酸盐，乙二磺酸盐，扑酸盐(双羟萘酸盐)，丙酸酯十二烷基硫酸盐，棕榈酸盐，乙磺酸盐，泛酸盐，富马酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，葡庚糖酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，葡糖酸盐，水杨酸盐，谷氨酸盐，硬脂酸盐，乙醇酰基对氨苯基胂酸盐，硫酸盐，己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)，碱式乙酸盐，哈胺，琥珀酸盐，氢溴酸盐，丹宁酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，羟基萘酸盐，teoclate，碘化物，甲苯磺酸盐，硫代硫酸盐，三乙基碘化物，乳酸盐，panoate，戊酸盐等等，其可作为一种剂型使用，用于改进溶解或水解特征，或可被用于持续释放或前体药物制剂中。
应当理解，本文中所涉及的式I化合物，意味着还包括可药用盐。
本发明的化合物是CB1受体的调节剂。结构式I的化合物特别是CB1受体的拮抗剂或反激动剂。
“激动剂”是一种化合物(激素，神经递质或合成的化合物)，其与受体结合，并模拟内源性调控化合物的效果，例如收缩、放松、内分泌、酶活性中的变化等等。“拮抗剂”是一种化合物，缺乏内在的调控活性，其通过干扰与内源性激动剂的结合、或抑制激动剂的作用来产生效果。“反激动剂”是一种化合物，其作用于受体，但其产生的效果与特定受体的激动剂所产生的效果相反。
本发明的化合物是CB1受体的调节剂，并且以上述的方式用作治疗下列疾病的中枢活性药物精神病，记忆缺损，认知障碍，偏头痛，神经病，神经性炎症，包括多发性硬化和吉-巴综合征以及病毒性脑炎、脑血管意外和头部创伤的炎性后遗症，焦虑症，紧张，癫痫，帕金森氏症，运动障碍和精神分裂症。该化合物也可用于治疗物质滥用症，例如与阿片剂、酒精、大麻和尼古丁有关的病症。该化合物也可用于治疗与过量的食物摄入有关肥胖症或进食障碍、和与此有关的并发症，包括左心室肥厚。该化合物也可用于治疗便秘和慢性肠假性梗阻。该化合物也可用于治疗肝硬化。该化合物也可用于治疗哮喘。
术语化合物“的给予”和/或“给予”化合物应该理解为对于需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。
为了实施本治疗方法，给予结构式I的化合物是通过给予需要这种治疗或预防的哺乳动物患者有效量的结构式I的化合物来进行的。对于需要按照本发明方法的预防性给予，是利用众所周知的风险系数来确定的。在最终分析中，单一化合物的有效量是通过负责病例的医师或兽医来确定的，但取决于下列因素例如所治疗的确切的疾病、患者患有的该疾病及其它疾病或病症的严重程度、所选择的其它药物的给药途径、和患者可以伴随要求的治疗、及医师判断的其它因素。
在这些疾病或病症中使用本化合物，可以在文献报道的动物疾病模型中得到说明。下列是这种动物疾病模型的例子a)在大鼠中抑制食物摄入和得到的体重减轻效果(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)在绒猴中降低甜食摄入(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)在小鼠中蔗糖和乙醇摄入的降低(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)在大鼠中提高的运动行为和空间适应性(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；e)小鼠中的自发运动行为(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)小鼠中减少了阿片剂的自身给予(Sci.1999，283，401-404)；g)在作为各种时期哮喘模型的绵羊和豚鼠中的支气管高响应性(例如，见W.M.Abraham等人，(α4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses andprolonged airway hyperresponsiveness in sheep.″J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne and P.P.Piper，″Role of VLA-4integrin inleucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in theguinea-pig.″Eur. J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)四氯化碳引起的晚期肝硬化中血管舒张状态的间介(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)；i)在猕猴中由阿米替林引起的便秘对通便剂的评价有好处(Biol.Pharm.Bulletin(Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)儿科慢性肠假性梗阻的神经病理学和与儿科慢性肠假性梗阻的神经病理学有关的动物模型(Journal of Pathology(England)，2001，194(3)，277-88)。
当然，式I化合物的预防或治疗剂量的量级将随所治疗病症的严重性、和具体的式I化合物和其给药途径而变化。它还将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。通常，日剂量范围在从大约0.001mg至大约100mg/kg哺乳动物体重的范围内，例如从0.01mg至大约50mg/千克，和进一步从0.1至10mg/kg，以单一或分次剂量的形式。另一方面，在某些情况下，必须使用这些限制范围外的剂量。
当组合物采用静脉内给予时，每天每千克体重的合适的剂量范围从大约0.001mg至大约100mg(例如从0.01mg至大约50mg，进一步从0.1mg至10mg)的式I化合物。
在采用口服组合物的情况下，每天的合适剂量范围是例如从大约0.01mg至大约1000mg的式I化合物，例如从大约0.1mg至大约10mg。对于口服，可以以片剂的形式对所治疗的患者提供组合物，片剂含有从0.01至1,000mg例如从0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000毫克的活性组分以便根据症状调节剂量。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包括式I的化合物和可药用载体。术语“组合物”，如在药物组合物中，是用来包括一种产品，该产品包含活性组分和组成载体的惰性成份(可药用赋形剂)，以及直接或间接由任何两个或多个组分组合、络合或聚集，或由一个或多个组分的分解，或由一个或多个组分的其它反应或相互作用类型得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将式I的化合物、额外活性组分和可药用赋形剂混合的方式制成的任何组合物。
可以采用任何合适的给药途径来提供给哺乳动物特别是人类有效剂量的一种本发明的化合物。例如，可以采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼部、肺部、鼻部等等途径。剂型包括片剂，锭剂，分散体，悬浮液，溶液，胶囊，乳膏剂，油膏剂，气溶胶等等。
本发明的药物组合物包括作为活性组分的式I化合物或其可药用盐，还可以含有可药用载体和任选的其它治疗组分。“可药用“”是指载体、稀释剂或赋形剂必须可与制剂的其它组分配位，并且对于其接受者无害。具体地说，术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)所制备的盐。
组合物包括适合于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼部(眼用的)、肺部(喷雾法)、或鼻部给予的组合物，尽管在任一给定的病例中的最合适的途径取决于所治疗的病症的性质和严重程度、和活性组分的性质。它们可以方便地存在于单元剂型中，且可通过任何药学领域中众所周知的方法制备。
对于吸入给予，本发明的化合物方便地从加压包装或喷雾器中以气溶胶喷射给予的形式来递送。还可以将化合物以可配制粉末形式递送，并且粉末组合物可以通过喷射粉末吸入器件来吸入。用于吸入的递送系统的非限制性例子是计量的剂量吸入(MDI)气雾剂，其可以在合适的推进剂例如碳氟化合物或烃中配制为式I化合物的悬浮液或溶液，和干粉吸入(DPI)气雾剂，其可以用或不用额外的赋形剂将式I的化合物配制为干粉。
式I化合物的合适的局部制剂包括透皮器件，气雾剂，乳膏剂，溶液，油膏剂，凝胶剂，洗剂，扑粉等等。含有本发明化合物的局部用药物组合物，通常包括与可药用媒介物混合的大约0.005％至5％重量的活性化合物。可用于给予本发明化合物的透皮皮肤贴剂包括本领域普通技术人员熟知的那些。为了以透皮输送系统的形式给予，在全部给药方案中剂量给药当然将是连续的、而不是间歇的。
在实际使用中，式I的化合物可以按照传统的药学配合技术、在与药学载体的密切混合物中、作为活性组分来并入。载体可以采用多种形式，这取决于希望给予的制剂的形式，例如，口服的或肠胃外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物中，可以采用任何常用药物介质，例如，在口服的液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液的情况下，使用水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等；或在口服固体制剂例如粉剂、胶囊和片剂的情况下，采用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等等，固体口服制剂比液体药剂更优选。由于片剂和胶囊易于给予，它们代表最方便的口服剂量单元剂型，在这样的情况下，采用固体药物载体是显而易见的。如果需要的话，片剂可以通过标准的水成或非水成技术进行包衣。
除了上面提出的普通剂型之外，式I的化合物还可以通过控制释放手段和/或递送装置来给予，例如在美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中描述的那些。
适合于口服的本发明的药物组合物，可以以分散单元的形式提供，例如胶囊(包括延时释放和持续释放制剂)、丸剂、扁囊剂、粉末、颗粒剂或片剂，各自含有预定量的活性组分，还可以以含水液体、非水液体、水包油型乳状液或油包水型乳状液中的粉末或颗粒剂或溶液或悬浮液形式，包括酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆和乳状液。这种组合物可以通过任何药学方法来制备，但是所有的方法都包括使活性组分与构成一或多种必要组分的载体相结合的步骤。一般说来，组合物是通过将活性组分与液体载体、细碎的固体载体、或这两种载体均匀且紧密地混合来制备的，如果需要的话，将产品做成目标外观的形状。例如，片剂可以通过任选地与一或多种助剂进行压制或模制来制备。可以在合适的机器中，通过挤压自由流动形式例如粉末或颗粒状的活性组分来制备压制片剂，任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中，将粉末状的湿润的本发明化合物与惰性液体稀释剂的混合物加以模制来制备。希望每个片剂、扁囊剂或胶囊含有从大约0.01至大约1,000mg，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、3、5、6、10、15、25、30、40、50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1,000毫克的本发明化合物，用于所治疗患者据症状调节的剂量。
本发明化合物的其他合适的给予方法包括在封存或不封存的情况下进行注射、静脉内浓注或输注，经腹膜内、皮下、肌肉内和局部给予。
本发明的一个实施方案是包含上面描述的任一化合物和可药用载体的药物组合物。本发明的另一个实施方案是通过将如上所述的任一化合物与可药用载体混合制备的药物组合物。本发明的一个实例是制备药物组合物的方法，包括将如上所述的任一化合物与可药用载体混合。
剂量可以以单一日剂量给予，或总的日剂量可以以每天两次、三次或四次的分开剂量给予。此外，根据所选择给予的单一化合物的性质，剂量可以更不频繁地给予，例如每周一次、两周一次、每月一次等等。当然，对于不频繁的给予，单元剂量将会相应地较大。
当通过鼻内途径、透皮途径、直肠或阴道栓剂、或通过连续的静脉内溶液给予时，当然贯穿整个给药方案的剂量给予将是持续的，而非间歇的。
下列是式I化合物的代表性的药学剂型的例子
式I的化合物可以在与其它药物的组合中使用，该药物用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物所施用的疾病或病症。这种其它药物可以通过一种途径、并以其通常用量、与式I的化合物同时或顺序给予。当式I的化合物同时与一或多种其它药物使用时，优选含有这种除了式I化合物之外的其它药物的药物组合物。相应地，本发明的药物组合物包括那些除了式I化合物之外还含有一或多种其它活性组分的药物组合物。可以与式I的化合物组合的其它活性组分的例子包括但是不局限于抗精神病药，认知改善药，抗偏头痛药，抗哮喘药，消炎药，抗焦虑药，抗帕金森氏病药，抗癫痫药，食欲抑制剂，血清素再摄取抑制剂，其它抗肥胖症药剂，以及抗糖尿病药，降脂药，和抗高血压药，其可以分别给予或在同一药物组合物中给予。
本发明还提供了一种治疗或预防CB1受体调节剂介导的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗或处于发展出CB1受体调节剂所介导疾病危险之中的患者一定量的CB1受体调节剂和一定量的一或多种活性组分，这样它们一起可以有效地减轻疾病。
在本发明的进一步的方面，提供了一种包括与至少一种可药用载体或赋形剂结合在一起的CB1受体调节剂和一或多种活性组分的药物组合物。
由此，按照本发明的进一步方面，提供了CB1受体调节剂和一或多种活性组分在制备用于治疗或预防CB1受体调节剂所介导疾病的药物中的用途。在本发明的进一步或另一个方面，提供了一种产品，该产品包括CB1受体调节剂和一或多种活性组分作为联合制剂用于在治疗或预防CB1受体调节剂所介导疾病中同时、分别或顺序使用。这种联合制剂可以例如以成对包装的形式。
应理解，对于治疗或预防进食障碍，包括肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍，本发明的化合物可以与其它食欲抑制剂联合使用。
本发明还提供了一种治疗或预防进食障碍的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的食欲抑制剂，这样它们一起可以有效地减轻进食障碍。
在与本发明化合物的组合中使用的合适食欲抑制剂包括，但是不局限于阿米雷司，安非氯醛，安非他明，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯氟雷司，氯氨雷司，氯特胺，cyclexedrine，右芬氟拉明，右旋苯异丙胺，安非拉酮，diphemethoxidine，N-乙基安非拉明，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基安非他明，左旋苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，脱氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明；和其可药用盐。
一类非限制性食欲抑制剂包括卤代安非他明衍生物，例如，对氯苯丁胺，氯氟雷司，氯特胺，右芬氟拉明，芬氟拉明，匹西雷司和西布曲明；和其可药用盐。
一个实施方案包括按照本发明的化合物与选自芬氟拉明、右芬氟拉明和其可药用盐的卤代安非他明衍生物混合的组合物。
本发明还提供了一种治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的另一种用于治疗肥胖症和肥胖症相关病症的药剂，这样它们一起可以有效地减轻肥胖症。
在与本发明化合物的组合中使用的合适抗肥胖症药剂包括但是不局限于(a)抗糖尿病药，例如(1)PPARγ激动剂例如格列酮类(例如噻格列酮；达格列酮；英格列酮；isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮；罗格列酮；曲格列酮；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD，和GW-0207，LG-100641，和LY-300512等等，和在W097/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685和03/027112中公开的化合物；(2)双胍例如丁双胍；二甲双胍；和苯乙双胍等等；(3)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(4)磺酰脲类例如醋酸己脲；氯磺丙脲；特泌胰；格列本脲；格列吡嗪；格列本脲；格列美脲；格列齐特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲；和甲苯磺丁脲等等；(5)格列奈类例如瑞格列奈，和那格列奈等等；(6)α-葡糖苷水解酶抑制剂例如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普那米星-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14等等；(7)α-淀粉酶抑制剂例如淀粉酶抑肽，trestatin，和Al-3688等等；(8)胰岛素促分泌剂例如利诺格列；和A-4166等等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，例如氯莫克舍和乙莫克舍等等；(10)A2拮抗剂，例如咪格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生；earoxan；和氟洛克生等等；(11)胰岛素或胰岛素模拟物，例如biota，LP-100，novarapid，地特胰岛素，赖脯胰岛素，甘精胰岛素，锌胰岛素混悬液(长效和超长效的)；Lys-Pro胰岛素，GLP-1(73-7)(insulintropin)；和GLP-1(7-36)-NH2)等等；(12)非噻唑啉二酮类例如JT-501，和法格列他扎(GW-2570/GI-262579)等等；(13)PPARα/γ双重激动剂例如CLX-0940，GW-1536，GW1929，GW-2433，KRP-297，L-796449，LR-90，MK-0767，SB 219994，和reglitazar(JTT-501)和在WO99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO01/79150、WO 02/062799、WO 03/033481、WO 03/033450、WO03/033453中公开的那些；和(14)其它胰岛素敏化药物；(15)VPAC2受体激动剂；(16)GLK调节剂，例如在WO 03/015774中公开的那些；(17)类视黄醇调节剂，例如在WO 03/000249中公开的那些；(18)GSK3β/GSK 3抑制剂例如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶和在WO 03/037869、WO 03/03877、WO 03/037891、WO 03/024447中公开的那些化合物等等；(19)糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制剂，例如在WO 03/037864中公开的那些；(20)ATP消耗促进剂，例如在WO03/007990中公开的那些；和(b)降脂药例如(1)胆汁酸螯合剂例如消胆胺，colesevelem，考来替泊，交联右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest；和Questran等等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂例如阿妥伐他汀，伊伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，rivastatin，罗苏伐他汀，西伐他汀和ZD-4522等等；(3)HMG-CoA合酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂例如stanol酯，β-谷甾醇，植物甾醇苷例如替奎安；和氮杂环丁酮例如依泽替米贝等等；(5)脂酰辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂例如阿伐麦布，eflucimibe，KY505，SMP 797等等；(6)CETP抑制剂例如JTT 705，托切普，CP 532,632，BAY63-2149，SC 591，SC 795等等；(7)角鲨烯合成酶抑制剂；(8)抗氧化剂例如普罗布考等等；(9)PPARα激动剂例如beclofibrate，苯扎贝特，环丙贝特，氯贝丁酯，依托贝特，非诺贝特，gemcabene和吉非贝齐，GW 7647，BM 170744，LY518674；及其它贝特酸衍生物，例如Atromid，Lopid和Tricor等等；(10)FXR受体调节剂例如GW 4064，SR 103912等等；(11)LXR受体调节剂例如GW 3965，T9013137，和XTCO179628等等；(12)脂蛋白合成抑制剂例如烟酸；(13)肾素血管紧张素系抑制剂；(14)PPARδ部分激动剂，例如在WO03/024395中公开的那些；(15)胆汁酸再吸收抑制剂，例如BARI 1453，SC435，PHA384640，S8921，AZD7706等等；(16)PPARδ激动剂例如GW 501516，和GW 590735等等，例如在WO 97/28149、WO01/79197、WO 02/14291、WO 02/46154、WO 02/46176、WO02/076957、WO 03/016291、WO 03/033493中公开的那些；(17)甘油三酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酯输送(MTTP)抑制剂，例如inplitapide，LAB687和CP346086等等；(19)转录调节剂；(20)角鲨烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂；(22)血小板聚集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟酸受体激动剂；(25)PPAR调节剂例如在WO 01/25181、WO 01/79150、WO 02/79162、WO02/081428、WO 03/016265、WO 03/033453中公开的那些；(26)烟酸-结合的铬，例如在WO 03/039535中公开的那些；(27)在WO 03/040114中公开的取代酸衍生物；和(c)抗高血压药，例如(1)利尿剂，例如噻嗪类，包括氯噻酮，氯噻嗪，二氯苯磺胺，氢氟噻嗪，吲达帕胺，和氢氯噻嗪；环利尿剂，例如布美他尼，依地尼酸，利尿磺胺，和托拉塞米；钾贫乏药剂，例如阿米洛利，和氨苯蝶啶；和醛甾酮拮抗剂，例如螺内酯，epirenone等等；(2)β-肾上腺素能阻断剂例如醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，贝凡洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，噻利洛尔，艾司洛尔，茚诺洛尔，美多洛尔，纳多洛尔，萘必洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，特他洛尔，替利洛尔和噻吗洛尔等等；(3)钙通道阻断剂例如氨氯地平，阿雷地平，阿折地平，巴尼地平，贝尼地平，苄普地尔，cinaldipine，氯维地平，地尔硫，依福地平，非洛地平，戈洛帕米，伊拉地平，拉西地平，来米地平，乐卡地平，尼卡地平，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，马尼地平，普拉地平，和维拉帕米等等；(4)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如贝那普利；卡托普利；西拉普利；地拉普利；依那普利；福辛普利；咪达普利；losinopril；莫昔普利；喹那普利；喹那普利拉；雷米普利；培哚普利；perindropril；quanipril；螺普利；tenocapril；群多普利，和佐芬普利等等；(5)中性肽链内切酶抑制剂例如奥马曲拉，cadoxatril和依卡曲尔，fosidotril，山帕曲拉，AVE7688，ER4030等等；(6)内皮素拮抗剂例如替唑生坦，A308165和YM62899等等；(7)血管扩张剂例如肼屈哒嗪，可乐宁，米诺地尔，和烟醇等等；(8)血管紧张素II受体拮抗剂例如坎地沙坦，依普罗沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦，pratosartan，他索沙坦，替米沙坦，缬沙坦和EXP-3137，FI6828K和RNH6270等等；(9)α/β肾上腺素能阻断剂，例如尼普洛尔，阿罗洛尔和氨磺洛尔等等；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪，乌拉地尔，哌唑嗪，布那唑嗪，曲马唑嗪，多沙唑嗪，萘派地尔，吲哚拉明，WHIP 164，和XEN010等等；(11)α2激动剂例如洛非西定，噻美尼定，莫索尼定，利美尼定和guanobenz等等；和(12)醛甾酮抑制剂等等；和(d)抗肥胖症药剂，例如(1)5HT(血清素)运载蛋白抑制剂，例如帕罗西汀，氟西汀，芬氟拉明，氟伏沙明，舍曲林，和丙咪嗪，和在WO03/00663中公开的那些；(2)NE(去甲肾上腺素)运载蛋白抑制剂，例如GW 320659，despiramine，他舒普仑和诺米芬新；(3)CB1(大麻素-1受体)拮抗剂/反激动剂，例如利莫那班(Sanofi Synthelabo)，SR-147778(Sanofi Synthelabo)，BAY 65-2520(Bayer)，和SLV319(Solvay)，和在下列文献中公开的那些美国专利4,973,587，5,013,837，5,081,122，5,112,820，5,292,736，5,532,237，5,624,941，6,028,084，和6,509367；和WO 96/33159，WO 97/29079，WO 98/31227，WO 98/33765，WO 98/37061，WO 98/41519，WO 98/43635，WO 98/43636，WO 99/02499，WO 00/10967，WO 00/10968，WO01/09120，WO 01/58869，WO 01/64632，WO 01/64633，WO 01/64634，WO 01/70700，WO 01/96330，WO 02/076949，WO 03/006007，WO03/007887，WO 03/020217，WO 03/026647，WO 03/026648，WO03/027069，WO 03/027076，WO 03/027114，WO 03/037332，WO03/040107和欧洲专利申请EP-658546；(4)ghrelin拮抗剂，例如在WO01/87335和WO 02/08250中公开的那些；(5)H3(组胺H3)拮抗剂/反激动剂，例如thioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)，和A331440，和在WO 02/15905中公开的那些；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55349-55(2000))，含有哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56927-32(2001)，二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，5583-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem.433335-43(2000))和组胺H3受体调节剂，例如在WO 03/024928和WO 03/024929中公开的那些；(6)黑色素浓集激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)，SNP-7941(Synaptic)，和在下列文献中公开的那些WO 01/21169，WO 01/82925，WO 01/87834，WO 02/051809，WO02/06245，WO 02/076929，WO 02/076947，WO 02/04433，WO02/51809，WO 02/083134，WO 02/094799，WO 03/004027，WO03/13574，WO 03/15769，WO 03/028641，WO 03/035624，WO03/033476，WO 03/033480；和日本专利申请JP 13226269，和JP1437059；(7)MCH2R(黑色素浓集激素2R)激动剂/拮抗剂；(8)NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂，例如BIBP3226，J-115814，BIBO 3304，LY-357897，CP-671906，和GI-264879A；和在美国专利6,001,836；和WO96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173和WO 01/89528中公开的那些。