专利名称：具有胃肠道运动刺激活性的胃动素样多肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的多肽，它们具有很强的胃肠道运动刺激活性和增强代谢稳定性，可用于治疗以胃肠道基本运动能力下降为特征的疾病，如糖尿病性胃麻痹、麻痹性肠梗阻和手术后肠梗阻。
胃动素(Motilin)是一种能够刺激胃窦、十二指肠和结肠的胃肠道的直链多肽激素。尽管这种激素的作用尚不十分清楚，但它的确具有增强胃蠕动和刺激胃蛋白酶分泌的功能，而且对于调节消化期间综合肌电可能也起重要作用。人类胃动素尚未纯化，但从其免疫学特性来看与猪胃动素十分相似。猪胃动素由22个氨基酸残基组成，可由下式表示10 20N-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln-OH猪胃动素在第1位至第5位氨基;酸残基之间有一疏水区，在第11至22位氨基酸残基之间有一亲水区，在第6至10位氨基酸残基之间有一连接区。猪胃动素在其一级序列的第9至20位氨基酸残基之间还有一个二级α螺旋结构[Khan et al.，Biochemistry29，5743-5751(1990)]。
胃动素用于健康人可加速肠道内容物的运送，提高胃的排空能力。在体外实验中胃动素可刺激人和兔十二指肠平滑肌束和离体胃肠道平滑肌细胞的收缩。此外，胃动素及其某些衍生物在人和兔的胃窦组织中具有与放射标记的胃动素的竞争位点，这种现象说明对于胃肠道特异性受体的刺激与胃动素的生理作用有关。据报道注入胃动素可刺激糖尿病性胃麻痹病人胃中固体和液体的排空[Peeters et al.，Gastroenterology 100，A480(1991)]。此外，胃动素已经用于治疗由胃肠道恶性肿瘤所致的麻痹性肠梗阻[Meyer et al.，Med.Klin.86，515-517(1991)]。
胃动素存在的主要问题是半衰期相当短，在人类只有4.5分钟[Christofides et al.，Gastroenterology 76，903-907(1979)]。半衰期短则必需连接给予这种激素以维持疗效。
胃动素氨基末端的氨基酸序列和中部的某些氨基酸残基对于收缩活性十分重要[Macielag et al.，Peptides 13，565-569(1992)；Peeters et al.，Peptides 13，1103-1107(1992)；Poitras et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.183，36-40(1992)]。胃动素样多肽的羧基末端较短，从第12位氨基酸开始含有3至5个以肽键相连的基本氨基酸，在第1位至第11位残基之间被各种不同的氨基酸取代，据报道胃动素样多肽的活性并不会高于胃动素。关于胃动素样多肽提高代谢稳定性的功能尚未见报道[日本专利号2-311，495]。
此外，胃动素样多肽具有很强的胃肠道运动刺激活性，并且可提高代谢稳定性，因此可用于治疗胃肠道基本运动功能下降。
本发明提供了由下式表示的具有胃肠道运动刺激活性的多肽，包括其光学活性异构体和可药用的酸加成盐 其中A是亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；B是L-脯氨酸和L-丙氨酸；D是亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；E是芳香族、亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；F是芳香族或杂环氨基酸的L-型立体异构体；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺、L-谷氨酸或L-丙氨酸；J是I和基团-NH-之间的一个化学键，或选自以下基团中的一个基团Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys，和Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，其中Z选自精氨酸、D-精氨酸、D-高精氨酸、D-赖氨酸、D-鸟氨酸、D-2，4-二氨基丁酸、D-谷氨酰胺、D-天冬酰胺和D-丙氨酸；
R1是低级烷基或烯丙基；R2选自氢、低级烷基、炔丙基和烯丙基；R3选自氢、低级烷基和烯丙基；R4选自低级烷基、环烷基、取代或未取代的芳基和杂芳基，其中芳基可以被选自卤素、羟基和低级烷氧基的一个或多个取代基所取代；R5选自-CH2CONH2、含有1-3个碳原子的氨基烷基、和含有2或3个碳原子的胍基烷基；R6是-COOH或-CONH2；m是数字0或1，星号表示可以是D或L构型的不对称碳原子，每个低级烷基含有1-4个碳原子，前提是(a)当m为0时，R2和R3是氢，J是一化学键，-NH-*CH(CH2R5)R6基团具有D-构型；(b)只有当J是Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Ash-Lys-Gly时，R5才是-CH2CONH2；(c)当m为0时，R2和R3是氢，J是Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys，和Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，其中Z具有D构型；和(d)该多肽不是胃动素。
本发明提供的新型多肽具有很强的胃动素受体亲合性，并能模仿胃动素的胃肠道蠕动效应。实验表明这种新型多肽可增加相应器官组织匀浆生物降解稳定性，因此该多肽也是更有效的体外前动力剂。胃动素样多肽含有一个亮氨酸残基代替了第13位的蛋氨酸，使其具有更高的化学稳定性；含有一个D-精氨酸代替了第12位的L-精氨酸，使其效能增加且更稳定；和在第1位上含有一个烷基化的苯丙氨酸，使其生物降解稳定性增强。因此，本发明提供的多肽可用于治疗以胃肠道基本运动功能减弱为特征的疾病，如糖尿病性胃麻痹、麻痹性肠梗阻和手术后肠梗阻。
本发明不仅提供了具有很强胃肠运动刺激活性的新型多肽，而且也提供了对哺乳动物，尤其是人类胃肠道基本运动功能减弱性疾病的治疗方法。治疗方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式(1)所示的多肽，包括其旋光性异构体和可药用的酸加成盐 在式(1)中，m是整数0或1，星