(9)NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂，例如152,804，GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X；FR 235,208；FR 226928，FR 240662，FR252384；1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，LY366377，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A，JCF-104，和H409/22；和在下列文献中公开的那些化合物美国专利6,140,354，6,191,160，6,258,837，6,313,298，6,326,375，6,329,395，6,335,345，6,337,332，6,329,395，和6,340,683；欧洲专利EP-01010691，和EP-01044970；和PCT公开说明书WO 97/19682，WO 97/20820，WO 97/20821，WO97/20822，WO 97/20823，WO 98/27063，WO 00/107409，WO00/185714，WO 00/185730，WO 00/64880，WO 00/68197，WO00/69849，WO 01/09120，WO 01/14376，WO 01/85714，WO 01/85730，WO 01/07409，WO 01/02379，WO 01/02379，WO 01/23388，WO01/23389，WO 01/44201，WO 01/62737，WO 01/62738，WO 01/09120，WO 02/20488，WO 02/22592，WO 02/48152，WO 02/49648，WO02/051806，WO 02/094789，WO 03/009845，WO 03/014083，WO03/022849，WO 03/028726；和Norman等人，J.Med.Chem.434288-4312(2000)；(10)瘦素，例如重组人瘦素(PEG-OB，Hoffman LaRoche)和重组蛋氨酰人瘦素(Amgen)；(11)瘦素衍生物，例如在下列文献中公开的那些专利5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和WO 96/23513；WO 96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516；WO96/23517；WO 96/23518；WO 96/23519；和WO 96/23520；(12)阿片样物质拮抗剂，例如纳美酮芬(Revex)，3-甲氧基拿淬松，纳洛酮和拿淬松；和在WO 00/21509中公开的那些；(13)食欲肽拮抗剂，例如SB-334867-A；和在下列文献中公开的那些WO 01/96302，WO01/68609，WO 02/44172，WO 02/51232，WO 02/51838，WO02/089800，WO 02/090355，WO 03/023561，WO 03/032991，WO03/037847；(14)BRS3(铃蟾素受体亚型3)激动剂；(15)CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂，例如AR-R 15849，GI 181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR146131，和US 5,739,106中公开的那些；(16)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(Sanofi Synthelabo)；butabindide；和PD170,292，PD149164(Pfizer)；(17)CNTF衍生物，例如阿索开(Regeneron)；和在下列文献中公开的那些WO 94/09134，WO 98/22128，和WO99/43813；(18)GHS(生长激素促分泌剂受体)激动剂，例如NN703，海沙瑞林，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255，和在下列文献中公开的那些美国专利6358951，美国专利申请2002/049196和2002/022637；和WO 01/56592，和WO 02/32888；(19)5HT2c(血清素受体2c)激动剂，例如BVT933，DPCA37215，IK264；PNU 22394；WAY161503，R-1065，和YM 348；和在下列文献中公开的那些美国专利3,914,250；和WO 02/36596，WO 02/48124，WO 02/10169，WO 01/66548，WO 02/44152；WO 02/51844，WO02/40456，和WO 02/40457；(20)Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；(21)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)；ME-10142，ME-10145，和HS-131(Melacure)，和在下列文献中公开的那些WO 99/64002，WO 00/74679，WO 01/991752，WO 01/0125192，WO 01/52880，WO 01/74844，WO 01/70708，WO 01/70337，WO01/91752，WO 02/059095，WO 02/059107，WO 02/059108，WO02/059117，WO 02/06276，WO 02/12166，WO 02/11715，WO 02/12178，WO 02/15909，WO 02/38544，WO 02/068387，WO 02/068388，WO02/067869，WO 02/081430，WO 03/06604，WO 03/007949，WO03/009847，WO 03/009850，WO 03/013509，和WO 03/031410；(22)单胺再摄取抑制剂，例如sibutratmine(Meridia/Reductil)和其盐，和在下列文献中公开的那些化合物美国专利4,746,680，4,806,570，和5,436,272，和美国专利公开说明书2002/0006964，和WO 01/27068，和WO 01/62341；(23)血清素再摄取抑制剂，例如右芬氟拉明，氟西汀，和在下列文献中公开的那些美国专利6,365,633，和WO 01/27060，和WO 01/162341；(24)GLP-1(胰高血糖素样肽1)激动剂；(25)托吡酯(Topimax)；(26)phytopharm化合物57(CP644,673)；(27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(28)β3(β-肾上腺素能受体3)激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB 418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，GW 427353，Trecadrine，ZenecaD7114，N-5984(Nisshin Kyorin)，LY-377604(Lilly)，和SR 59119A，和在下列文献中公开的那些美国专利5,705,515，US 5,451,677；和WO 94/18161，WO 95/29159，WO 97/46556，WO 98/04526和WO 98/32753，WO 01/74782，WO 02/32897，WO 03/014113，WO03/016276，WO 03/016307，WO 03/024948，WO 03/024953；和WO03/037881；(29)DGAT1(甘油二酯酰基转移酶1)抑制剂；(30)DGAT2(甘油二酯酰基转移酶2)抑制剂；(31)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱，己酮可可豆碱，扎普司特，西地那非，氨力农，米利酮，西洛酰胺，咯利普兰，和西洛司特，以及在WO 03/037432、WO 03/037899中描述的那些；(33)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(Karo BioBMS)，和在WO 02/15845和日本专利申请JP 2000256190中公开的那些；(34)UCP-1(解偶联蛋白1)、2或3活化剂，例如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，和视黄酸；和在WO 99/00123中公开的那些；(35)酰基雌激素，例如油酰基雌甾酮，在del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9202-9(2001)中公开的那些；(36)糖皮质激素拮抗剂；(37)11βHSD-1(11-β羟基类甾醇脱氢酶类型1)抑制剂，例如BVT 3498，BVT 2733，3-(1-金刚烷基)-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1，2，4-三唑，3-(1-金刚烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑，3-金刚烷基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氢-1，2，4-三唑并[4，3-a][11]轮烯，和在下列文献中公开的那些化合物WO 01/90091，WO01/90090，WO 01/90092和WO 02/072084；(38)SCD-1(硬脂酰基-CoA去饱和酶-1)抑制剂；(39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异亮氨酸thiazolidide，缬氨酸pyrrolidide，NVP-DPP728，LAF237，P93/01，TSL 225，TMC-2A/2B/2C，FE 999011，P9310/K364，VIP 0177，SDZ274-444；和在下列文献中公开的化合物WO 02/083128，WO02/062764，WO 03/000180，WO 03/000181，WO 03/000250，WO03/002530，WO 03/002531，WO 03/002553，WO 03/002593，WO03/004498，WO 03/004496，WO 03/017936，WO 03/024942，WO03/024965，WO 03/033524，WO 03/037327和EP 1 258 476；(40)脂肪酶抑制剂，例如里卜斯他汀(奥利司他/Xenical)，Triton WR1339，RHC80267，泥泊斯他汀，茶皂素和diethylumbelliferyl磷酸酯，FL-386，WAY-121898，Bay-N-3176，valilactone，esteracin，ebelactone A，ebelactone B，和RHC 80267，和在下列文献中公开的那些WO01/77094，和美国专利4,598,089，4,452,813，5,512,565，5,391,571，5,602,151，4,405,644，4,189,438，和4,242,453；(41)脂肪酸运载蛋白抑制剂；(42)二羧酸酯运载蛋白抑制剂；(43)葡萄糖运载蛋白抑制剂；和(44)磷酸酯运载蛋白抑制剂；(45)食欲抑制性二环化合物例如1426(Aventis)和1954(Aventis)，和在下列文献中公开的化合物WO00/18749，WO 01/32638，WO 01/62746，WO 01/62747，和WO03/015769；(46)肽YY和PYY激动剂，例如在WO 03/026591中公开的那些；(47)脂类代谢调节剂例如山楂酸，高根二醇，熊果酸熊果醇，桦木酸，桦木素等等和在WO 03/011267中公开的化合物；(48)转录因子调节剂例如在WO 03/026576中公开的那些；(49)Mc5r(黑皮质素5受体)调节剂，例如在WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、US 20030092041中公开的那些等等。
在与本发明化合物的组合中使用的具体NPY5拮抗剂选自3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，和其可药用盐和酯。
“肥胖症”是存在过量体脂肪的病症。肥胖症的操作性定义以体重指数(BMI)为基准，其是以每平方米高度的体重(kg/m2)的形式计算的。“肥胖症”是指其中其他方面健康的患者体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的病症，或其中患有至少一种并发病状的患者BMI大于或等于27kg/m2的病症。“肥胖症患者”是体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的其他方面健康的患者，或患有至少一种并发病状、BMI大于或等于27kg/m2的患者。“处于肥胖症危险之中的患者”是具有25kg/m2至小于30kg/m2BMI的其他方面健康的患者，或患有至少一种并发病状、具有25kg/m2至小于27kg/m2BMI的患者。
在亚洲人中，在较低体重指数(BMI)的人中存在与肥胖症有关的高危险。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症”是指其中患者患有至少一种由肥胖症引起的或与肥胖症相关的并发病状、具有BMI大于或等于25kg/m2的病症，所述并发病状需要减体重或通过减体重而改善。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症患者”是指患有至少一种由肥胖症引起的或与肥胖症相关的并发病状、具有BMI大于或等于25kg/m2的患者，所述并发病状需要减体重或通过减体重而改善。在亚洲国家，“处于肥胖症危险之中的患者”是具有大于23kg/m2至小于25kg/m2的BMI的患者。
本文中使用的术语“肥胖症”包括上述所有肥胖症的定义。
由肥胖症引起的或与肥胖症相关的并发病状包括但是不局限于糖尿病、2型非胰岛素依赖性糖尿病、葡萄糖耐量减退、空腹血糖异常、胰岛素抗性综合征、血脂异常、高血压症、高尿酸血症、痛风、冠状动脉病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓症、暂时性缺血性发作、整形外科病症、变形性关节炎、腰痛、月经病和不孕。并发病状的子集包括高血压症，血脂质过多，血脂异常，葡萄糖耐受不良，心血管疾病，睡眠呼吸暂停，糖尿病及其它肥胖症相关的病症。
“治疗”(肥胖症和肥胖症相关的病症)是指给予本发明的化合物，以降低或保持肥胖患者的体重。相对于恰在给予本发明化合物之前的患者的体重，治疗的一种效果可以降低肥胖患者的体重。治疗的另一种效果可以预防恢复先前由于节食、锻炼或药物疗法而失去的体重。治疗的另一种效果可以降低肥胖症相关疾病的出现率和/或严重程度。治疗可以适当地导致患者减少食物或热量摄入，包括减少总的食物摄入，或降低饮食中的具体组分例如碳水化合物或脂肪的摄入；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢率的降低；和需要治疗的患者的重量减少。除了抑制代谢率的降低之外，治疗还可以导致代谢率的变化，例如增加代谢率；和/或使通常由体重减轻产生的代谢阻力达到最小。
“预防”(肥胖症和肥胖症相关的病症)是指给予本发明的化合物，以降低或保持处于肥胖症危险之中的患者体重。相对于恰在给予本发明化合物之前的患者的体重，预防的一种效果可以降低处于肥胖症危险之中的患者体重。预防的另一种效果可以预防先前由于节食、锻炼或药物疗法而失去的体重的恢复。如果在处于肥胖症危险之中的患者发生肥胖症之前实施治疗，预防的另一种效果可以防止出现肥胖症。如果在处于肥胖症危险之中的患者发生肥胖症之前实施所述治疗，预防的另一种效果可以降低肥胖症相关病症的出现率和/或严重程度。此外，如果对已经肥胖的患者进行所述治疗，这种治疗可以防止肥胖症相关病症的出现、发展或加重，肥胖症相关病症例如但不局限于动脉硬化，II型糖尿病，多囊卵巢疾病，心血管疾病，骨关节炎，皮肤学病症，高血压症，胰岛素抗性，高胆固醇血症，高甘油三酯血症和胆石病。
本文中的肥胖症相关病症与肥胖症相伴生、由其引起或由此产生。肥胖症相关病症的例子包括饮食过量和贪食症，高血压症，糖尿病，血浆中胰岛素浓度升高和胰岛素抗性，血脂异常，血脂质过多，子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆结石，心脏病，心脏节奏异常和心律不齐，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊卵巢疾病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合征，垂体综合征，GH-不足的患者，正常变化的身材矮小，特纳氏综合征，和以总不含脂肪物质的百分率的方式显示代谢活动降低或静能消耗减少的其它病理学病症，例如患有急性淋巴母细胞性白血病的儿童。肥胖症相关病症的进一步的例子是代谢综合征，亦称综合征X，胰岛素抗性综合征，性和生殖机能障碍，例如不孕，雄性性腺机能减退和雌性多毛症，胃肠运动性病症，例如肥胖症相关的胃-食管反流，呼吸障碍，例如肥胖症-换气不足综合征(匹克威克综合征)，心血管病症，炎症，例如血管系统的全身性炎症，动脉硬化，高胆固醇血症，高尿酸血症，下背疼痛，胆囊疾病，痛风和肾癌。本发明的化合物还可用于降低肥胖症的继发性结果的危险，例如降低左心室肥厚的危险。
式I和II的化合物还可用于治疗或防止猫和狗中的肥胖症与肥胖症相关病症。因而，术语“哺乳动物”包括伴侣动物例如猫和狗。
本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，亦称I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，亦称II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病，是胰岛素的绝对不足所造成的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或与胰岛素无关的糖尿病(即，非胰岛素依赖性依赖性糖尿病)，胰岛素的水平常常是正常或甚至水平升高的，并且看似是组织不能对胰岛素产生适当响应的结果。大部分II型糖尿病患者还是肥胖的。本发明的化合物可有效用于治疗I型和II型两种糖尿病。本发明的化合物对于治疗II型糖尿病特别有效。本发明的化合物还可用于治疗和/或预防妊娠期的糖尿病。
对于治疗或预防偏头痛，本发明的化合物可以与其他抗偏头痛药联合使用，所述抗偏头痛药例如麦角胺或5-HT激动剂，特别是舒马曲坦，诺拉替坦，zolmatriptan或利扎曲坦。
应理解，对于治疗抑郁症或焦虑症，本发明的化合物可以与其它抗抑郁药或抗焦虑药联合使用。
抗抑郁药的合适种类包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂和非典型的抗抑郁药。
合适的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环类和仲胺三环类。叔胺三环类的合适例子包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪和曲米帕明，和其可药用盐。仲胺三环类的合适例子包括阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林，和其可药用盐。
合适的选择性血清素再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，丙咪嗪和舍曲林，和其可药用盐。
合适的单胺氧化酶抑制剂包括异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰，和其可药用盐。
合适的单胺氧化酶的可逆抑制剂包括吗氯贝胺，和其可药用盐。
在本发明中使用的合适的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括文拉法辛和其可药用盐。
合适的CRF拮抗剂包括那些在国际专利说明书WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中描述的化合物。更进一步的，可以有利地采用神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂与本发明的CB1受体调节剂。在本发明中使用的NK-1受体拮抗剂在例如下列文献中得到了充分描述美国专利5,162,339，5,232,929，5,242,930，5,373,003，5,387,595，5,459,270，5,494,926，5,496,833，5,637,699，欧洲专利公开说明书EP 0 360 390，0 394 989，0 428 434，0 429 366，0 430 771，0 436 334，0 443 132，0 482 539，0 498 069，0 499 313，0 512 901，0512 902，0 514 273，0 514 274，0 514 275，0 514 276，0 515 681，0 517 589，0 520 555，0 522 808，0 528495，0 532 456，0 533 280，0 536 817，0 545 478，0 558 156，0 577 394，0 585 913，0 590 152，0 599 538，0 610 793，0 634 402，0 686 629，0 693 489，0 694 535，0 699 655，0 699 674，0 707 006，0 708 101，0709 375，0 709 376，0 714 891，0 723 959，0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公开说明书WO 90/05525，90/05729，91/09844，91/18899，92/01688，92/06079，92/12151，92/15585，92/17449，92/20661，92/20676，92/21677，92/22569，93/00330，93/00331，93/01159，93/01165，93/01169，93/01170，93/06099，93/09116，93/10073，93/14084，93/14113，93/18023，93/19064，93/21155，93/21181，93/23380，93/24465，94/00440，94/01402，94/02461，94/02595，94/03429，94/03445，94/04494，94/04496，94/05625，94/07843，94/08997，94/10165，94/10167，94/10168，94/10170，94/11368，94/13639，94/13663，94/14767，94/15903，94/19320，94/19323，94/20500，94/26735，94/26740，94/29309，95/02595，95/04040，95/04042，95/06645，95/07886，95/07908，95/08549，95/11880，95/14017，95/15311，95/16679，95/17382，95/18124，95/18129，95/19344，95/20575，95/21819，95/22525，95/23798，95/26338，95/28418，95/30674，95/30687，95/33744，96/05181，96/05193，96/05203，96/06094，96/07649，96/10562，96/16939，96/18643，96/20197，96/21661，96/29304，96/29317，96/29326，96/29328，96/31214，96/32385，96/37489，97/01553，97/01554，97/03066，97/08144，97/14671，97/17362，97/18206，97/19084，97/19942，97/21702，97/49710，98/24438-98/24441，98/24442-98/24445，02/16343，和02/16344；和英国专利公开说明书2 266 529，2 268 931，2 269 170，2 269 590，2 271 774，2 292 144，2 293 168，2293 169，和2 302 689。
在本发明中使用的具体神经激肽-1受体拮抗剂包括(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)-3-(S)-苯基-吗啉；operpitant；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；R067319；R1124；R1204；SSR246977；SSR2400600；T2328；和T2763；或其可药用盐。
合适的非典型抗抑郁药包括安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦，和其可药用盐。
抗焦虑药的合适种类包括苯并氮杂和5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂，和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。
合适的苯并氮杂包括阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，钾氯氮，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮，和其可药用盐。
合适的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括，例如，5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮，氟辛克生，吉吡隆和伊沙匹隆，和其可药用盐。
合适的促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂包括本文中先前讨论的那些。
本文中使用的术语“物质滥用症”包括有或者没有生理学依赖性的物质依赖性或滥用。与这些病症有关的物质是酒精，安非他明类(或安非他明样物质)，咖啡因，印度大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，大麻，尼古丁，阿片样物质，苯环利克定(或苯环利克定样化合物)，镇静催眠药或苯并氮杂类，和其它(或未知的)物质，和上述所有物质的组合。
术语“物质滥用症”包括药物戒除病症，例如有或者没有知觉紊乱的酒精戒除；酒精戒除性精神错乱；安非他明戒除；可卡因戒除；尼古丁戒除；阿片样物质戒除；有或者没有知觉紊乱的镇静药、催眠药或抗焦虑药戒除；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒除性精神错乱；和由于其它物质造成的戒除症状。应理解，谈到治疗尼古丁戒除应包括与戒烟有关的症状的治疗。
其它“物质滥用症”包括戒除期间发作的由物质引起的焦虑症；戒除期间发作的由物质引起的情绪障碍；和戒除期间发作的由物质引起的睡眠障碍。
特别是，结构式I的化合物可有效用于帮助停止消耗烟草，并可有效用于治疗尼古丁依赖性和尼古丁戒除。式I的化合物在尼古丁的消费者例如吸烟者中产生全部或部分戒除吸烟的效果。进一步的，减少戒断症状并且降低或不存在通常伴随着戒烟而产生的体重增加。对于戒烟，式I的化合物可以与尼古丁激动剂或部分尼古丁激动剂、或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、或在帮助停止烟草消耗中显示效果的另一种活性组分组合使用；例如，抗抑郁药例如安非他酮，多塞平，ornortriptyline；或抗焦虑药例如丁螺环酮或可乐宁。
应理解，传统的抗精神病药与CB1受体调节剂的组合可以在治疗躁狂的过程中提供更好的效果。期望上述的组合能够提供治疗躁狂急性发作的迅速起效的作用，由此能够使处方“以需要为基础”。此外，上述的组合可能使用更低剂量的抗精神病药，而不损害抗精神病药的效果，由此使有害副作用的危险能够最小化。上述组合的进一步的优点是由于CB1受体调节剂的作用，可以减轻或预防由抗精神病药所引起的有害的副作用例如急性肌张力障碍、运动障碍、静坐不能(akathesia)和震颤。
由此，按照本发明的进一步方面，提供了CB1受体调节剂和抗精神病药在制备用于治疗或预防躁狂的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗或预防躁狂的方法，该方法包括给予需要这种治疗或处于发展出躁狂危险中的患者一定量的CB1受体调节剂和一定量的抗精神病药，这样它们一起可以有效地减轻疾病。
在本发明的进一步的方面，提供了一种包括与至少一种可药用载体或赋形剂结合在一起的CB1受体调节剂和抗精神病药的药物组合物。
应理解，CB1受体调节剂和抗精神病药可以以联合制剂的方式提供，在躁狂的治疗或预防中同时、分别或顺序使用。这种联合制剂可以例如以成对包装的形式。
应理解，当使用本发明的组合时，CB1受体调节剂和抗精神病药可以在同一可药用载体中，并因此可以同时给予。它们可以在分开的药学载体中，例如可同时摄入的传统口服剂型。术语“组合”还指这种情形，其中化合物是在分开的剂型中提供的、并且是顺序给予的。因此，例如，抗精神病药可以以片剂的方式给予，然后在合理的期间之内，以口服剂型的方式例如片剂或以快速溶解的口服剂型的方式给予CB1受体调节剂。“快速溶解口服制剂”是指一种口服递送形式，当将其放置在患者的舌头上时，其在大约10秒钟之内溶解。
在本发明范围内包括CB1受体调节剂与抗精神病药联合使用来治疗或预防轻度躁狂。
应理解，传统的抗精神病药与CB1受体调节剂的组合可以在治疗精神分裂症的病症中提供更好的效果。期望上述的组合能够提供治疗精神分裂症的症状的速效作用，由此能够使处方“以需要为基础”。此外，上述的组合可以使更低剂量的CNS药剂得以使用，而不损害抗精神病药的效果，由此使有害副作用的危险能够最小化。上述组合的进一步的优点是由于CB1受体调节剂的作用，可以减轻或预防由抗精神病药所引起的有害的副作用例如急性肌张力障碍、运动障碍、静坐不能和震颤。
本文中使用的术语“精神分裂症的病症”包括类偏执狂型、错乱型、紧张型、未分型和剩余的精神分裂症；精神分裂症样的病症；分裂情感性病症；妄想症；短暂精神病；共有型精神病；物质诱发精神病；和不作另外规定的精神病。
通常与精神分裂症的病症有关的其它病状包括自我伤害行为(例如莱-纳二氏综合征)和自杀举动。
在与CB1受体调节剂的组合中使用的合适的抗精神病药包括吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的抗精神病药。吩噻嗪类的合适例子包括氯丙嗪，美索达嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。噻吨类的合适例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂类的合适例子包括氯氮平和奥氮平。丁酰苯类的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶类的一个例子是匹莫齐特。吲哚酮类的一个例子是molindolone。其它抗精神病药包括洛沙平，舒必利和利培酮。应理解，当在与CB1受体调节剂的组合中使用抗精神病药时，抗精神病药可以是可药用盐的形式，例如盐酸氯丙嗪，苯磺酸美索达嗪，盐酸甲硫哒嗪，马来酸醋奋乃静，盐酸氟奋乃静，庚酸氟奋乃静(flurphenazine enathate)，癸酸氟奋乃静，盐酸三氟拉嗪，盐酸替沃噻吨，癸酸氟哌啶醇，琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常是以非盐的形式使用的。
在与CB1受体调节剂的组合中使用的其它种类的抗精神病药包括多巴胺受体拮抗剂，特别是D2、D3和D4多巴胺受体拮抗剂，和蕈毒碱m1受体激动剂。D3多巴胺受体拮抗剂的例子是化合物PNU-99194A。D4多巴胺受体拮抗剂的例子是化合物PNU-101387。蕈毒碱m1受体激动剂的例子是呫诺美林。
在与CB1受体调节剂的组合中使用的另一种的抗精神病药是5-HT2A受体拮抗剂，其例子包括MDL100907和法南色林。在与CB1受体调节剂的组合中使用的还有血清素多巴胺拮抗剂(SDAs)，认为其将5-HT2A和多巴胺受体拮抗剂活性结合，其例子包括奥氮平和ziperasidone。
更进一步的，可以优选采用NK-1受体拮抗剂与本发明的CB1受体调节剂。用于本发明的NK-1受体拮抗剂选自先前描述的化合物种类。
应理解，传统抗哮喘药与CB1受体调节剂的组合在治疗哮喘中提供更好的效果，并可以用于治疗或预防哮喘，其方法包括给予需要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的抗哮喘药，这样它们可以一起有效地减轻病症。由此，按照本发明的进一步方面，提供了CB1受体调节剂和抗哮喘药在制备用于治疗或预防哮喘的药物中的用途。
在与本发明化合物的组合中使用的合适抗哮喘药包括但是不局限于(a)VLA-4拮抗剂例如natalizumab和在下列文献中描述的化合物US 5,510,332，WO 97/03094，WO 97/02289，WO 96/40781，WO 96/22966，WO 96/20216，WO 96/01644，WO 96/06108，WO 95/15973和WO 96/31206；(b)甾类和皮质甾类例如倍氯米松，甲基强的松龙，倍他米松，强的松，地塞米松，和氢化可的松；(c)抗组胺剂(H1-组胺拮抗剂)例如敏达(bromopheniramine)、氯苯吡胺、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、塞庚啶、安塔唑啉、非尼拉敏美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱碳乙氧基氯雷他定等等；(d)非甾族抗哮喘药包括β2-激动剂(例如叔丁喘宁，奥西那林，非诺特罗，异丙乙基去甲肾上腺素，沙丁胺醇，比托特罗，沙美特罗，肾上腺素和吡布特罗)，茶碱，色甘酸钠，阿托品，异丙托溴铵，白细胞三烯拮抗剂(例如扎鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，伊拉司特，泊比司特和SKB-106,203)，和白细胞三烯生物合成抑制剂(例如齐留通和BAY-1005)；(e)抗胆碱能药剂包括蕈毒碱拮抗剂(例如异丙托溴铵和阿托品)；和(f)趋化因子受体拮抗剂，特别是CCR-3；和其可药用盐。
应理解，传统的抗便秘药与CB1受体调节剂的组合可以在治疗便秘或慢性肠假性梗阻中提供更好的效果，并且用于制备治疗或预防便秘或慢性肠假性梗阻的药物。
本发明还提供了一种治疗或预防便秘的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的抗便秘药，这样它们一起可以有效地减轻便秘。
在与本发明化合物的组合中使用的合适的抗便秘药包括但是不局限于渗透药剂，通便剂和净化通便剂(或润湿剂)，湿胀剂和兴奋剂；和其可药用盐。渗透药剂的种类可以包括但是不局限于山梨糖醇，乳果糖，聚乙二醇，镁，磷酸酯，硫酸酯和其可药用盐。通便剂和净化通便剂的种类包括但是不局限于镁，多库酯钠，和其可药用盐。湿胀剂的种类包括但是不局限于车前草，甲基纤维素，聚卡波菲钙，和其可药用盐。兴奋剂的种类包括但是不局限于蒽醌类和酚酞，和其可药用盐。
应理解，传统的抗肝硬化药物与CB1受体调节剂的组合可以在治疗肝硬化中提供更好的效果，并且用于制备治疗或预防肝硬化的药物。
本发明还提供了一种治疗或预防肝硬化的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的抗肝硬化药剂，这样它们一起可以有效地减轻肝硬化。
在与本发明化合物的组合中使用的合适的抗肝硬化药剂包括但是不局限于皮质甾类，青霉胺，秋水仙碱，干扰素-γ，2-酮戊二酸类似物，前列腺素类似物，和其它消炎药和抗代谢药例如硫唑嘌呤，氨甲喋呤，leflunamide，吲哚美辛，萘普生和6-巯基嘌呤；和其可药用盐。
本发明的治疗方法包括通过给予需要这种治疗的患者无毒的、治疗有效量的、可优先于其它CB或G蛋白偶联受体而选择性地拮抗CB1受体的本发明化合物来调节CB1受体和治疗CB1受体介导的疾病的方法。
术语“治疗有效量”是指结构式I的化合物的量，该量将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应，其包括所治疗病症的症状减轻。本发明的新治疗方法用于本领域技术人员已知的病症。术语“哺乳动物”包括人类、伴侣动物例如狗和猫。
式I化合物与第二种活性组分的重量比可以变化，并取决于各个组分的有效剂量。通常，将使用各个组分的有效剂量。由此，例如，当式I的化合物与β-3激动剂结合时，式I的化合物与β-3激动剂的重量比通常在大约1000∶1至大约1∶1000的范围，例如从大约200∶1至大约1∶200。式I的化合物与其它活性组分的组合通常也在上述范围之内，但在所有情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。
在下面的反应路线和实施例中使用的缩写Ac乙酰基；aq.水溶液；API-ES大气压离子化-电喷雾(质谱术语)；DEAD偶氮二羧酸二乙基酯；DMAP4-二甲基氨基吡啶；DMF二甲基甲酰胺；DMSO二甲亚砜；EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐；EPA乙烯聚丙烯酰胺(塑料)；Et乙基；g克；h小时；Hex己烷；HOBt1-羟基苯并三唑；HPLC高压液相色谱；HPLC/MS高压液相色谱/质谱；in vacuo旋转蒸发；IPAC或IPAc乙酸异丙酯；KHMDS六甲基二硅烷基氨化钾(potassiumhexamethyldisilazide)；LC液相色谱；LC/MS或LC-MS液相色谱-质谱；LDA二异丙基氨基化锂；M摩尔；MCPBA3-氯过苯甲酸；Me甲基；MeOH甲醇；MHz兆赫；min分钟；mL毫升；mmol毫摩尔；MS或ms质谱；N正常；NaHMDS六甲基二硅烷基氨化钠；NMR核磁共振；PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐；Rt保留时间；rt或RT室温；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃；TLC薄层色谱法。
除了在文献中或在试验方法中所举例说明的其它标准操作之外，本发明的化合物还可以利用下列反应路线所示的反应来制备。因此，下面的例证性反应路线，不被所列举的化合物或任何用于例证性目的的特定取代基来加以限制。如反应路线中所示的取代基编号，与权利要求中所使用的没有必然的联系，并且常常为了清晰的缘故，显示单一取代基与化合物连接，用其代替先前所定义的式I定义所允许的多重取代基。
反应路线1
在反应路线1中，取代的羧酸A转变为其甲酯B，随后在强碱的存在下用合适的卤化物将甲酯B烷基化，得到酯C。将酯还原，然后氧化，得到醛D。D与亚磺酰胺E反应，得到亚胺F。格氏试剂与F反应，以引入R3和R7并得到亚磺酰胺G。G的过酸氧化得到磺酰胺H。
反应路线2 在反应路线2中，适当取代的胺A与亚磺酰氯B在位阻碱的存在下反应，得到亚磺酰胺C。C的过酸氧化得到磺酰胺D。该方法可有效用于制备有空间位阻的磺酰胺。
反应路线3 在反应路线3中，适当取代的胺A与磺酰氯B在位阻碱的存在下反应，得到磺酰胺C。
为了说明本发明，包括下列实施例。这些实施例不限制本发明。它们只是用来提出把本发明化为可实施的一种方法。本领域技术人员可以发现实施本发明的其它方法，这些方法对他们是显而易见的。然而，也将那些方法视为在本发明的范围之内。
一般方法LC/MS分析使用与AGILENT 1100系列HPLC连在一起的MICROMASS ZMD质谱仪进行，所述HPLC利用YMC ODS-A 4.6×50mm柱，以2.5毫升/分钟用溶剂10至95％B梯度洗脱4.5分钟，而后以95％B溶剂A＝0.06％TFA/水洗脱0.5分钟；溶剂B＝0.05％TFA/乙腈。1H-NMR谱是在500MHz VARIAN分光计在所指出的CDCl3或CD3OD中得到的，化学位移以δ报道，使用溶剂峰作为参比，偶合常数以赫兹(Hz)报道。
参考实施例1N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐已经公开了N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐的两个非对映体(α和β)的制备(Schultz，E.M，等人，J.Med Chem.1967，10，717)。非对映体αLC-MS以C16H17C12N计算293，观测值m/e 294(M+H)+(Rt2.5min)。非对映体βLC-MS以C16H17Cl2N计算293，观测值m/e 294(M+H)+(Rt2.2min)。
通过参考实施例1中描述的相同的方法制备参考实施例2-9的胺。
参考实施例22-氨基-3，4-二苯基丁烷盐酸盐非对映体αLC-MSC16H19N的计算值225，观测值m/e 226(M+H)+(2.0min)。
非对映体βLC-MSC16H19N的计算值225，观测值m/e 226(M+H)+(1.9min)。
参考实施例33-氨基-1，2-二苯基戊烷盐酸盐非对映体αLC-MSC17H21N的计算值239，观测值m/e 240(M+H)+(2.1min)。
非对映体βLC-MSC17H21N的计算值239，观测值m/e 240(M+H)+(2.0min)。
参考实施例41-氨基-1，2，3-三苯基丙烷对甲苯磺酸盐非对映体αLC-MSC21H21N的计算值287，观测值m/e 288(M+H)+(2.3min)。
非对映体βLC-MSC21H21N的计算值287，观测值m/e 288(M+H)+(2.3min)。
参考实施例52-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐非对映体αLC-MSC16H18ClN的计算值259，观测值m/e 260(M+H)+(2.3min)。
非对映体βLC-MSC16H18ClN的计算值259，观测值m/e 260(M+H)+(2.2min)。
参考实施例62-氨基-3-(4-氯苯基)-4-苯基丁烷盐酸盐非对映体αLC-MSC16H18ClN的计算值259，观测值m/e 260(M+H)+(2.3min)。
非对映体βLC-MSC16H18ClN的计算值259，观测值m/e 260(M+H)+(2.1min)。
参考实施例72-氨基-4-(4-甲氧羰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐非对映体αLC-MSC18H21NO2的计算值283，观测值m/e 284(M+H)+(2.0min)。
非对映体βLC-MSC18H21NO2的计算值283，观测值m/e 284(M+H)+(1.9min)。
参考实施例82-氨基-3-(2-氯苯基)-4-苯基丁烷(非对映体α/β1∶2的混合物)LC-MSC16H18ClN的计算值259，观测值m/e 260(M+H)+(1.9/2.0min)。
参考实施例92-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷(非对映体α/β2∶5的混合物)LC-MSm/e 256(M+H)+(1.7min)。
参考实施例10
N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映体α)步骤A3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯在-78℃，向苯乙酸甲酯(12克，80mmol)和4-氯苄基溴(16克，80mmol)的无水THF(250毫升)溶液中加入六甲基二硅烷基氨化钠(1M，在THF中，80毫升，80mmol)(可以使用甲苯中的六甲基二硅烷基氨化钾，具有类似的效果)。将反应升温至室温过夜。将挥发性物质在旋转蒸发器上除去，并将得到的混合物在饱和氯化铵(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×200毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.36-7.10(m，9H)，3.81(dd，1H)，3.52(s，3H)，3.36(dd，1H)，3.02(dd，1H)。
步骤B3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯(步骤A，20克，74mmol)于乙腈(100毫升)和水(100毫升)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(8.8克，0.21摩尔)。在室温下搅拌3天之后，在旋转蒸发器上浓缩除去挥发性物质，并将残余物在水(300mL)和己烷/乙醚(1∶1，200mL)之间分配。分离水层，酸化至pH值＝2-3，用EtOAc(2×200mL)提取。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.34-7.10(m，9H)，3.82(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.98(dd，1H)。
步骤CN-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺在0℃，向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸(步骤B，14克，55mmol)的CH2Cl2(125毫升)溶液中滴加加入二甲基甲酰胺(50μl)和草酰氯(14克，0.11摩尔)。使反应升温至室温过夜，浓缩至干，得到粗品酰基氯，其不用进一步纯化就可以使用。由此，在0℃向酰基氯的CH2Cl2(250mL)溶液中加入N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(11g，0.11mol)和三乙基胺(用活化分子筛干燥，30mL，0.22mol)。在室温下搅拌4小时之后，用乙醚(500mL)稀释反应混合物，并依次用水、稀释的硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到粗产品，其不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.4-7.1(m，9H)，4.38(br，1H)，3.48(s，3H)，3.35(dd，1H)，3.10(s，3H)，2.92(dd，1H)；LC-MSm/e 304(3.6min)。
步骤D4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮在0℃，向N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺(步骤C，16克，53mmol，通过与甲苯共沸进行干燥)的无水THF溶液(200毫升)中加入甲基溴化镁(3M，在乙醚中，35毫升，0.11摩尔)。在0℃搅拌2小时之后，用MeOH(5mL)和2M盐酸(50mL)淬灭反应。将挥发性物质通过在旋转蒸发器上浓缩除去，并将残余物在饱和氯化铵(200mL)和乙醚(200mL)之间分配。分离有机层，并用乙醚(2×200毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45-7.02(m，9H)，4.08(dd，1H)，3.34(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.03(s，3H)。
步骤E4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇在0℃，向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮(步骤D，13克，50mmol)的MeOH(100毫升)溶液中加入硼氢化钠(3.8克，100mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，通过加入2M盐酸(50mL)淬灭反应。将挥发性物质通过在旋转蒸发器上浓缩除去，并将残余物在水(100mL)和EtOAc(200mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×200毫升)提取水层。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产品，将其通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到纯的较快洗脱的异构体和含有较快洗脱的异构体与较慢洗脱的异构体的混合物。
较快洗脱的异构体1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.25-7.00(m，9H)，4.00(m，1H)，3.15(m，1H)，2.97(m，1H)，2.85(m，1H)，1.10(d，3H)。
步骤F4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基丁烷在0℃向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇(步骤E，较快洗脱的异构体，9.0克，34mmol)的EtOAc溶液(100毫升)中加入三乙基胺(用活化分子筛干燥，5.8毫升，42mmol)和甲磺酰氯(3.0毫升，38mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应。在室温下搅拌1小时之后，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.3-7.0(m，9H)，5.05(m，1H)，3.2-3.0(m，3H)，2.80(s，3H)，1.40(d，3H)。
步骤G2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷向4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基丁烷(步骤F，12克，34mmol)的DMF溶液(50毫升)中加入叠氮化钠(11克，0.17摩尔)。在120℃搅拌1小时之后，将反应混合物倾倒在水(200mL)中，用乙醚(2×100mL)提取。将合并的有机提取液用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物在硅胶柱上纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物。
步骤H2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷向2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步骤G，7.0克，24mmol)的EtOAc溶液(150毫升)中加入二碳酸二(叔丁基)酯(di(tert-butyl)dicarbonate)(8.0克，37mmol)和二氧化铂(0.50克，2.2mmol)。将混合物脱气，并用气球将其充满氢气。搅拌1天之后，通过CELITE硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液得到粗产品，其被一些未反应的二碳酸二(叔丁基)酯污染。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.25-6.88(m，9H)，3.89(m，1H)，3.20(m，1H)，2.86-2.77(m，2H)，1.54(s，9H)，0.92(d，3H)。
步骤IN-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映体α)。
在室温下，2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步骤H，7.0克，24mmol)用氯化氢的EtOAc(100毫升)饱和溶液处理30分钟(可以使用在二烷中的4M氯化氢，具有类似的效果)。将混合物浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35-6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MSm/e 260(M+H)+(2.3min)。
参考实施例11N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐步骤A4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇将样品镁(20g，0.82mol)通过在氮气中搅拌12小时进行活化，并加入无水乙醚(100mL)将固体物料覆盖。将混合物冷却至0℃，滴加加入在400mL无水乙醚中的4-氯苄基氯(40g，0.25mmol)。在室温下搅拌1小时之后，在0℃通过注射器将上述溶液的样品(32mL)加入到在100mL乙醚中的(1R，2R)-1-苯基氧化丙烯(1.0g，7.5mmol)中。在0℃搅拌2小时之后，通过加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应。分离有机层，并用乙醚(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用己烷至15％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.28-7.02(m，9H)，4.01(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.97(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.12(d，3H)。
步骤BN-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐按照参考实施例10的步骤F-I中所描述的步骤，除了使用氯化氢/二烷(4M)来代替氯化氢/EtOAc之外，将步骤A的产物(4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇，1.8g，7.0mmol)转变为标题化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.35-6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MSm/e 260(M+H)+(2.3min)。
参考实施例122-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β5∶1的混合物)步骤A3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酸甲酯在0℃向3-氟苯基乙酸(5.0克，32mmol)的MeOH(25毫升)和CH2Cl2(25毫升)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在己烷中，30毫升，60mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，将反应混合物浓缩至干，并将残余物与甲苯共沸，得到粗品3-氟苯基乙酸甲酯(5.6g)，其不用进一步纯化就可以使用。由此，按照参考实施例10的步骤A中描述的方法，上面得到的粗品3-氟苯基乙酸甲酯(2.5g，15mmol)通过与4-氯苄基溴(4.6g，22mmol)和六甲基二硅烷基氨化钠(1M，在THF中，15mL，15mmol)起反应，转变为标题化合物(在硅胶上纯化)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-6.88(m，8H)，3.92(t，1H)，3.60(s，3H)，3.34(dd，1H)，3.00(dd，1H)。LC-MSm/e 305(M+Na)+(3.9min)。
步骤BN-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酰胺在0℃，向N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(2.0g，21mmol)的CH2Cl2(50mL)悬浮液中加入二甲基氯化铝(1M，在己烷中，21mL，21mmol)。在室温下搅拌1小时之后，加入3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酸甲酯(步骤A，2.0g，10mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，并将得到的混合物搅拌过夜。通过加入MeOH(5mL)淬灭反应混合物，用硅胶(50g)浓缩得到的混合物。将物质加载到硅胶柱上，将其用10％EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷中的2％氨/MeOH(2M)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-6.90(m，8H)，4.39(br，1H)，3.41(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，3.08(s，3H)，2.92(dd，1H)。LC-MSm/e 322(M+H)+(3.6min)。
步骤C4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-2-丁醇按照参考实施例10的步骤D-E中所描述的方法，将步骤B的产物(N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺)(0.74g，2.3mmol)转变为标题化合物(非对映体的5∶1的混合物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-6.78(m，8H)，3.98(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.08(d，3H)。
步骤D2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷在0℃，向4-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-丁醇(步骤C，0.65克，2.3mmol)、三苯基膦(1.2克，4.7mmol)、咪唑(0.32克，4.7mmol)和叠氮化锌双吡啶复合物(Viaud，M.C.；Rollin，P.Synthesis 1990，130)(0.72克，2.3mmol)的CH2Cl2(10毫升)混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.73毫升，4.7mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，得到的混合物用硅胶(20g)浓缩，并加载到硅胶柱上，将其用2％乙醚/己烷至2％乙醚/己烷中的2％氨/MeOH(2M)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25-6.85(m，8H)，3.76(m，1H)，3.33(m，1H)，2.92(m，2H)，1.15(d，3H)。
步骤E2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β5∶1的混合物)按照参考实施例10的步骤H-I中所描述的步骤，将步骤D的产物(2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷)(0.49g，1.6mmol)转变为标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-6.90(m，7H)，3.61(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.11(m，1H)，2.92(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MSm/e 278(M+H)+(2.4min)。
按照参考实施例12中描述的方法制备参考实施例13-16的胺。
参考实施例132-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(2-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)LC-MSm/e 278(M+H)+(2.3min)。
参考实施例142-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)LC-MSm/e 278(M+H)+(2.5min)。
参考实施例152-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)LC-MSm/e 261(M+H)+(1.6min)。
参考实施例162-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)在参考实施例12的步骤B中使用三甲基铝代替二甲基氯化铝。LC-MSm/e 261(M+H)+。
参考实施例172-氨基-4-(4-氰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)步骤A4-(4-氰基苯基)-3-苯基-2-丁酮在-78℃，向苯基丙酮(1.2克，9.0mmol)和4-氰苄基氯(1.4克，9.0mmol)的CH2Cl2(20毫升)溶液中加入氢氧化铯一水合物(4.5克，27mmol)和四丁基碘化铵(20毫克)。用6小时将反应升温至室温，并将得到的混合物在盐水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用20-50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.52(d，2H)，7.34-7.16(m，7H)，4.12(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.00(dd，1H)。LC-MSm/e 250(M+H)+(3.2min)。
步骤B2-氨基-4-(3-氰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)按照参考实施例10的步骤E-I中所描述的方法，将步骤A的产物(4-(4-氰基苯基)-3-苯基-2-丁酮)(1.0g，4.0mmol)转变为标题化合物。LC-MSm/e 251(M+H)+(1.9min)。
参考实施例182-氨基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)在参考实施例17的步骤A中，使用5-氯-2-氯甲基吡啶(Weidmann，K.等人，J.Med.Chem.1992，35，438)代替4-氰苄基溴。
LC-MSm/e 261(M+H)+。
参考实施例19N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)步骤A4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮在-78℃，向3-吡啶基丙酮盐酸盐(Wibaud，van der V.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.1952，71，798)(10克，58mmol)和4-氯苄基氯(9.1克，58mmol)的100毫升CH2Cl2溶液中加入氢氧化铯一水合物(39克，0.23摩尔)和四丁基碘化铵(1克)。将反应升温至室温过夜，并将得到的混合物在盐水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42(d，1H)，8.34(d，1H)，7.72(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.18(d，2H)，7.06(d，1H)，4.23(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.10(s，3H)。LC-MSm/e 260(M+H)+(1.9min)。
步骤BN-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混合物)按照参考实施例10的步骤E-I中所描述的方法，将步骤A的产物(4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮)(14g，57mmol)转变为标题化合物。LC-MSm/e 261(M+H)+(1.2min)。
参考实施例202-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(3个异构体)步骤A3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯按照参考实施例12的步骤A的方法，用4-氯苯基乙酸代替3-氟苯基乙酸，并且按照实施例10的步骤A描述的方法，用2，4-二氯苄基溴代替4-氯苄基溴，将4-氯苯基乙酸的样品(4.2g，25mmol)转变为标题化合物(6.5g)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40(d，1H)，7.32-7.22(m，4H)，7.15(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.00(t，1H)，3.62(s，3H)，3.44(dd，1H)，3.12(dd，1H)。
步骤B3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醇在-40℃，向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(6.4g，8.6mmol)的乙醚(50mL)溶液中加入氢化锂铝(1.4g，37mmol)，用2小时使反应升温至室温。通过在-10℃滴加入MeOH(3mL)淬灭反应，并将混合物在100mL饱和氯化铵和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×100ml)提取水层。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.4-6.9(m，7H)，3.72(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.16(m，1H)，2.85(dd，1H)。
步骤C3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醛向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醇(步骤B，0.89g，2.8mmol)的20mL CH2Cl2溶液中加入粉碎的活化分子筛(4g)。在室温下搅拌10分钟后，加入氯铬酸吡啶(0.90g，4.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入CELITE硅藻土(4g)，而后加入100mL乙醚。通过硅胶垫过滤得到的混合物，将其用乙醚洗涤(2×50mL)。浓缩滤液至干，并与甲苯共沸，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。
步骤DN-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙叉基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醛(步骤C，0.90g，2.8mmol)的6mL THF溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(0.5克，4.1mmol)，而后进行加入四乙氧基钛(1.5mL，8.0mmol)。在室温下过夜搅拌后，将反应混合物加入到充分搅拌的盐水溶液(50mL)中。将得到的混合物通过CELITE硅藻土过滤，并用EtOAc(20mL)洗涤，用EtOAc(2×50mL)提取滤液。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物的1∶1非对映体混合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(m，1H)，7.41(m，1H)，7.35-7.31(m，4H)，7.16-7.06(m，2H)，4.26(m，1H)，3.78-3.58(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，1.13/1.12(s，9H)。
步骤EN-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基)-2-甲基丙烷亚磺酰胺(3个异构体)在-60℃，向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙叉基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(步骤D，0.51克，1.3mmol)的CH2Cl2(6毫升)溶液中加入甲基溴化镁(3M，在乙醚中，0.90毫升，2.7mmol)。在-60℃下搅拌6小时后，将反应升温至室温过夜。将得到的混合物在饱和氯化铵水溶液(50毫升)和EtOAc(50毫升)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×50毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用30至50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的一个纯的较快洗脱的对映体和1∶1的共同较慢洗脱的非对映体混合物。甲基格氏试剂的加入显然是对于一种亚磺酰胺非对映体有立体选择性。
较快洗脱的异构体1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30(d，1H)，7.22(d，2H)，7.12(d，2H)，7.03(dd，1H)，6.94(d，1H)，3.62(m，1H)，3.56(dd，1H)，2.97(dd，1H)，1.23(s，9H)，1.04(d，3H)。LC-MSm/e 432(M+H)+(4.2min)。
较慢洗脱出的异构体(1∶1)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33/7.30(d，1H)，7.21/7.18(d，2H)，7.06/7.04(d，2H)，6.99/6.97(dd，1H)，6.79/6.75(d，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.07/2.97(m，1H)，2.90/2.80(dd，1H)，1.32/0.95(s，9H)，1.49/1.10(d，3H)。
步骤F2-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(3个异构体)向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基丙烷亚磺酰胺(步骤F，较快洗脱的异构体，50毫克，0.11mmol)的MeOH(5毫升)溶液中加入氯化氢/二烷(4M，2毫升)。在室温下搅拌10分钟之后，将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物的一种纯异构体。
异构体11H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35(d，1H)，7.29(d，2H)，7.15(d，2H)，7.06(dd，1H)，6.91(d，1H)，3.68(m，1H)，3.36(dd，1H)，3.06(dd，1H)，1.18(d，3H)。
LC-MSm/e 328(M+H)+(2.8min)。用相同的方式处理两种较慢共同洗脱的异构体，得到标题化合物的两种其它异构体。异构体2和3(1∶1)LC-MSm/e 328(M+H)+(2.7/2.8min)。
参考实施例212-氨基-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(异构体1、2和3)标题化合物是按照参考实施例20的方法、用4-氯-2-氟苄基溴替代2，5-二氯苄基溴来制备的。
异构体1LC-MSm/e 312(M+H)+(2.6min)。
异构体2和3(1∶1)LC-MSm/e 312(M+H)+(2.5/2.6min)。
参考实施例222-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙胺盐酸盐。
步骤A2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙醇在0℃，向2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(Newman等人，J.Amer.Chem.Soc.1947，69，718)(1.0g，3.4mmol)的THF(10mL)悬浮液中加入硼烷(1M，在THF中，6.8mL，6.8mmol)。在室温下搅拌2小时之后，通过加入2M盐酸(10mL)淬灭反应。将挥发性物质在旋转蒸发器上除去，并将得到的混合物在盐水(20mL)和EtOAc(30mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×20毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。LC-MSm/e 283(M+H)+(3.4min)。
步骤B2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙基叠氮化物按照参考实施例12，步骤D中描述的方法，将2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙醇(步骤A，0.45克，2.4mmol)转变为标题化合物(0.29克)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41(d，2H)，7.37(d，2H)，7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，5.42(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.45(dd，1H)。LC-MSm/e 308(M+H)+(4.3min)。
步骤C2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙胺在-20℃下向2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙基叠氮化物(步骤B，0.23克，0.75mmol)在4毫升THF中的溶液中加入三甲基膦(0.18毫升，1.8mmol)，并使该反应用2小时升温到室温。加入氢氧化锂一水合物(61毫克，1.5mmol)，而后加入2毫升水。在室温下搅拌30分钟之后，通过加入2M盐酸淬灭反应(最终pH＝2)。在旋转蒸发器上除去挥发性物质，并将得到的混合物在盐水(20mL)、5N氢氧化钠水溶液(20毫升)、乙醚(20mL)和甲苯(20毫升)之间分配。分离有机层并用乙醚(40ml)提取水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物(0.43克)，其被氧化三甲基膦沾污，且不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.46-7.40(m，4H)，7.20(d，2H)，6.91(d，2H)，5.53(m，2H)，3.36(m，2H)。LC-MSm/e 282(M+H)+(2.5min)。
参考实施例232，2-二(4-氯苯基)乙胺盐酸盐步骤A3，3-二(4-氯苯基)丙烯酸甲酯将二(4-氯苯基)酮(7.5克，30mmol)和(三苯基正膦叉基(triphenylphosphoranylidene))乙酸甲酯(10克，30mmol)在20毫升甲苯中的混合物在130℃下加热，同时使溶剂慢慢地蒸发过夜。将得到的混合物溶于CH2Cl2(20毫升)和甲苯(20毫升)中，并用30克硅胶浓缩。将物质加载到硅胶柱上，用6∶3∶1己烷/CH2Cl2/乙醚洗脱，得到标题化合物。
步骤B3，3-二(4-氯苯基)丙酸甲酯将在MeOH(20毫升)和2M盐酸水溶液(1毫升)中的3，3-二(4-氯苯基)丙烯酸甲酯(步骤A，3.0克，14mmol)和二氧化铂(0.30克)的悬浮液脱气，并用气球充满氢气。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物通过CELITE硅藻土过滤，并将滤液浓缩至干。将残余物溶于50ml乙醚中，并用20克硅胶浓缩。将物质加载到硅胶柱上，用10％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.29-7.22(m，4H)，4.50(t，1H)，3.56(s，3H)，3.07(d，2H)。LC-MSm/e 309(M+H)+(4.1min)。
步骤C3，3-二(4-氯苯基)丙酸将3，3-二(4-氯苯基)丙酸甲酯(步骤B，0.78克，3.9mmol)，氢氧化锂一水合物(0.33克，7.8mmol)在1∶1∶1MeOH/THF/水(15毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜。将得到的混合物在2M盐酸水溶液(50毫升)和乙醚(50毫升)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×50毫升)提取水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.29-7.23(m，4H)，4.49(t，1H)，3.02(d，2H)。
步骤DN-[2，2-二(4-氯苯基)乙基]烯丙基氨基甲酸酯在0℃，向3，3-二(4-氯苯基)丙酸(步骤C，0.32克，1.1mmol)和三乙基胺(0.60毫升，4.3mmol)在4mL THF中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.31毫升，3.3mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应冷却至0℃，并加入在2毫升水中的叠氮化钠(0.35克，5.4mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在盐水(20毫升)和EtOAc(20毫升)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×20毫升)提取水层。将合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干，将残余物溶于烯丙醇(1毫升)和甲苯(1毫升)中。在80℃搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶柱上纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30-7.21(m，4H)，5.84(m，1H)，5.17(dd，1H)，5.10(dd，1H)，4.46(d，2H)，4.22(t，1H)，3.68(d，2H)。LC-MSm/e 350(M+H)+(3.9min)。
步骤E2，2-二(4-氯苯基)乙胺盐酸盐在0℃下向N-[2，2-二(4-氯苯基)乙基]烯丙基氨基甲酸酯(步骤D，0.26克，0.73mmol)在1.5毫升THF中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(85毫克，0.073mmol)和三苯基硅烷(0.18毫升，1.1mmol)。在0℃搅拌1小时之后，将反应混合物在乙醚(20毫升)和2M盐酸(20毫升)之间分配。分离水层，并加入5N氢氧化钠水溶液(最终的pH＞12)。将产物用乙醚(3×30毫升)提取，然后将合并的提取液用氢氧化钠干燥，并通过CELITE硅藻土过滤。加入4M氯化氢/二烷(2毫升)后，将滤液浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.34(m，4H)，4.28(m，1H)，3.62(d，2H)。LC-MSm/e 266(M+H)+(2.3min)。
参考实施例242-氨基-3-(4-氯苯基硫基)-3-(4-氯苯基)丙烷盐酸盐(两个非对映体)步骤A2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯在0℃下向2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)乙酸(Nicolaescu等人，Rev.Roum.Chim.1979，24，137)(1.0克，3.0mmol)在MeOH(10毫升)和CH2Cl2(10毫升)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在己烷中)，直到持续显黄色为止。浓缩得到标题化合物，其不用进一步纯化就可使用。
步骤B2-氨基-3-(4-氯苯基硫基)-3-(4-氯苯基)丙烷盐酸盐(两个非对映体)按照参考实施例12，步骤B-E中描述的方法，将步骤A的产物(2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯)(1.1克，3.0mmol)转变为标题化合物。LC-MSm/e 312(M+H)+(2.7min)。
参考实施例252-氨基-3，4-二(4-氯苯基)-2-甲基丁烷盐酸盐步骤A2，3-二(4-氯苯基)丙酸甲酯标题化合物是按照在参考实施例10，步骤A中描述的方法、用4-氯苯基乙酸甲酯代替苯乙酸甲酯制备的。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30-7.22(m，4H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，3.90(t，1H)，3.58(s，3H)，3.32(dd，1H)，2.98(dd，1H)。
步骤B3，4-二(4-氯苯基)-2-甲基-2-丁醇在-10℃向2，3-二(4-氯苯基)丙酸甲酯(2.6克，8.4mmol)的乙醚(20毫升)溶液中加入甲基溴化镁(3M，在乙醚中，8.4毫升，25mmol)，并用2小时使反应升温至室温。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液(100毫升)中并用EtOAc(3×100mol)提取产物。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.17(ABq，4H)，7.06(d，2H)，6.93(d，2H)，3.32(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(dd，1H)，1.20(s，3H)，1.16(s，3H)。
步骤CN-[2，3-二(4-氯苯基)-1，1-二甲基丙基]氯乙酰胺在-10℃，向3，4-二(4-氯苯基)-2-甲基-2-丁醇(步骤B，1.4克，4.5mmol)和氯乙腈(0.57毫升，9.1mmol)的乙酸(0.7毫升)溶液中加入浓硫酸(0.31毫升，14mmol)。在-10℃搅拌15分钟、并在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒在冰(20g)上，用EtOAc(3×20mL)提取产物。将合并的提取液用盐水/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.19(ABq，4H)，7.06(d，2H)，6.95(d，2H)，3.93(ABq，2H)，3.89(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.99(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H)。LC-MSm/e 384(M+H)+(3.9min)。
步骤D2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)-2-甲基丁烷盐酸盐向N-[2，3-二(4-氯苯基)-1，1-二甲基丙基]氯乙酰胺(步骤C，1.3克，3.8mmol)的乙醇(10毫升)和乙酸(2毫升)溶液中加入硫脲(0.34克，4.5mmol)。将反应在80℃搅拌过夜，得到白色沉淀。通过过滤除去沉淀，用乙醇(10mL)洗涤，将滤液用稀释的氢氧化钠水溶液稀释，用己烷(2×50mL)提取。将合并的提取物用氢氧化钠干燥，过滤，并浓缩至干，将残余物用氯化氢/二烷(4M，5mL)接纳，并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)(游离胺)δ7.22-7.14(m，4H)，7.06(d，2H)，6.96(d，2H)，3.22(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.86(dd，1H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)。
参考实施例262-氨基-5-甲基-3-苯基己烷盐酸盐步骤A4-甲基-2-苯基戊酸将0.25克(1.84mmol)苯乙酸在3.6毫升干燥THF中的溶液在冰浴中冷却，并加入4毫升1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。15分钟后，加入0.23mL(2.02mmol)异丁基碘，并除去低温浴。搅拌反应过夜后，将反应用水淬灭，并用EtOAc提取一次。用1.2N HCl酸化水层，并用EtOAc提取。将EtOAc溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，其不用纯化就可以在下一步使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H)，1.51(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m，1H)，3.67(m，1H)，7.0-7.4(m，5H)。
步骤BN-甲氧基-N-甲基-4-甲基-2-苯基戊酰胺向0.234g(1.22mmol)4-甲基-2-苯基戊酸的CH2Cl2(6mL)和DMF(2滴)溶液中加入0.12mL(1.34mmol)草酰氯。搅拌溶液1小时并浓缩。将残余物溶于1mL CH2Cl2中，并加入到0.142克N，O-二甲基羟胺盐酸盐于CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3(4mL)的混合物中。搅拌4小时后，分离各层，并用CH2Cl2提取水层。将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，其不用纯化就可以在下一步使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.94和0.96(2d，6H)，1.5(m，1H)，1.67(m，1H)，2.0(m，1H)，3.19(s，3H)，3.54(s，3H)，4.18(br，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤C5-甲基-3-苯基-2-己酮向75毫克(0.317mmol)N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-2-苯基戊酰胺在1毫升干燥THF中的溶液中加入0.45毫升1.4M甲基溴化镁。将反应搅拌1小时，用1.2N HCl淬灭，并用EtOAc提取。将EtOAc溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.95(2d，6H)，1.42(m，1H)，1.67(m，1H)，1.9(m，1H)，2.06(s，3H)，3.73(m，1H)，7.0-7.4(m，5H)。
步骤D5-甲基-3-苯基-2-己醇将66毫克(0.345mmol)5-甲基-3-苯基-2-己酮的MeOH(1毫升)溶液用16毫克硼氢化钠处理。1.5小时后，将反应用1.2N HCl淬灭，并浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物粗品，其不用纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(2d，6H)，1.0-1.8(m，4H)，1.2(d，3H)，2.64(m，1H)，3.9(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤E2-叠氮基-5-甲基-3-苯基己烷向60毫克5-甲基-3-苯基-2-己醇的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入0.163克(0.62mmol)三苯基膦和96毫克(0.31mmol)叠氮化吡啶锌(zincazide pyridine)。将反应混合物在冰浴上冷却，并加入98mL(0.62mmol)DEAD。除去低温浴，将溶液搅拌3小时。通过CELITE硅藻土垫过滤反应混合物，并将垫用CH2Cl2冲洗。浓缩滤液，并将残余物通过使用20％EtOAc-己烷的制备TLC纯化，分离出标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(2d，6H)，1.12(d，3H)，1.31(m，1H)，1.72(m，2H)，2.68(m，1H)，3.53(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤F2-氨基-5-甲基-3-苯基己烷向32毫克2-叠氮基-5-甲基-3-苯基己烷于MeOH(1毫升)和1.2NHCl(2滴)的溶液中加入4毫克PtO2，并将溶液在H2氛围中搅拌2小时。通过CELITE硅藻土垫过滤反应物，并将垫用MeOH冲洗。将合并的滤液浓缩，得到所需要的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.86(m，6H)，0.99(d，3H)，1.25(m，1H)，1.54(m，1H)，1.77(m，1H)，2.73(m，1H)，3.19(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
参考实施例27N-[3-(4-氯苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例10所描述的方法，在步骤A中用3，5-二氟苯基乙酸甲酯(由3，5-二氟苯基乙酸和三甲基甲硅烷基重氮甲烷制备)替代苯乙酸甲酯，在步骤E中用三(仲丁基)硼氢化锂/THF替代硼氢化钠/MeOH，以此来制备标题化合物。LC-MSm/e 296(M+H)+(2.39min)。
参考实施例28N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例10所描述的方法，在步骤A中用3-溴苯基乙酸甲酯(由3-溴苯基乙酸和三甲基甲硅烷基重氮甲烷制备)替代苯乙酸甲酯，在步骤E中用三仲丁基硼氢化锂/THF替代硼氢化钠/MeOH，以此来制备标题化合物。LC-MSm/e 338(M+H)+(2.5min)。
参考实施例29N-[2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-三甲基甲锡烷基苯基)丁烷向2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考实施例28的中间体，1.5克，3.4mmol)的无水二烷(15毫升)溶液加入六甲二锡烷(1.6克，4.8mmol)、三苯基膦(18毫克，0.068mmol)、氯化锂(0.16克，3.8mmol)和四(三苯膦)钯(0.20克，0.17mmol)。在氮气下、在95℃加热7.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用10％氟化钾水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用快速柱色谱在硅胶上纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.3-7.2(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，3.93(m，1H)，3.18(m，1H)，2.76(m，2H)，1.51(s，9H)，0.94(d，J＝7.0Hz，3H)，0.21(s，9H)。
步骤B2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷在0℃，向2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-三甲基甲锡烷基苯基)丁烷(0.55克，1.0mmol)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入叔丁氧基氯(新制备的，0.20毫升，1.1mmol)。用2小时使反应升温至室温，并用2g硅胶将得到的混合物浓缩。将残余物用快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.25-7.15(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，3.88(m，1H)，3.19(dd，J＝13.0，3.5Hz，1H)，2.90-2.75(m，2H)，1.50(s，9H)，0.94(d，J＝6.5Hz)。
步骤CN-[2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例10的步骤I所描述的方法来制备标题化合物。LC-MSm/e 294(M+H)+(2.82min)。
参考实施例30N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐和N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-碘代苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(1∶1混合物)(非对映体α)步骤A2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-丁烷和2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-碘代苯基)丁烷在0℃，向2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考实施例28的中间体，2.6g，5.9mmol)的无水THF(7毫升)溶液中加入甲基氯化镁(3M，在THF中，3.9mL，12mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，并加入叔丁基锂(1.7M，10毫升，17mmol)。在-78℃搅拌2小时后，使反应升温至0℃，并在-40℃将得到的混合物的一半加入到碘(5.0g，mmol)于10mL THF的悬浮液中。用2小时将反应混合物升温至室温，并在乙醚(100mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)之间分配。分离有机层，并用乙醚(2×50毫升)提取水层。将合并的提取物用稀释的硫代硫酸钠水溶液(2x)和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的1∶1混合物。
步骤BN-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐和N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-碘代苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(1∶1混合物)(非对映体α)按照参考实施例10的步骤I所描述的方法来制备标题化合物。LC-MSm/e 338/386/(M+H)+(2.6min)。
参考实施例312-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁烷步骤A2-重氮基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯将(D，L)-4-氯苯丙氨酸甲酯(5.0克，23.36mmol)溶于120毫升氯仿中，并投入到配备有冷凝器和加料漏斗的烘干的3-颈烧瓶中。加入冰醋酸(0.267毫升，4.672mmol)。最后，滴加入亚硝酸异戊酯(3.8毫升，28mmol)，同时慢慢地使反应物回流(73℃)。将反应物回流搅拌30分钟，然后冷却到0℃。用冷1N硫酸溶液、冷水、冷饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，然后再次用冷水洗涤。将有机提取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品混合物用快速色谱法纯化(Biotage 40M柱体，使用己烷和EtOAc(100∶1至50∶1)进行梯度洗脱，形成黄色油，TLC呈均质Rf＝0.48(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ3.65(s，2H)；3.83(s，3H)；7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5，2H)。
步骤B3-(4-氯苯基)-2-环丁基甲氧基丙酸甲酯向压力管中的500毫克(2.23mmol)的甲基-2-重氮基-3-(4-氯苯基)丙酸酯(由步骤A得到)和1.05毫升(5当量；11.1mmol)环丁烷甲醇的苯(5毫升)溶液中加入10毫克(1摩尔％)Rh2(OAc)4催化剂。将管密封并加热到90℃，维持1.5小时。减压蒸发溶剂，在CH2Cl2中接纳粗品，并用快速色谱法纯化，使用己烷和EtOAc(100∶1至50∶1)的混合物进行梯度洗脱。由此形成标题化合物透明油。TLC Rf＝0.53(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，2H)；1.85(m，1H)；1.88(m，1H)；2.01(m，2H)；2.53(sep，1H)；2.98(m，2H)；3.24(dd，1H)；3.58(dd，1H)；3.76(s，3H)；3.98(dd，1H)；7.20(d，2H)；7.28(d，2H)。
步骤C4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁-2-酮在0℃，在无水条件下，向搅拌下N，O-二甲基羟胺盐酸盐(732毫克，7.50mmol)的CH2Cl2(60毫升)悬浮液中加入二甲基氯化铝(7.5毫升，1M溶液，在己烷中)。使溶液在一小时期间内升温至室温。此时，滴加入2-环丁基甲氧基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(531mg，1.88mmol，由步骤B得到)的CH2Cl2(8mL)溶液。在室温下搅拌反应过夜，这时TLC表明反应完成。通过加入pH值＝8的磷酸盐(phospate)缓冲液(25mL，大约3mL/mmol的Me2AlCl)进行后处理反应，在室温下搅拌30分钟，用氯仿(75mL)稀释，分离各相。将有机层用水洗涤并用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，并用快速色谱法(使用20∶1至5∶1的己烷和EtOAc梯度洗脱)纯化粗产品，得到Weinreb酰胺透明油。在氮气中，将纯化物质(424mg，1.36mmol)溶于10mL THF中，注入到烘干的烧瓶中，并冷却至0℃。将甲基溴化镁(1.4毫升，3M溶液，在乙醚中)滴加到该溶液中。将反应温度升至室温。4小时后，TLC表明完成反应。用足够的10％柠檬酸淬灭反应，使溶液的pH值至大约3。用乙醚提取水层。将合并的有机层用水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，并用快速色谱法(使用己烷∶EtOAc，100∶1至50∶1)纯化粗品，得到250mg标题化合物透明油。TLC Rf＝0.55(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.71(m，2H)；1.84(m，1H)；1.91(m，1H)；2.01(m，2H)；2.17(s，3H)；2.53(sep，1H)；2.90(m，2H)；3.28(dd，1H)；3.43(dd，1H)；3.81(dd，1H)。
步骤D2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁烷在室温下，将3-环丁基甲氧基-4-(4-氯苯基)丁-2-酮(247毫克，0.925mmol，由步骤C得到)的CH2Cl2(0.5毫升)溶液加入到搅拌下NH4OAc(715mg，9.25mmol)和NaBH3CN(35mg，0.555mmol)的悬浮液中，并搅拌过夜。通过加入2.2mL浓HCl将反应淬灭，搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙醚和水之间分配。用乙醚洗涤水层两次以上。用无水Na2SO4干燥合并的有机物。将过滤后并去除挥发物所得到的粗产品混合物用快速色谱法纯化，使用CH2Cl2和MeOH(100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)的混合物洗脱，形成标题化合物黄色油，TLC呈均质Rf＝0.12(5％MeOH/CH2Cl2)。500MHz1HNMR(CDCl3)δ1.16(t，3H)；1.67(m，2H)；1.85(m，3H)；2.01(m，2H)；2.48(m，1H)；2.74(m，2H)；2.90(dd，1H)；3.15(d quint，2H)；3.37(m，2H)。2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-甲氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-乙氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-正丙氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-正戊氧基-丁烷、和2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基甲氧基-丁烷是按照参考实施例31中描述的方法、用合适的醇替代步骤B中的环丁基甲醇来制备的。
参考实施例322-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(1-吡咯烷基)-丁烷盐酸盐步骤A3-(4-氯苯基)-2-吡咯烷-N-基-丙酸乙酯在迅速搅拌的同时，向(D，L)-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2.5克，10毫摩尔)、40毫升乙醇和碳酸钠(3.18克，30毫摩尔)的混合物中滴加入溶于20毫升乙醇中的1，4-二溴丁烷(2.16克，10mmol)溶液。将混合物回流过夜。将挥发物减压除去，并将残余物在水和EtOAc之间分配。再将水层用EtOAc提取三次。将有机层合并，并用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。将过滤后并去除挥发物所得到的粗产品通过快速色谱法纯化，使用CH2Cl2和MeOH的混合物洗脱，形成标题化合物油，TLC呈均质Rf＝0.55，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中。LC/MS m/e＝282.1(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.72(m，4H)，2.67(m，1H)，2.76(m，1H)，3.05(m，4H)，3.43(m，1H)，4.05(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)。
步骤B4-(4-氯苯基)-3-(1-吡咯烷基)-丁-2-酮按照参考实施例10的步骤C中的方法制备标题化合物，除了3-(4-氯苯基)-2-(1-吡咯烷基)丙酸乙酯(由步骤A)是所使用的酯之外(两步)。TLC Rf＝0.7(95∶5CH2Cl2MeOH)。LC/MS m/e＝252(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.86(br s，4H)，2.03(s，3H)，2.66(m，2H)，2.78(m，2H)，2.98(dd，J＝2.9，10.3Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.43(m，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤C4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮肟向溶于乙醇(2毫升)中的4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮(200毫克，0.79mmol，由步骤B)溶液中加入吡啶(63毫克，0.79mmol)和盐酸羟胺(78毫克，1.12mmol)。将混合物回流24小时，此时LC/MS表明所有的原料都消失。将混合物冷却至室温，减压浓缩，用33％碳酸钾水溶液处理，用氯仿提取5次。将有机层合并，用玻璃棉过滤，用碳酸钾干燥。将通过多孔玻璃后所得到的滤液浓缩，得到肟，TLC呈均质Rf＝0.3，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中。LC/MS m/e＝267(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，4H)，1.76(s，3H)，2.40(m，2H)，2.60(m，2H)，2.72(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝4.4，13.3Hz，1H)，3.8(s，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)步骤D2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁烷盐酸盐在室温下，向4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮肟(173毫克，0.648mmol，由步骤C)的无水THF(1.8毫升)溶液中滴加入1M的氢化锂铝的THF(0.778毫摩尔)溶液。将混合物回流20小时。通过加入饱和硫酸钠水溶液(0.1ml)淬灭反应，并搅拌过夜。用CELITE硅藻土衬垫过滤混合物，并将滤液浓缩至干。该物质的质谱显得非常杂乱，因此为了清除杂乱，(通过加入HCl(g)/乙醚溶液)制备了HCl盐。通过NMR显示，还原胺化形成了胺的两种非对映体对的～1∶1的混合物。该HCl盐相当粘稠，并且难以处理，因此不用进一步纯化就将其用于接着进行的偶联实验。LC/MS m/e＝253(M+1)。500MHz1HNMR(CD3OD)δ1.56，1.59(2d，J＝7.2Hz，3H)，2.03(m，6H)，2.08(m，2H)，3.20-4.00(m，3H)，7.43(m，4H)。
参考实施例333-氨基-2-(4-氯苄基)丁酸苄基酯步骤A2-(4-氯苄基)-3-酮基丁酸苄基酯将乙酰乙酸苄基酯(1.92克，10毫摩尔)和4-氯苄基溴(2.05克，10毫摩尔)溶于40ml无水THF中，并冷却至-10℃。向其中慢慢地滴加入六甲基二硅烷胺化钠溶液(0.5M溶液，在THF中)。在-10和5℃之间，几乎只存在单烷基化而不存在二烷基化。用水淬灭后，用EtOAc提取有机物三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。将过滤并去除挥发物后所得到的粗产品通过快速色谱法纯化，使用梯度洗脱(己烷和EtOAc的混合物)，形成标题化合物透明黄色液体，TLC呈均质Rf＝0.4，在4∶1的己烷∶EtOAc中。通过NMR，该化合物以～4∶1比例的酮∶烯醇型存在。400MHz1H NMR(CDCl3)δ2.08，2.18(2s，3H)，3.15(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，0.8H)，5.14，5.17(2s，2H)，7.05-7.39(m，9H)。
步骤B3-氨基-2-(4-氯苄基)丁酸苄基酯将2-(4-氯苄基)-3-酮基丁酸苄基酯(317毫克，1毫摩尔，由步骤A得到)加入到7M氨于MeOH(2.42mL)和冰醋酸(1.6mL)的冷却混合物中。在-10℃，向此溶液中以多次各少量地加入氰基硼氢化钠(101毫克，1.75mmol)。在室温下搅拌该混合物40小时。通过加入6MHCl(至pH值1)破坏过量的氰基硼氢化钠。将去除挥发物后所得到的残余物接纳在极小量的水中，并用乙醚提取。使用固体KOH将水层碱化至pH值10。然后将该层用氯化钠饱和，然后用EtOAc提取。对于乙醚和EtOAc层的进一步分析显示，所需要的产物存在于EtOAc层中。将该物质用于接着发生的偶联反应，不需进一步纯化。质子核磁共振谱表明，以～1∶1的比例得到两对非对映体，TLC呈均质Rf＝0.4，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中。LC/MS m/e＝318(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.27，1.29(2d，J＝7Hz，3H)，2.85(m，1H)，3.03(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.85(br，2H)，5.00-5.18(m，2H)，7.0-7.2(m，9H)。
参考实施例342-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁烷步骤A3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸甲酯在烘干的烧瓶中，将环戊基乙酸甲酯(3.52克，25毫摩尔)和4-氯苄基溴(4.75克，23毫摩尔)溶于100mL THF中。将溶液冷却至-40℃，并用一小时慢慢地加入23mL 1M NaHMDS的己烷溶液，同时保持温度在-40℃。然后在-40℃额外搅拌溶液3小时。在-40℃用充足的10％柠檬酸液使pH值至～3.5来淬灭反应。用乙醚提取水层三次。将合并的有机物用水洗涤并用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，并用快速色谱法纯化粗品[Biotage 40M，使用己烷和EtOAc(从0-1％EtOAc)的混合物进行梯度洗脱]。由此形成浅棕色油，其是3∶1比例的标题化合物环戊基乙酸甲酯，以甲酯峰积分为基准。所需要产物的TLCRf＝0.34，在20∶1的己烷∶EtOAc中。在这种情况下，从原料中完全分离标题化合物是不现实的，因为它们在TLC上具有重叠的Rf。因此，将混合物继续进行下一步。
步骤B3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸将步骤A的甲酯(3.41g，14.48mmol的3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸甲酯--假定在步骤A得到3∶1的混合物)的混合物溶于10mL DMSO和4mL蒸馏水中。然后加入粉末KOH(3.25g，57.92mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。第二天用2N HCl将pH值调到2。用乙醚提取水层三次。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物。过滤并蒸发挥发物，形成酸混合物油。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.28(m，2H)，1.64(m，6H)，2.06(m，1H)，2.47(m，1H)，2.86(t，2H)。
步骤C3-(4-氯苯基)-2-环戊基-N，O-二甲基-丙酰胺将步骤B中得到的酸的混合物(3.21g，14.48mmol的所需要的酸--以假设从步骤B得到3∶1的混合物为基准)溶于75mL CH2Cl2中。剧烈搅拌的同时，顺序加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.56克，15.95mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(3.06克，16.0mmol)、二异丙基乙基胺(5.56毫升，31.90mmol)和催化量的4-(二甲基氨基吡啶)。在室温下持续搅拌过夜。第二天，用EtOAc稀释反应混合物，用水处理，并分离各相。将水层用EtOAc再提取两次。将合并的有机层用水洗涤三次，然后用饱和盐水洗涤。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。用快速色谱法纯化粗品[Biotage 40M柱，使用混合物或己烷和EtOAc(100∶1至20∶1)进行梯度洗脱]，形成标题化合物透明油。TLC Rf＝0.31(4∶1己烷∶EtOAc)。LC/MS m/e295.9(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.27(m，2H)，1.64(m，6H)，1.97(m，1H)，2.13(q，1H)，2.81(d，1H)，2.97(d，1H)，3.07(s，3H)，3.17(s，3H)。LC/MS m/e 295.9(M+1)。
步骤D4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁-2-酮在氮气下，将3-(4-氯苯基)-2-环戊基-N，O-二甲基-丙酰胺(514毫克，1.737mmol，从步骤C得到)溶于15毫升无水THF中，并将其注入到烘干的烧瓶中。将溶液冷却到0℃，滴加入CH3MgBr(1M，在乙醚中)。除去冰浴，使反应升温至室温，并总共搅拌4小时。TLC分析表明反应几乎完成。用足够的10％柠檬酸来淬灭反应，使溶液的pH值至3。将水层用乙醚提取3次，并将提取物用无水MgSO4干燥。过滤溶液，并减压除去溶剂。将粗品通过快速色谱法纯化(30mL二氧化硅；100∶1至50∶1的己烷∶EtOAc)，形成351mg标题化合物油。TLC Rf＝0.49(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.23(m，3H)，1.58(m，1H)，1.71(m，3H)，1.91(s，3H)，1.93(m，1H)，2.05(m，1H)，2.68(m，1H)，2.84(m，2H)。
步骤E2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁烷按照参考实施例10的步骤D中所描述的方法制备按照标题化合物，除了4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁-2-酮(从步骤D得到)用作原料之外。LC/MS m/e 251.9(M+1)；500MHz1H NMR(CDCl3)δ0.93(m，1H)，1.29(q，3H)，1.29(m，2H)，1.61(m，4H)，1.87(m，3H)，2.62(m，1H)，2.80(m，1H)，3.26和3.48(m，1H)。
2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-乙基-丁烷和2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-丁烷是也按照参考实施例34中描述的方法、在步骤A中用合适的酯替代环戊基乙酸甲酯来制备。
参考实施例35
2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷步骤A2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸苄基酯在室温下，将1，2，3-三唑(2.07克，30mmol)、溴乙酸苄基酯(6.9克，30mmol)和二异丙基乙基胺(5，1毫升，30mmol)在40毫升CH2Cl2中的混合物搅拌过夜。然后用乙醚稀释混合物，直到没有进一步形成沉淀为止。过滤并用乙醚洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶上纯化残余物，使用10％己烷/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物的异构体，2-(2-(1，2，3-三唑基)乙酸苄基酯非晶形固体。进一步用含有等份乙醚和CH2Cl2的溶剂混合物洗脱，得到标题化合物的非晶形固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.251(s，2H)，7.267-7.390(m，5H)，7.723(s，1H)，7.785(s，lH)。
步骤B2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸在氢气氛围下、在室温和45psi下，将氢氧化钯(20％，在碳上，800毫克)加入到2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸苄基酯(步骤A，8.68克，39.9mmol)的MeOH(150毫升)溶液中，在Parr振荡器上将该混合物氢化过夜。通过CELITE硅藻土层过滤催化剂，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到固体，将其在真空中、在50℃下干燥36小时，形成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.3(s，2H)，7，75(s，1H)，8.016(s，1H)。
步骤CN-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺将草酰氯(0.95毫升，11mmol)滴加加入到2-(1-1，2，3-三唑基))乙酸(步骤B，1.27克，10mmol)于含0.05毫升DMF的10毫升CH2Cl2的悬浮液中。观察到猛烈的冒泡。将混合物在室温下搅拌4小时，并冷却至-78℃。用3分钟慢慢地加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2克，13mmol)和二异丙基乙基胺(6.0毫升，35mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液。然后将混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后用乙醚稀释反应混合物，直到没有额外沉淀出现为止。过滤并用乙醚洗涤固体。浓缩滤液，并将残余物在硅胶上纯化，使用EtOAc作为溶剂洗脱，形成标题化合物非晶形固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.252(s，3H)，3.812(s，3H)，5.379(s，2H)，7.753 & 7.761(s’s，2H)。
步骤DN-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基))丙酰胺在-78℃，将六甲基二硅烷基氨化锂(1摩尔，在THF中，8.4毫升，8.4mmol)滴加入到N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺(步骤C，1.19克，7mmol)的THF(15毫升)溶液中。额外搅拌30分钟后，滴加入4-氯苄基溴(1.65g，8mmol)的THF(5mL)溶液。然后将混合物升温至室温，并搅拌5.5小时。将混合物在硅胶上纯化，使用40％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3.)δ3.186(s，3H)，3.234-3.267(m，1H)，3.453-3.506(m，1H)，3.582(s，3H)，6.145-6.188(m，1H)，7.048-7.279(m，4H)，7.726(s，1H)，7.954(s，1H)。
步骤E2-叠氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷按照参考实施例10的步骤D-E和参考实施例12的步骤D中所描述的方法，将步骤D的产物N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基)丙酰胺转变为标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.219-1.246(d’s 3H)，3.253-4.754(m，4H)，6.866-7.299(d’s，4H)，7.313，7.618，7.63，&7.706(s’s，2H)。
步骤F2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷将氧化铂(14毫克)加入到2-叠氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷(步骤E，138毫克，0.5mmol)的MeOH(4毫升)溶液中。在室温下，将反应混合物在使用氢气充满的气球的氢气氛围中氢化3小时。通过CELITE硅藻土层过滤催化剂，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.085-1.174(d’s3H)，3.220-3.361(m，2H)，3.517-3.563(m，1H)，4.379-4.431(m，1H)，6.679-7.179(d’s，4H)，7.297，7.40，7.592 & 7.607(s’s，2H)。
参考实施例362-氨基-3-(1-(1，2，4-三唑基)-4-(4-氯苯基)丁烷按照参考实施例35中描述的方法、在步骤A中用1，2，4-三唑替代1，2，3-三唑来制备标题化合物。将叠氮化物用柱色谱在硅胶上分离，用20％己烷/EtOAc洗脱。
参考实施例37N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-甲基苯基)丁烷在100℃、在氮气中，将2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考实施例28的中间体，0.50克，1.1mmol)、四甲基锡(0.41克，2.3mmol)、三苯基膦(0.12克，0.46mmol)、氯化锂(0.38克，9.1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(0.12克，0.17mmol)于20毫升无水DMF的混合物加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并在水(100mL)和乙醚(100mL)之间分配。分离有机层，并用乙醚(100毫升)提取水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2-6.8(m，8H)，3.84(m，1H)，3.16(m，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.24(s，3H)，1.45(s，9H)，0.86(d，3H)。LC-MSm/e 396(M+Na)+(4.4min)。
步骤BN-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例10的步骤I所描述的方法来制备标题化合物。LC-MSm/e 274(M+H)+(2.5min)。
参考实施例38N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例12中描述的方法、在步骤A中用3-三氟甲基苯基乙酸替代氟苯基乙酸来制备标题化合物。LC-MSm/e 328(M+H)+(2.6min)。
参考实施例39N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A5-氯-2-甲基吡啶在110℃、在氮气中，将2，5-二氯吡啶(15克，0.10摩尔)、四甲基锡(15毫升，0.11摩尔)和二氯双(三苯基膦)钯(2.0克，2.8mmol)于200毫升无水DMF的混合物加热72小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒入氟化钾饱和溶液(200mL)中。将得到的混合物在水(500毫升)和乙醚(500毫升)之间分配。分离有机层，并用乙醚(200毫升)提取水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用2至10％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.41(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.30(d，1H)，2.53(s，3H)。
步骤B4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇在0℃，向5-氯-2-甲基吡啶(步骤A，1.1克，8.7mmol)的无水乙醚(15毫升)溶液加入苯基锂(1.8M，在环己烷/乙醚中，7.2毫升，13mmol)，并在室温下搅拌反应30分钟。将得到的混合物冷却到0℃，并加入(1R，2R)-1-苯基环氧丙烷(2.3克，17mmol)，使反应升至室温过夜。将反应混合物在EtOAc(100ml)和水(100ml)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用10至40％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.28(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.25-7.12(m，5H)，7.05(d，1H)，4.03(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.12(m，1H)，1.12(d，3H)。
步骤C2(S)-叠氮基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基丁烷向4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基-2-丁醇(步骤B，0.24克，0.92mmol)、三苯基膦(1.5克，1.4mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.30毫升，1.4mmol)于5毫升无水THF的混合物加入偶氮二羧酸二乙酯(0.24毫升，1.4mmol)。在室温下搅拌过夜后，将得到的混合物用硅胶(10g)浓缩，将残余物加载到硅胶柱上。用5至15％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.35(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.25-7.05(m，5H)，6.95(d，1H)，3.81(m，1H)，3.48(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，1.14(d，3H)。
步骤DN-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺盐酸盐按照参考实施例10的步骤H-I中所描述的方法，除了使用氯化氢/二烷溶液(4M)代替氯化氢/EtOAc溶液之外，将步骤C的产物(0.20g，0.70mmol)转变为标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.75(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.4-7.2(m，5H)，3.78(m，1H)，3.62(dd，1H)，3.48(m，1H)，3.43(dd，1H)，1.22(d，3H)。LC-MSm/e 261(M+H)+(2.2min)。
参考实施例40N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A3-溴苯基丙酮在0℃，向N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10克，100mmol)的无水乙醚(100毫升)溶液中加入3-溴苄基溴化镁(0.25M，在乙醚中，200毫升，50mmol)。使反应升温至室温过夜，通过加入饱和氯化铵(100mL)淬灭反应。分离有机层，并用己烷(100毫升)提取水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，2H)，7.26(t，1H)，7.19(d，1H)，2.20(s，3H)。
步骤B3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮将5-氯-2-甲基吡啶(参考实施例18，步骤A，6.4克，50mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(12.5克，70mmol)于100毫升四氯化碳的悬浮液加热至平缓回流(浴温90℃)，并用30分钟分为几部分加入2，2’-偶氮二异丁腈(0.74克)。在此温度下搅拌约5小时后，将反应混合物浓缩。将得到的浆液用EtOAc(100mL)稀释，并用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液/饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，用快速柱色谱在硅胶上纯化，用2至15％乙醚于CH2Cl2/己烷(1∶1)洗脱，得到2-溴甲基-5-氯吡啶(6.0g，60％)，将其立即用于接着发生的反应中。由此，在-78℃，向2-溴甲基-5-氯吡啶(6.0克，29mmol)和3-溴苯基丙酮(步骤A，6.0克，28mmol)和碘化四丁铵(20毫克)于30毫升CH2Cl2的大力搅拌溶液中加入氢氧化铯一水合物(10克，60mmol)，并使反应慢慢地升温至室温过夜。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用5至40％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.44(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.24(t，1H)，7.22(d，1H)，7.15(d，1H)，4.42(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.12(s，3H)。LC-MSm/e 338(M+H)+(3.0min)。
步骤C3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁醇在-78℃，向3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮(步骤B，6.7克，20mmol)的无水THF(50毫升)溶液中加入三(仲丁基)硼氢化锂(1.0M，在THF中，30毫升，30mmol)，并使反应升温至室温过夜。将反应冷却至0℃，并小心地加入2M盐酸(50mL)，将得到的混合物在己烷(200mL)和水(200mL)之间分配。分离水层，并用2M盐酸(2×100毫升)提取有机层。将合并的含水提取物用5N氢氧化钠水溶液(pH值＞12)中和，并用EtOAc(2×200mL)提取。将合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。
步骤DN-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐按照参考实施例39的步骤C-D中所描述的方法，将步骤C的产物(5.9g，17mmol)转变为标题化合物。LC-MSm/e 338(M+H)+(2.3min)。
参考实施例41N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2-(3-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例28所描述的方法、在步骤A中用2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-溴苯基-4-(5-氯-2-吡啶基)丁烷(参考实施例40步骤D的中间体)替代2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-溴苯基-4-(4-氯苯基)丁烷来制备标题化合物。LC-MSm/e 295(M+H)+(2.0min)。
参考实施例42N-[2-(5-溴-2-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A5-溴-3-吡啶基丙酮在100℃、在氮气中，将3，5-二溴吡啶(50克，0.21摩尔)、醋酸异丙烯基酯(26毫升，0.23mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(1.0克，1.1mmol)和2-(二苯基膦基)-2’(N，N-二甲基氨基)联苯(1.6克，4.2mmol)于400毫升甲苯的混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩至大约100mL。将得到的混合物加载到硅胶柱上，用0至60％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.54(br s，1H)，8.33(br s，1H)，7.88(br s，1H)，3.90(s，2H)，2.25(s，3H)。
步骤B3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-2-丁醇按照参考实施例40的步骤B-C中所描述的方法、用4-氯苄基氯替代2-溴甲基-5-氯吡啶和用5-溴-3-吡啶基丙酮替代3-溴苯基丙酮(步骤A)来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.43(d，1H)，8.24(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.17(d，2H)，7.07(d，2H)，4.04(m，1H)，3.16(dd，1H)，3.0-2.9(m，2H)，1.04(d，3H)。
步骤CN-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例11的步骤B所描述的方法来制备标题化合物。LC-MSm/e 339(M+H)+(2.5min)。
参考实施例43N-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)标题化合物是按照参考实施例42中描述的方法、在步骤B中用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MSm/e 323(M+H)+(2.3min)。
参考实施例44N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A5-氰基-3-吡啶基丙酮标题化合物是按照参考实施例42中描述的方法、在步骤A中用5-溴化烟氰(5-溴-3-氰基吡啶)代替3，5-二溴吡啶来制备的。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.89(d，1H)，8.60(d，1H)，8.02(t，1H)，3.98(s，2H)，2.24(s，3H)。
步骤BN-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α/β5∶1)
标题化合物是按照参考实施例19中描述的方法、用5-氰基-3-吡啶基丙酮代替3-吡啶基丙酮(步骤A)来制备的。LC-MSm/e 286(M+H)+(1.9min)。
参考实施例45N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)标题化合物是按照参考实施例44中描述的方法、在步骤B中用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MSm/e 270(M+H)+(2.2min)。
参考实施例46N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)标题化合物是按照参考实施例44中描述的方法、在步骤B中用3，4-二氟苄基氯代替4-氟苄基氯来制备的。LC-MSm/e 288(M+H)+(2.3min)。
参考实施例47N-[3-(3-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)标题化合物是按照参考实施例44中描述的方法、在步骤B中用3-氯苄基氯代替4-氟苄基氯来制备的。LC-MSm/e 286(M+H)+(2.4min)。
参考实施例48N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A5-氯-3-吡啶基丙酮标题化合物是按照参考实施例42中所描述的方法、在步骤A中用3，5-二氯吡啶替代3，5-二溴吡啶和用2-(二叔丁基膦基)联苯替代2-(二苯基膦基)-2’(N，N-二甲基氨基)联苯来制备的。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42(d，1H)，8.27(d，1H)，7.73(dd，1H)，3.90(s，2H)，2.25(s，3H)。
步骤BN-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例42的步骤B-C中所描述的方法、在步骤B中用5-氯-3-吡啶基丙酮替代5-溴-3-吡啶基丙酮来制备标题化合物。LC-MSm/e 295(M+H)+(1.9min)。
参考实施例49N-[2-(5-氯-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)标题化合物是按照参考实施例48中描述的方法、在步骤B中用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MSm/e 279(M+H)+(2.3min)。
参考实施例502-氨基-3-(5-氯-3-吡啶基)-5-methylhane盐酸盐(非对映体α/β6∶1)标题化合物是按照参考实施例48中描述的方法、在步骤B中用1-碘代-2-甲基丙烷代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MSm/e 227(M+H)+(2.2min)。
参考实施例51N-[2-(5-氯-3-吡啶基)-3-环丁基-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α/β6∶1)标题化合物是按照参考实施例48中描述的方法、在步骤B中用(溴甲基)环丁烷代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MSm/e 239(M+H)+(2.3min)。
参考实施例52N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A3-氰基苯基丙酮标题化合物是按照参考实施例28中所描述的方法、在步骤A中用3-溴代苄腈替代3，5-二溴吡啶和用2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯替代2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯来制备的。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.6(m，1H)，7.56(br s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，3.88(s，2H)，2.21(s，3H)。
步骤BN-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例42中所描述的方法、在步骤B中用3-氰基苯基丙酮替代5-溴-3-吡啶基丙酮来制备标题化合物。LC-MSm/e 285(M+H)+(2.2min)。
参考实施例53N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氟-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A5-氟-3-吡啶基丙酮标题化合物是按照参考实施例42中所描述的方法、在步骤A中用3-氟-5-三氟甲磺酰基氧基吡啶(由3-氟-5-羟基吡啶和三氟甲磺酸酐制备)替代3，5-二溴吡啶和用2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯替代2-(二苯基膦基)-2’(N，N-二甲基氨基)联苯来制备的。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，1H)，8.22(br s，1H)，7.50(ddd，1H)，3.93(s，2H)，2.25(s，3H)。
步骤BN-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例42的步骤B-C中所描述的方法、在步骤B中用5-氟-3-吡啶基丙酮替代5-溴-3-吡啶基丙酮来制备标题化合物。LC-MSm/e 279(M+H)+(2.4min)。
参考实施例54N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例28中所描述的方法、在步骤A中用2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考实施例42、步骤B的中间体)替代2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷来制备标题化合物。LC-MSm/e 275(M+H)+(1.3min)。
参考实施例55N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)步骤A3-溴-5-氟苯基丙酮标题化合物是按照参考实施例42中所描述的方法、在步骤A中用1，3-二溴-5-氟苯替代3，5-二溴吡啶和用1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁替代2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯来制备的。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(d，1H)，7.22(s，1H)，6.96(d，1H)，3.81(s，2H)，2.20(s，3H)。
步骤BN-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例42的步骤B-C中所描述的方法、用3-溴-5-氟苯基丙酮(步骤A)替代5-溴-3-吡啶基丙酮来制备标题化合物。LC-MSm/e 356(M+H)+(2.9min)。
参考实施例56N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)标题化合物是按照参考实施例55中描述的方法、在步骤B中用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MSm/e 340(M+H)+(2.8min)。
参考实施例572-氨基-3-二氢吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷步骤A3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酸乙酯在一烘干的烧瓶中，在氮气氛围下，将在DMF(20毫升)中的1.1gLiOH·H2O(26.25mmol)加入到4埃分子筛的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，滴加入2.8mL(25mmol)二氢吲哚。一小时后，在室温下滴加入2.9mL(26.25mmol)溴乙酸乙酯。1.5小时后，过滤固体物料，并将残余物用大量的EtOAc洗涤。将有机物用水洗涤3次，并将有机材料用MgSO4干燥。将溶剂在减压下蒸发。然后将粗品溶于75mL无水THF中，在氮气氛围下，将其加入到烘干的圆底(烧瓶)中，冷却至-78℃，然后用26.25mL 1M NaHMDS溶液处理。在-78℃搅拌溶液30分钟，而后用5.4g(26.25m mol)对氯苄基溴(在25mL无水THF中的溶液)淬灭烯醇化物。将反应升温至室温过夜。第二天将反应用水淬灭。将水层用3份大量的EtOAc提取。用无水MgSO4干燥合并的有机物。减压除去溶剂，并将残余物用快速色谱法纯化，得到标题化合物黄色油。LC/MS m/e＝331(M+1)。TLC Rf＝0.22(20∶1己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11(t，J＝3.55Hz，3H)，2.96(m，2H)，3.06(m，1H)，3.25(m，1H)，3.60(t，2H)，4.07(m，2H)，4.36(t，J＝3.75Hz，1H)。
步骤BN，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酰胺在0℃，在一烘干的烧瓶中，在氮气氛围下，将11.75毫升(CH3)2AlCl在CH2Cl2中的1M溶液通过加料漏斗加入到1.15克(11.75mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐的搅拌悬浮液中。升温至室温后，通过加料漏斗加入970mg(2.94mmol)3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚基丙酸乙酯的(10mL)溶液。在室温下搅拌5小时后，加入35mL pH＝8的磷酸盐缓冲液，并将得到的溶液大力搅拌30分钟。分离各相，将水层用氯仿提取2次。将合并的有机物用水洗涤，然后用MgSO4干燥。收集965mg(95％)的棕色油。将粗品继续进行下一步。TLCRf＝0.12(10∶1己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.83(m，1H)，2.97(m，2H)，3.13(s，3H)，3.34(m，1H)，3.45(s，3H)，3.61(m，2H)，4.87(b，1H)，6.54(d，1H)，6.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤C4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁-2-酮在一烘干的烧瓶中，在氮气氛围下，将2.8毫升CH3MgBr在THF中的1M溶液滴加到搅拌下N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚基丙酰胺的无水THF(25毫升)溶液中。将溶液搅拌4小时，同时升温至室温。然后加入大约20mL水。用50mL乙醚提取溶液三次。用MgSO4干燥合并的提取物。减压除去溶剂，得到棕色油，其不用进一步纯化就可继续下一步。LC/MS m/e＝301(M+1)。TLC Rf＝0.5(4∶1己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.81(dd，J＝14.6，6.6Hz，1H)，2.97(t，J＝8.5Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.5(m，1H)，4.21(dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.39(d，J＝8Hz，1H)，6.66(dd，J＝7，7Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz)，7.22(d，J＝8.3Hz)。
步骤D4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁-2-酮甲肟(methoxime)将472毫克(1.573mmol)步骤C的产物和263毫克(3.147mmol)甲氧基胺盐酸盐的无水乙醇溶液用255μL(3.147mmol)吡啶处理。在室温下搅拌溶液2小时。将溶剂减压除去，并将残余物在水和乙醚之间分配。用乙醚再次提取水。然后将提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品。将得到的E和Z异构体继续进行下一步。LC/MS m/e＝330(M+1)。TLC Rf＝.77and.65(4∶1己烷∶EtOAc)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.78(2s，1H)，2.88(dd，J＝6.2，13.8Hz，1H)，2.95(m，2H)，3.30(m，2H)，3.45(m，1H)，3.75和3.89(2s，3H)，4.21(dd，J＝6.9，7.8Hz，1H)，6.28和6.47(2d，J＝8.1，1H)，6.61(m，1H)，7.02(m，2H)，7.22(m，4H)。
步骤E2-氨基-3-二氢吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷在室温下，在配备有水冷凝器的烘干烧瓶中，在氮气氛围下，将301毫克(0.914mmol)4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚基丁-2-酮甲肟的无水THF(1.5毫升)溶液用3.7毫升(3.7mmol)的1M BH3·THF处理。然后将溶液加热至75℃，保持2天。然后将溶液冷却到0℃，用冰屑处理，直到鼓泡平息为止。然后加入500μl的20％KOH，并将溶液在45℃加热2小时。然后将溶液冷却到室温，用乙醚提取三次。将合并的提取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品胺，其不用进一步纯化就可以在下一个实验中使用。LC/MS m/e＝302(M+1)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.13，1.14(2d，J＝6.5Hz，1H)，1.55-1.60(m，2H)，2.80-3.10(m，4H)，3.30-3.60(m，2H)，6.348和6.38(2d，J＝7.9Hz，1H)，6.50-6.78(m，2H)，6.95-7.24(m，5H)。
参考实施例582-氨基-3-吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷以类似于参考实施例57的方式制备该化合物，除了在步骤A中用氢化钠代替氢氧化锂一水合物/分子筛组合作为碱、和用吲哚代替二氢吲哚之外。LC/MSC18H19ClN2的计算值299，观测值m/e 300(M+H)+(2.4min)。
参考实施例592-氨基-3-(N-甲基，N-苯基)氨基-4(4-氯)苯基丁烷以类似于参考实施例57的方式制备该化合物，在步骤A中用N-甲基苯胺替代二氢吲哚。LC/MSC17H21ClN2的计算值289，观测值m/e 290(M+H)+(2.4min)。
参考实施例602-氨基-3-(7-氮杂吲哚-N-基)-4(4-氯)苯基丁烷以类似于参考实施例57的方式制备该化合物，在步骤A中用7-氮杂吲哚替代吲哚。LC/MSC17H18ClN3的计算值300，观测值m/e301(M+H)+(2.7min)。
参考实施例612-氨基-3-(苯并异唑-3-基)-4(4-氯)苯基丁烷以类似于参考实施例57的方式制备该化合物，除了在步骤B中从(苯并异唑-3-基)乙酸乙酯开始之外。LC/MSC17H17ClN2O的计算值300，观测值m/e 301(M+H)+(2.2min)。
参考实施例624-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺(4个异构体的混合物)步骤A1-苯基丙酮在0℃，向N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(9.9毫升，97mmol)的乙醚(300毫升)溶液中加入苄基氯化镁(97毫升，在乙醚中的1M溶液)。将浑浊的白色反应混合物升温至室温，保持2小时，然后通过小心加入1N盐酸(100mL)进行淬灭。将有机相分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗品用柱色谱在硅胶上纯化，用0-10％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(t，J＝7.1Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.18(s，3H)。LC-MSm/e 135(M+H)+(1.95min)。
步骤B4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮在没有溶剂的烧瓶中，将1-苯基丙酮(200毫克，1.49mmol)与粉末氢氧化钾(167毫克，2.98mmol)和四正丁基溴化铵(1mol％，5毫克)混合。加入1-(氯甲基)-4-甲基苯(198μl，1.49mmol)之前，将混合物在室温下搅拌90分钟。然后在用水和CH2Cl2稀释之前，将反应混合物搅拌过夜。分离水层，用2N盐酸中和至pH值7，并再次提取到CH2Cl2中。用MgSO4干燥合并的有机液并浓缩。将粗品用柱色谱在硅胶上纯化，用0-10％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.1Hz，2H)，7.05(d，7.8Hz，2H)，6.98(d，J＝7.8Hz，2H)，3.94(t，J＝7.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝14，7.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.08(s，3H)。LC-MSm/e 239(M+H)+(3.61min)。
步骤C4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺向4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮(308毫克，1.29mmol)于7M氨/MeOH(5毫升)和乙酸(3毫升)的溶液中加入氰基硼氢化钠(130毫克，2.06mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。通过将其倾倒入2M碳酸钠溶液中来淬灭反应，并提取到EtOAc中。将水层用盐处理并再提取。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物的4个异构体的混合物，其不用进一步纯化就可以使用。LC-MSm/e240(M+H)+(2.22min)。
参考实施例634-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁-2-胺使用实施例62的步骤A-C中所描述的方法、在步骤B中使用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯作为烷基化剂来制备。LC-MSm/e 256(M+H)+(1.90和2.03min)。
参考实施例643-[2-氨基-1-(4-氟苄基)丙基]苄腈使用实施例10中描述的方法、在步骤B中使用3-(2-氧代丙基)苄腈和1-(氯甲基)-4-氟苯作为反应物来制备。LC-MSm/e 269(M+H)+(2.87min)。
参考实施例65N-[2-苯基-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)按照参考实施例26中描述的方法、用4-氟苄基溴替代异丁基碘，得到标题化合物。LC-MS，Rt＝2.2min，m/e＝244。
参考实施例662-(2，3-二氢-1-H-吲哚-1-基)-1，4-二甲基戊胺步骤A(2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酸乙酯在-78℃浴中，将0.53克(3.3mmol)(S)-2-羟基异己酸乙酯于8毫升干燥CH2Cl2的溶液冷却，并加入0.73毫升(4.34mmol)的三氟甲磺酸酐和0.6毫升(5.36mmol)的2，6-二甲基吡啶。15分钟后，加入2mL(11.5m mol)的二异丙基乙基胺，搅拌10分钟。向此溶液中加入0.36毫升(3.21mmol)的2，3-二氢吲哚(2，3-dihydroindoline)，并搅拌过夜，使它慢慢地升温至室温。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭，用乙醚提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化，使用5-10％EtOAc/己烷梯度洗脱，分离出标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.99(d，3H)，1.03(d，3H)，1.22(t，3H)，1.81(m，3H)，3.04(m，2H)，3.57(m，1H)，3.66(m，1H)，4.14(q，2H)，4.24(t，1H)，6.4-7.1(m，4H)。
步骤B3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基己-2-酮向0.54克(2.07mmol)(2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酸乙酯的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入1.98克(10mmol)的N，O-二甲基羟胺盐酸盐和1.4毫升三乙胺。将混合物在冰浴中冷却，并加入10mL(10mmol)1M氯化二乙基铝/甲苯。搅拌反应过夜，同时升温至室温，然后倾倒入1.2N HCl中小心地淬灭反应。将溶液用CH2Cl2提取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到酰胺，其不用纯化就可以使用。将该酰胺溶于5mL THF中，并加入2.5mL(3.5mmol)的1.4M甲基溴化镁。1小时后，将溶液用1.2N HCl淬灭，并用EtOAc提取。用盐水洗涤EtOAc层，干燥并浓缩。将残余物进行色谱分离，使用5-10％EtOAc/己烷的梯度，分离出标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.96(d，3H)，0.99(d，3H)，1.7(m，3H)，2.17(s，3H)，3.06(m，2H)，3.04(q，1H)，3.52(m，1H)，4.11(m，1H)，6.4-7.1(m，4H)。
步骤C2-(2，3-二氢-1-H-吲哚-1-基)-1，4-二甲基戊基胺向0.185克(0.8mmol)3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基己-2-酮的乙醇(2毫升)溶液中加入0.135克O-甲基羟胺盐酸盐和0.13毫升(1.6mmol)的吡啶。搅拌2小时后，浓缩溶液，并将残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到0.2克O-甲基肟的异构体混合物。将混合物溶于2mL THF中，并加入1.5mL 1MBH3/THF。停止气体逸出后，将反应物在50℃浴中加热。2小时后，再加入1.5mL 1M BH3/THF，并继续加热过夜。将反应混合物冷却，并用MeOH淬灭，浓缩。将残余物溶于6mL CH2Cl2中，并加入2mL1N NaOH。搅拌15分钟后，分离各层，并用CH2Cl2提取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，分离出标题化合物的非对映体混合物，其不用纯化就可以使用。LC-MS，Rt＝2.24min，m/e＝233。
下列胺是通过参考实施例66的方法合成的。
参考实施例673-环丁基-2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-甲基丙基胺LC-MS，Rt＝2.8min，m/e＝259。
参考实施例682-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1，4-二甲基戊基胺LC-MS，Rt＝2.74min，m/e＝248。
参考实施例692-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基胺步骤A2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在室温，将1.77克(10mmol)的2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)乙酸、1.07克(11毫摩尔)的N，O-二甲基羟胺盐酸盐、5.8克(11mmol)的PyBOP和3.4毫升(24.2mmol)的二异丙基乙基胺在50毫升CH2Cl2中的混合物搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。去除溶剂，得到粗产品，将其在硅胶上纯化，使用60％EtOAC/己烷作为溶剂，得到2.01g所需要的酰胺固体。1H NMR(CDCl3)δ3.26(s，3H)，3.84(s，3H)，5.63(s，2H)，7.35-8.2(m，4H)。
步骤B2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺在-78℃，向2.0克(9mmol)的2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在15毫升无水THF中的溶液中滴加入10毫升(10mmol)的1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。搅拌25分钟后，加入2.06克(10mmol)4-氯苄基溴的无水THF(2mL)溶液。将得到的反应混合物升温至室温，并搅拌6小时。淬灭反应，用75mL EtOAc稀释，并每次用10mL盐水洗液3次。干燥有机相、去除溶剂后，得到粗产品，将其在硅胶上纯化，使用40％EtOAc/己烷作为溶剂，得到所需要的产物固体。1H NMR(CDCl3)δ3.2(s，3H)，3.34(s，3H)，3.52(m，1H)，3.7(m，1H)，6.32(t，1H)，6.9-8.2(m，8H)。
步骤C2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-丁-2-酮在0℃，向1.73克(5mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺的无水THF(10毫升)溶液中加入4毫升(10mmol)的2.5M甲基溴化镁/乙醚。将反应混合物搅拌4小时，同时温热至室温。通过加入10mL 1N HCl将反应淬灭，将得到的混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。去除溶剂，得到粗品酮，将其在硅胶上纯化，使用40％EtOAc/己烷作为溶剂，形成所需要的酮。
步骤D2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙胺在0℃，向1.18克(4mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-丁-2-酮在8.5毫升(60mmol)7N氨/MeOH的溶液中加入4毫升(964mmol)冰醋酸，而后加入410毫克(6.5mmol)氰基硼氢化钠。将反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。将反应物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。用MgSO4干燥有机相。在真空中除去溶剂，在硅胶上纯化残余物，使用5％的2N氨甲醇溶液和95％的CH2Cl2的混合物，得到所需要的胺的非对映体混合物。LC-MS，Rt＝2.0min，m/e＝301。
参考实施例70
3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-3-基)-1-甲基丙基胺通过参考实施例69中所描述的方法、在步骤A中用噻吩-3-乙酸替代2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)乙酸来制备标题胺。LC-MS，Rt＝2.19min，m/e＝266。
参考实施例713-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-甲基丙基胺步骤A3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-丁-2-酮按照参考实施例10的步骤A-D中所描述的方法、由2-噻吩乙酸得到标题化合物。
步骤B3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-甲基丙基胺该胺是通过参考实施例69的步骤D的方法合成的。LC-MS，Rt＝2.18min，m/e＝266。
参考实施例723-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙胺该标题化合物是按照参考实施例69所描述的方法制备的。LC-MSRt＝2.5min，m/e＝313。
参考实施例733-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1H-吲唑-1-基)丙胺步骤A3-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-1-基)-丁-2-酮按照参考实施例10的步骤A-D中的方法、由吲唑-1-基-乙酸得到标题化合物。
步骤B3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1H-吲唑-1-基)丙胺该标题胺是按照参考实施例69的步骤D的方法制备的。LC-MSRt＝2.24min，m/e＝300。
参考实施例743-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙胺步骤A4-氯-1-甲基吲哚在一个100毫升烧瓶中，用干燥己烷将0.3g(7.5mmol)氢化钠洗涤两次。将固体悬浮在15mL干燥THF中，并滴加入1g(6.6mmol)4-氯吲哚。15分钟后，加入0.5毫升(7.9mmol)碘甲烷，并将溶液搅拌过夜。将反应用1.2N HCl淬灭，并在乙醚和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，保持浴温低于30℃。将残余物在快速柱上纯化，使用5-10％EtOAc/己烷的梯度，分离出所需要的产物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，6.63(d，1H)，7-7.3(m，4H)。
步骤B1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酮向0.852克(5.14mmol)4-氯-1-甲基吲哚于15毫升干燥甲苯的溶液中加入0.85毫升(7.73mmol)醋酸异丙烯基酯和2.3毫升(8mmol)三丁基锡甲醇盐。将溶液加热到100℃。15分钟后，加入0.24克(0.61mmol)2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯和0.14克(0.153mmol)三(二苄叉基丙酮)二钯，并继续加热。2小时之后，冷却溶液，通过CELITE硅藻土的垫过滤，并将滤液浓缩至大约5mL。将溶液在硅胶柱上纯化，使用5-20％EtOAc/己烷的梯度，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，3.84(s，3H)，3.97(s，2H)，6.51(d，1H)，7-7.3(m，4H)。
步骤C4-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丁-2-酮向135毫克(3.38mmol)氢化钠于8毫升干燥THF的悬浮液中加入605毫克(3.23mmol)1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酮于2毫升THF的溶液。将混合物搅拌45分钟，在此期间，氢化钠溶解，并且得到橙黄色溶液。在冰浴中冷却反应，并加入在1毫升THF中的660mg(3.24mmol)4-氯苄基溴。除去低温浴，将溶液搅拌1.5小时。用1.2N HCl淬灭反应，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物进行色谱分离，使用10-20％EtOAc/己烷的梯度，分离出所需要的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.03(s，3H)，3.07(m，1H)，3.58(m，1H)，3.84(s，3H)，4.23(t，1H)，6.52(d，1H)，6.9-7.3(m，8H)。
步骤D3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙胺该标题化合物是按照参考实施例69的步骤D的方法、由4-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丁-2-酮制备的。LC-MS，Rt＝2.4min，m/e＝313。
参考实施例753-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基)丙胺步骤A4-(4-氯苯基)-3-(哒嗪-3-基)-丁-2-酮该化合物是用参考实施例42的步骤A-D的方法、由3-碘哒嗪合成的。
步骤BN-2，4-二甲氧基苄基-N(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基)丙基)胺将300毫克(1.15mmol)4-(4-氯苯基)-3-(哒嗪-3-基)-丁-2-酮于4毫升二氯乙烷的溶液用234毫克(1.15mmol)2，4-二甲氧基苄基胺盐酸盐、0.16毫升(1.15mmol)三乙胺和488毫克(2.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理。搅拌反应过夜后，将其在水和CH2Cl2之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，在使用3％MeOH-CH2Cl2的快速柱上纯化残余物，分离出所需要的胺。
步骤C3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基)丙胺将300毫克N-2，4-二甲氧基苄基-N(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基)丙基)胺于5mL三氟乙酸的溶液在70℃浴中加热过夜，而后在100℃浴中加热6小时。冷却反应，浓缩并用EtOAc稀释残余物。用1N NaOH淬灭(至pH值10)此溶液，分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。使用含有1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2，将残余物在制备TLC上纯化，分离出标题化合物(非对映体的混合物)，也回收了原料。LC-MS，Rt＝1.63min，m/e＝262。
参考实施例763-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙胺步骤A4-(4-氯苯基)-3-(嘧啶-5-基)-丁-2-酮该标题化合物是按照参考实施例75的步骤A-C的方法，除了在步骤B中使用2-(二叔丁基膦基)联苯代替二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯之外，由5-溴嘧啶得到的。
步骤B3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙胺用参考实施例10的步骤E-I所描述的方法来制备标题化合物。LC-MS，Rt＝1.57min，m/e＝262。
参考实施例772-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙基胺步骤A1-(3-氰基苯基)丙酮用参考实施例42的步骤A的方法、由3-溴代苄腈和醋酸异丙烯基酯制备标题化合物。
步骤B3-(3-氰基苯基)-4-环丁基-丁-2-酮向1.45克(9.07mmol)1-(3-氰基苯基)丙酮于18毫升乙腈的溶液中加入1.1毫升(9.5mmol)环丁基溴和5.91克(18.1mmol)碳酸铯。在60℃浴中加热溶液过夜后，将其冷却并过滤。将滤液在水和EtOAc之间分配，并用EtOAc提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化，使用5-10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，分离出标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.5-2.2(m，9H)，2.13(s，3H)，3.64(m，1H)，7.4-7.7(m，4H)。
步骤C2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙基胺该胺是按照参考实施例10的步骤E-I的方法制备的。LC-MS，Rt＝2.48min，m/e＝229。
参考实施例78-80的化合物是用参考实施例77中所描述的方法得到的。
参考实施例782-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-甲基丙基胺LC-MS，Rt＝1.8min，m/e＝215。
参考实施例792-(3-氰基苯基)-3-环戊基-1-甲基丙基胺LC-MS，Rt＝2.7min，m/e＝243。
参考实施例802-(3-氰基苯基)-3-环己基-1-甲基丙基胺LC-MS，Rt＝2.8min，m/e＝257。
参考实施例812-(3-氰基苯基)-3-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-甲基丙基胺步骤A3-(3-氰基苯基)-4-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-丁-2-酮标题化合物是用实施例77的步骤A-B的方法合成的。
步骤B2-(3-氰基苯基)-3-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-甲基丙基胺标题胺是用参考实施例10的步骤E-G的方法得到的，除了在步骤G中不加入二碳酸二叔丁基酯之外。LC-MS，Rt＝2.72min，m/e＝258(M-99)。(0.70min)。
参考实施例82N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲硫基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)标题化合物是按照如实施例42中所描述的相同方法、在步骤A中用3-溴苯甲硫醚代替3，5-二溴吡啶来制备的。LC-MSm/e 306(M+H)+(2.68min)。
参考实施例83N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1-甲基丙基]胺步骤A4-(4-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-丁-2-酮标题化合物是按照如参考实施例17步骤A中描述的相同方法、用2-氯苯基丙酮代替苯基丙酮制备的。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.07(s，3H)，2.91(dd，J＝14，6.9Hz，1H)，3.41(dd，J＝14，6.9Hz，1H)，4.54(t，J＝7.2Hz，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.20-7.31(m，5H)，7.42-7.44(m，1H)。
步骤BN-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1-甲基丙基]胺按照如参考实施例57的步骤D-E中所述的相同方法、用4-(4-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-丁-2-酮替代4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁-2-酮(由步骤A)来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05，1.24(d，J＝6.4，6.2Hz，3H)，1.42(br s，2H)，2.8-3.0(m，1H)，3.15-3.35(m，2H)，3.4-3.6(m，1H)，6.96-6.98(m，2H)，7.05-7.40(m，6H)。
参考实施例84N-[3-(4-氯苯基)-2-(6-氯代吲哚-N-基)-1-甲基丙基]胺步骤A(N-乙氧甲酰基甲基)-6-氯吲哚在500毫升圆底烧瓶中，将6-氯吲哚(5.0g，33mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(165mL)。分批加入氢化钠(1.71g或60％油状分散体，43mmol)，并在室温下将得到的混合物搅拌1小时。随后，滴加入溴乙酸乙酯，并在30℃下搅拌混合物过夜。加入水(200毫升)和乙酸乙酯(165毫升)，并分离各相。将水相用乙酸乙酯(2×165毫升)再提取。将有机层合并，并用水(3×165毫升)、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过硅胶色谱(2×Biotage 40M柱)纯化粗品，用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。由此形成标题化合物。TLCRf＝0.25(10∶1己烷∶乙酸乙酯)；LC-MS，Rt＝3.55min，m/e＝238(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.86(s，2H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.15(d，J＝3.2Hz，1H)，7.21-7.22(m，2H)，7.65(m，1H)。
步骤B3-(4-氯苯基)-2-(6-氯代吲哚-N-基)丙酸乙酯按照如参考实施例10的步骤A所述的相同方法、用六甲基二硅烷基氨化锂(1M，在THF中)替代六甲基二硅烷基氨化钠、和用(N-乙氧甲酰基甲基)-6-氯吲哚(得自于步骤A)替代苯乙酸甲酯，以36％的分离产率制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，3.40(m，1H)，3.48(m，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，5.15(m，1H)，6.6(d，J＝3.2Hz，1H)，7.0(m，2H)，7.15-7.35(m，5H)，7.59(m，1H)。
步骤C2-氨基-3-(6-氯代吲哚-N-基)-4-(4-氯)苯基丁烷按照如参考实施例57的步骤B-E中所述的相同方法、用3-(4-氯苯基)-2-(6-氯代吲哚-N-基)丙酸乙酯(得自于步骤B)替代3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酸乙酯来制备标题化合物。LC-MS，Rt＝2.96min，m/e＝334(M+1)。
参考实施例85N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯代吲哚-N-基)-1-甲基丙基]胺标题化合物是按照如实施例84中所描述的相同方法、在步骤A中用5-氯吲哚代替6-氯吲哚来制备的。LC-MS，Rt＝3.02min，m/e＝334(M+1)。
参考实施例86N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基-1-甲基丙基]胺步骤A3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基丙酸标题化合物是按照如参考实施例26步骤A中描述的相同方法、用(2-氯)苯氧基乙酸代替苯乙酸和用4-氯苄基溴替代异丁基碘制备的。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.36(d，J＝2.8Hz，2H)，4.89(dd，J＝5.0，6.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，6.95(dt，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.20(dt，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.41(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)。
步骤BN，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基丙酰胺在室温下，将3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基丙酸(620毫克，1.99mmol，得自于步骤A)、N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(3mmol，300毫克)、二异丙基乙基胺(776毫克，1.05毫升，6毫摩尔)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二酰亚胺(2.3mmol，442毫克)在无水二氯甲烷(10毫升)中的混合物搅拌4小时。加入水淬灭反应。用乙酸乙酯提取有机物三次。将有机提取物合并，并用5％碳酸氢钠水溶液(3次)、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)。通过硅胶色谱(Biotage 12M柱)纯化粗产品，用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。由此形成所需要的化合物无色油。TLCRf＝0.45(1∶1己烷∶乙酸乙酯)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.23(s，3H)，3.25-2.40(m，2H)，3.43(s，3H)，5.15(m，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(t，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H)。
步骤CN-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基-1-甲基丙基]胺按照如参考实施例57的步骤C-E中所述的相同方法、用N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基丙酰胺(得自于步骤B)替代N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)2-二氢吲哚-N-基丙酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20，1.26(2s，3H)，1.65(br s，2H)，2.85-3.25(m，3H)，4.29，4.37(2m，1H)，6.67，6.73(2dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，6.85-6.93(m，1H)，7.11(ddd J＝8.0，6.2，1.6Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.34-7.39(m，1H)。
参考实施例87N-[3-(4-氯苯基)-2-苯氧基-1-甲基丙基]胺标题化合物是按照如参考实施例86中描述的相同方法、用苯氧基乙酸代替(2-氯)苯氧基乙酸制备的。另外，在步骤A中，使用2当量的二异丙基氨基化锂代替六甲基二硅烷基氨化锂。LC-MS，Rt＝3.31min，m/e＝276(M+1)。
参考实施例88N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-氯)苯氧基-1-甲基丙基]胺标题化合物是按照如参考实施例86中描述的相同方法、用(4-氯)苯氧基乙酸代替(2-氯)苯氧基乙酸制备的。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20，1.22(2s，3H)，1.60(br s，2H)，2.87-3.25(m，3H)，4.20，4.28(2m，1H)，6.74，6.82(m，2H)，7.16-7.34(m，6H)。
参考实施例89N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-溴)苯氧基-1-甲基丙基]胺标题化合物是按照如参考实施例86中描述的相同方法、用(4-溴)苯氧基乙酸代替(2-氯)苯氧基乙酸制备的。LC-MS，Rt＝3.05min，m/e＝338，340(M+1)。
实施例1 N-[2-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(3个异构体)步骤AN-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3个异构体)按照参考实施例20的步骤A-E，进行N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3个异构体)的形成。
步骤FN-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(3个异构体)向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(较快洗脱异构体，10毫克，0.023mmol)于0.5毫升二氯甲烷的溶液中加入间氯过苯甲酸(60％，20毫克)，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物加载到硅胶柱上，用30％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30(d，1H)，7.22(d，2H)，7.08(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.84(d，1H)，3.72(m，1H)，3.58(dd，1H)，3.04(m，1H)，2.93(dd，1H)，1.39(s，9H)，1.08(d，3H)。LC-MSm/e 448(M+H)+(4.4min)。
使用与上述相同的方法将N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺的较慢共同洗脱异构体转变为标题化合物，而后在Chiralcel OD柱上进行HPLC纯化，用5％乙醇/己烷洗脱，得到两种纯的异构体。
较快洗脱的异构体分析HPLC保留时间＝7.7min(Chiraleel OD柱，流速＝0.75mL/min，5％乙醇/己烷)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30(d，1H)，7.22(d，2H)，7.08(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.84(d，1H)，3.72(m，1H)，3.58(dd，1H)，3.04(m，1H)，2.93(dd，1H)，1.39(s，9H)，1.08(d，3H)。LC-MSm/e 448(M+H)+(4.4min)。
较慢洗脱的异构体分析HPLC保留时间＝11.4min(Chiralcel OD柱，流速＝0.75mL/min，5％乙醇/己烷)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.31(d，1H)，7.22(d，2H)，7.18(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.93(d，1H)，3.74(m，1H)，3.33(dd，1H)，3.20(m，1H)，3.05(dd，1H)，1.35(d，3H)，1.19(s，9H)。LC-MSm/e 448(M+H)+(4.3min)。
实施例2
N-[2-(4-氯苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(3个异构体)标题化合物是按照实施例1的相同方法、在步骤A中用4-氯-2-氟苄基溴替代2，5-二氯苄基溴来制备的。
异构体1LC-MSm/e 454(M+Na)+(4.2min)。
异构体2和3(1∶1，在硅胶上共同洗脱)LC-MSm/e 454(M+Na)+(4.2min)。
实施例3 N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(非对映体α)步骤AN-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(非对映体α)向2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(参考实施例29)(非对映体α，81毫克，0.25mmol)和二异丙基乙基胺(0.13毫升，0.74mmol)于1毫升CH2Cl2的悬浮液中加入叔丁基亚磺酰基氯(70毫克，0.49mmol；按照Weinreb，J.Org.Chem.1997，62，8604的方法，由叔丁基氯化镁制备)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物加载到硅胶柱上，用50％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的非对映体混合物。LC-MSm/e 398(M+H)+(4.0min)。
步骤BN-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(非对映体α)按照实施例1的步骤F中所描述的方法，将N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(非对映体α)转变为标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.22(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，6.95(d，2H)，3.64(m，1H)，3.41(dd，1H)，3.89(m，1H)，2.79(dd，1H)，1.18(s，9H)，1.04(d，3H)。LC-MSm/e 436(M+Na)+(4.1min)。
按照实施例3中描述的方法、用得自于参考实施例的合适的胺替代2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐来制备实施例4-9(表1)。非对映体的标识(α或β)与起始胺的标识相对应。
表1.按照实施例3所描述的方法制备的化合物。

按照实施例3所描述的方法、用1，1-二甲基苯乙基亚磺酰基氯(按照对叔丁基亚磺酰基氯所描述的方法，由1，1-二甲基苯乙基氯化镁制备)替代叔丁基亚磺酰基氯、和用得自于参考实施例的合适的胺替代2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐来制备实施例10-15(表2)。非对映体的标识(α或β)与起始胺的标识相对应。
表2.按照实施例3中描述的方法制备的化合物。

实施例16 N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-萘磺酰胺(非对映体α)向2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(参考实施例1)(非对映体α，0.10克，0.30mmol)和二异丙基乙基胺(0.16毫升，0.91mmol)于1毫升CH2Cl2的悬浮液中加入2-萘磺酰氯(0.10克，0.45mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物加载到硅胶柱上，用15％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.38(d，1H)，8.03(d，2H)，7.97(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，7.03(d，2H)，6.88(d，2H)，3.51(m，1H)，3.29(dd，1H)，2.86(m，1H)，2.66(dd，1H)，0.68(d，3H)。LC-MSm/e 484(M+H)+(4.4min)。
按照实施例16中描述的方法、用得自于参考实施例的合适的胺替代2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐来制备实施例17-22(表3)。非对映体的标识(α或β)与起始胺的标识相对应。
表3.按照实施例16中描述的方法制备的化合物。

实施例23 N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基-1(S)-甲基丙基]-4-硝基苯磺酰胺向N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}胺盐酸盐(0.46克，1.2mmol)于5毫升CH2Cl2的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.66毫升，6.0mmol)和4-硝基苯磺酰氯(0.62克，2.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×20毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用5至30％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.42(d，2H)，8.20(d，2H)，7.34(t，1H)，7.30(d，1H)，7.23(d，1H)，7.16(t，1H)，7.03(d，2H)，6.87(d，2H)，3.86(q，1H)，3.38(d，1H)，3.04(d，1H)，0.64(d，3H)。LC-MSm/e539(M+H)+(2.7min)。
实施例24 N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-氟-1(S)-甲基丙基]-4-硝基苯磺酰胺向N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基-1(S)-甲基丙基]-4-硝基苯磺酰胺(实施例23，0.24克，0.44mmol)于5毫升二氯甲烷的溶液中加入(二甲基氨基)硫三氟化物(0.20毫升，1.6mmol)。搅拌过夜之后，小心地转移到充分搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，以此来淬灭反应，并用乙醚(2×20mL)提取产物。将合并的提取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物在硅胶柱上纯化，用5至40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物的一种主要非对映体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42(d，2H)，8.19(d，2H)，7.08(d，2H)，6.87(d，2H)，3.96(dq，1H)，3.71(dd，1H)，3.09(dd，1H)，0.71(d，3H)。
实施例25 N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-4-氟苯磺酰胺在室温下，将23毫克(0.075mmol)2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基胺盐酸盐、33毫克(0.16mmol)对氟苯磺酰氯、和0.051毫升(0.3mmol)二异丙基乙基胺在1毫升二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。将得到的混合物施加到1000微米硅胶板上，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，分离出标题化合物油。1H NMR0.82(3H；D，J＝14Hz)；2.80(1H，m)；2.94(1H，m)；3.13(1H，m)；3.48(1H，m)；4.02(1H，m)；6.5-7.8(12H，m)。LC-MS保留时间＝4.2min，m/e＝474(M+23)。
按照实施例25中描述的方法、用合适的胺和磺酰氯替代2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基胺盐酸盐和对氟苯磺酰氯来制备实施例26-57(表4)。
表4.按照实施例25所描述的方法制备的化合物。






实施例58 N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-3，5-二氯-苯磺酰胺在室温下，向N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)(24毫克，0.084mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入3，5-二氯苯基磺酰氯(27毫克，0.11mmol)和二异丙基乙基胺(29μl，0.169mmol)，并在室温下搅拌混合物8小时。将反应混合物不用后处理就直接加载到硅胶上进行纯化，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题外消旋化合物透明油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝2.1Hz，2H)，7.58(t，J＝2.1Hz，1H)，7.54(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(d，J＝8.9Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.19(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，3.11(dt，J＝9.1，6.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝14，9.4Hz，1H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)。LC-MSm/e 493(M+H)+(4.21min)。通过手性HPLC在ChiralcelOC 4.5mm×250mm柱上分离对映体，用10％乙醇/己烷以8ml/min洗脱，得到对映体A和对映体B。
按照实施例58所描述的方法、用合适的磺酰氯替代来制备实施例59-74(表5)。
表5


尽管上述说明书利用为例证说明目的而提供的实施例讲授了本发明的原理，但本发明的实施包括全部常见的变化、应用或改进，它们都在下列权利要求和它们的等同物的范围内。
例如，除上文列出的具体剂量以外的有效剂量可以是适用的，这是由于所治疗患任一所述适应症的哺乳动物对于上述本发明化合物的响应性会发生变化。同样地，所观测到的具体药理学反应可以按照并根据所选择的具体活性化合物或是否存在药学载体、以及采用的制剂类型和给予模式来变化，按照本发明的目的和实践，这种预期的结果的变化或差别在考虑的范围内。因此，意味着由权利要求的范围限定本发明，而且将这样的权利要求解释得尽可能宽泛是合理的。
生物学实施例1大麻素受体-1(CB1)结合试验结合的亲合性测定是基于在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重组人类CB1受体(Felder等人，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。总试验体积是250μL(240μL CB1受体膜溶液，5μL试验化合物溶液，5μL[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的最后浓度是0.6nM。结合缓冲液含有50mM的Tris-HCl(pH7.4)、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.5mg/毫升的不含脂肪酸的牛血清白蛋白和蛋白酶抑制剂(Cat#P8340，得自于Sigma)。为了引发结合反应，加入5μL的放射性配体溶液，在30℃将混合物在平缓摇动的振荡器上培养。通过使用96孔采集装置来终止结合，通过预浸在0.05％聚乙烯亚胺中的GF/C过滤器进行过滤。使用闪烁计数器来量化结合的放射性同位素。各种化合物的表观结合亲合性是由IC50值计算的(DeBlasi等人，TrendsPharmacol Sci 10227-229，1989)。
用在CHO细胞中表达的重组人类CB2受体来类似地进行CB2受体结合试验。
在上述试验中试验了实施例1-74和列于表1-5中的化合物，发现其具有2微摩尔或不足2微摩尔的IC50值。
选择性CB1拮抗剂/反激动剂化合物，在CB2结合试验中的IC50值是CB1试验中的IC50值的100倍，并且在CB2结合试验中，通常具有大于一微摩尔的IC50值。
生物学实施例2大麻素受体-1(CB1)功能活性试验CB1受体的功能活化是基于在CHO细胞中表达的重组人类CB1受体(Felder等人，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。为了测定任一试验化合物的激动剂活性或反激动剂活性，将50μL的CB1-CHO细胞悬浮液与试验化合物与含有0.34mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和5.1μM毛喉素的70μL试验缓冲液在96孔平皿中混合。试验缓冲液由补充以5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺(glutamine)、10mM HEPES和1mg/mL牛血清白蛋白的Earle’s平衡盐溶液组成。将混合物在室温下培养30分钟，并通过加入30μl/孔的0.5M HCl来终止。使用NewEngland Nuclear Flashplate和cAMP放射免疫分析试剂盒来测定总胞内cAMP水平。
为了测定试验化合物的拮抗活性，反应混合物还含有0.5nM的激动剂CP55940，并且测定反向的CP55940效果。或者，在每个剂量响应曲线中提高试验化合物的浓度来完成CP55940的系列剂量响应曲线。
用在CHO细胞中表达的重组人类CB2受体来类似地进行CB2受体功能试验。
在CB1功能试验中，本发明的CB1拮抗剂/反激动剂化合物通常具有小于1微摩尔的EC50值，在CB2功能试验中，选择性的CB1拮抗剂/反激动剂通常具有大于1微摩尔的EC50值。
生物学实施例3在大鼠或小鼠中的急剧摄入食物研究一般方法在这些研究中使用成年大鼠或小鼠。经过对动物饲养条件(控制湿度和温度，24小时中开灯12小时)至少2天的适应性后，从啮齿动物笼中移去食物。在恢复已知量的笼中食物之前，口服、腹膜内、皮下或静脉内给予实验化合物或它们的媒介物。给药和呈递食物之间的最佳间隔是基于化合物的半衰期，而半衰期以达到化合物最高脑部浓度时为基准。在几个间隔处测定食物残留。食物摄入是以各个时间间隔内每克体重所吃食物的克数来计算的，并将化合物的食欲抑制效果与媒介物的效果相比。在这些实验中，可使用许多品系的小鼠或大鼠、和一些标准啮齿动物的食物。
生物学实施例4在大鼠或小鼠中的长期体重减轻的研究一般方法在这些研究中使用成年大鼠或小鼠。当断奶时或断奶不久以后，使大鼠或小鼠变得肥胖，这是由于只接触含有比对照饮食比例更高的脂肪和蔗糖的食物。通常使用的大鼠品系包括由Charles RiverLaboratories繁殖的Sprague Dawley。尽管可以使用一些小鼠品系，c57B1/6小鼠比其它品系小鼠更具有肥胖症和高胰岛素血症的倾向。用于诱发肥胖症的常用食物包括Research Diets D12266B(32％脂肪)或D12451(45％脂肪)和BioServ S3282(60％脂肪)。使啮齿类摄取食物，直到它们比对照饮食组大鼠显著地变重并具有较高比例的体脂肪为止，通常需要9周。使啮齿类接受注射(每天1至4次)或持续输注实验化合物或它们的媒介物，也可以口服、腹膜内、皮下或静脉内给予。每天或更频繁地测定食物摄入和体重。食物摄入是以各个时间间隔内每克体重所吃食物的克数来计算的，并将化合物的食欲抑制和体重减轻效果与媒介物的效果相比。
权利要求
1.结构式I的化合物 或其可药用盐或立体异构体，其中R1选自(1)C1-10烷基，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，(5)杂芳基-C1-4烷基，(6)-ORd，(7)-SRd，(8)-(C＝O)zNRcRd，(9)-NRcC(O)Rd，和(10)-CO2Rd，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R2选自(1)C1-10烷基，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，和(5)杂芳基-C0-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R3和R7各自独立地选自(1)氢，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，(5)杂芳基-C0-4烷基，和(6)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R4选自(3)氢，和(4)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；R5选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，(5)环杂烷基-C0-4烷基，(6)芳基-C0-4烷基，(7)杂芳基-C1-4烷基，(8)-NRcRd，和(9)-NRcC(O)Rd，其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R6选自(1)氢，(2)羟基，(3)C1-4烷基，(4)卤素，和(5)氰基，条件是当R1是-ORd、-SRd或-NRcC(O)Rd时，则R6选自氢和C1-4烷基；每个Ra独立地选自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-(C＝O)zNRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2Rd，(9)-CN，(10)-NRcC(O)Rd，(11)-NRcC(O)ORd，(12)-NRcC(O)NRcRd，(13)-CF3，(14)-OCF3，和(15)环杂烷基；每个Rb独立地选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基C0-4烷基，和(5)杂芳基C0-4烷基，Rc和Rd独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基-C0-10烷基，(5)环杂烷基-C0-10烷基，(6)芳基-C0-10烷基，和(7)杂芳基-C1-10烷基，其中Rc和Rd与它们相连接的原子一起任选形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，并且每个Rc和Rd可以任选被一至三个选自Rh的取代基取代；每个Rg独立地选自(1)C1-10烷基，(2)-C(O)Rc，(3)-C(O)H，(4)-C(O)C1-10烷基，(5)-C(O)C2-10烯基，(6)-C(O)C0-10烷基环烷基，(7)-C(O)C0-10烷基环杂烷基，(8)-C(O)C0-10烷基芳基，和(9)-C(O)C0-10烷基杂芳基；每个Rh独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-NO2，(7)-CF3，和(8)-OCF3；m选自1和2；和z选自0和1。
2.按照权利要求1的化合物和其可药用盐，其中R5选自C1-10烷基、芳基-C0-4烷基和杂芳基-C1-4烷基，其中烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
3.按照权利要求2的化合物和其可药用盐，其中R3和R7各自独立地选自氢、芳基-C0-4烷基和C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
4.按照权利要求1的结构式I的化合物 或其可药用盐或立体异构体，其中R1选自(1)C1-10烷基，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，(5)杂芳基-C1-4烷基，(6)-ORd，(7)-SRd，(8)-(C＝O)zNRcRd，(9)-NRcC(O)Rd，和(10)-CO2Rd，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R2是R2’-Y-；Y是任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代的C0-4烷基；R2’选自芳基和杂芳基，其中每个芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R3和R7各自独立地选自(4)氢，(5)芳基-C0-4烷基，和(6)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R4选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；R5选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，(5)环杂烷基-C0-4烷基，(6)芳基-C0-4烷基，(7)杂芳基-C1-4烷基，(8)-NRcRd，和(9)-NRcC(O)Rd，其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R6选自(1)氢，(2)羟基，(3)C1-4烷基，(4)卤素，和(5)氰基，条件是当R1是-ORd、-SRd或-NRcC(O)Rd时，则R6选自氢和C1-4烷基；每个Ra独立地选自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-(C＝O)zNRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2R，(9)-CN，(10)-NRcC(O)Rd，(11)-NRcC(O)ORd，(12)-NRcC(O)NRcRd，(13)-CF3，(14)-OCF3，和(15)环杂烷基；每个Rb独立地选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基C0-4烷基，和(5)杂芳基C0-4烷基，Rc和Rd独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基-C0-10烷基，(5)环杂烷基-C0-10烷基，(6)芳基-C0-10烷基，和(7)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与它们相连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，每个Rc和Rd可以是未取代的或被一至三个选自Rh的取代基取代；每个Rg独立地选自(1)C1-10烷基，和(2)-C(O)Rc；每个Rh独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-NO2，(7)-CF3，和(8)-OCF3；m选自1和2；和z选自0和1。
5.按照权利要求4的化合物和其可药用盐，其中R2’选自2，3-二氢-1H-吲哚基、3，4-二氢喹啉基、苯基、苄基和吡啶基，且R2’任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
6.按照权利要求5的化合物和其可药用盐，其中Y是-CH2-。
7.按照权利要求1的化合物，具有结构式II 或其可药用盐或立体异构体，其中R3和R7各自独立地选自(1)氢，(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，(3)环杂烷基-C0-4烷基，(4)芳基-C0-4烷基，和(5)杂芳基-C0-4烷基，和(6)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R4选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；R5选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，(5)环杂烷基-C0-4烷基，(6)芳基-C0-4烷基，(7)杂芳基-C1-4烷基，(8)-NRcRd，和(9)-NRcC(O)Rd，其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代；R6选自(1)氢，(2)羟基，(3)C1-4烷基，(4)卤素，和(5)氰基；每个Ra独立地选自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-(C＝O)zNRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2Rd，(9)-CN，]-NRcC(O)Rd，(10)-NRcC(O)ORd，(11)-NRcC(O)NRcRd，(12)-CF3，(13)-OCF3，和(14)环杂烷基；每个Rb独立地选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基C0-4烷基，和(5)杂芳基C0-4烷基，Rc和Rd独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基-C0-10烷基，(5)环杂烷基-C0-10烷基，(6)芳基-C0-10烷基，和(7)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与它们相连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，每个Rc和Rd可以是未取代的或被一至三个选自Rh的取代基取代；每个Rg独立地选自(1)C1-10烷基，和(2)-C(O)Rc；每个Rh独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-NO2，(7)-CF3，和(8)-OCF3；m选自1和2；p是0、1、2、3或4；和z选自0和1。
8.按照权利要求7的化合物和其可药用盐，其中R3和R7各自独立地选自(1)氢，(2)芳基-C0-4烷基，和(3)C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
9.按照权利要求8的化合物和其可药用盐，其中R5选自C1-10烷基和芳基-C0-4烷基，其中烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。
10.按照权利要求9的化合物，其中R6选自氢、羟基和卤素。
11.选自下列的化合物N-[2-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺，N-[2，3-二苯基-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-3-苯基-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺，N-[2，3-二苯基-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-1，1-二甲基苯乙基磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-1，1-二甲基苯乙基磺酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-3-苯基-1-甲基丙基]-1，1-二甲基苯乙基磺酰胺，N-[2，3-二苯基)-1-甲基丙基]-1，1-二甲基苯乙基磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-1，1-二甲基苯乙基磺酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]-1，1-二甲基苯乙基磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-萘磺酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]-2-萘磺酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-萘磺酰胺，N-[2，3-二苯基-1-甲基丙基]-2-萘磺酰胺，N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基-1(S)-甲基丙基]-4-硝基苯磺酰胺，N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-氟-1(S)-甲基丙基]-4-硝基苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-4-氟苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-丙基]-苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-丙基]-4-氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-丙基]-3-氯苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-4-氯苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-4-氟苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-3-氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-4-氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-3-氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-丙基]-1-苯基甲磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-1-苯基甲磺酰胺，N-[3-4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-1-苯基甲磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-3，4-二氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-3，5-二氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2，3，4-三氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-丙基]-3，4-二氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-丙基]-3，5-二氯苯磺酰胺，N-[2，3-二(4-氯苯基)-丙基]-2，3，4-三氯苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-3，5-二氯-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-α-甲苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-苯基乙基磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-4-氯-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-3-氯-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-氯-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-4-甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-4-甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-4-氯-α-甲苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-3-三氟甲基-α-甲苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-4-氟-α-甲苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-1，1-二甲基-乙基磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-萘磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1-甲基丙基]-(3，5-二氯)苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(6-氯代吲哚-N-基)-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯代吲哚-N-基)-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-苯氧基-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-氯)苯氧基-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-溴)苯氧基-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-氰基)苯氧基-1-甲基丙基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-氯)苯氧基-1-甲基丙基]-(3，5-二氯)苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-氯)苯氧基-1-甲基丙基]-(3-苯氧基)苯磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-氯)苯氧基-1-甲基丙基]-联苯-3-基-磺酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-正丁基磺酰胺，和其可药用盐和立体异构体。
12.按照权利要求1的化合物在制备用于治疗大麻素-1受体所介导疾病的药物中的用途。
13.按照权利要求12的用途，其中大麻素-1受体所介导疾病选自精神病，记忆缺损，认知障碍，偏头痛，神经病，神经性炎症，脑血管意外，头部创伤，焦虑症，紧张，癫痫，帕金森氏症，精神分裂症，与阿片剂、酒精、大麻和尼古丁有关的物质滥用症；便秘，慢性肠假性梗阻，肝硬化，哮喘，和肥胖症或与摄入食物过量有关的其它进食障碍。
14.按照权利要求1的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
15.按照权利要求1的化合物，在制备用于预防处于肥胖症危险之中的人的肥胖症的药物中的用途。
全文摘要
本发明的取代磺酰胺是大麻素－1(CB1)受体的拮抗剂和/或反激动剂，可用于治疗、预防和抑制CB1受体介导的疾病。本发明的化合物可在治疗下列疾病中作为中枢活性药物精神病，记忆缺损，认知障碍，偏头痛，神经病，神经性炎症，包括多发性硬化和吉－巴综合征以及病毒性脑炎，脑血管意外和头部创伤的炎性后遗症，焦虑症，紧张，癫痫，帕金森氏症，运动障碍和精神分裂症。该化合物也可用于治疗物质滥用症，治疗肥胖症或进食障碍，以及治疗哮喘、便秘、慢性肠假性梗阻和肝硬化。
文档编号A61K31/18GK1956949SQ200480026822
公开日2007年5月2日 申请日期2004年9月14日 优先权日2003年9月18日
发明者H·M·阿姆斯特隆, 张卢定玲, R·N·古蒂康达, W·K·哈曼, 林寿忠, S·K·沙 申请人:默克公司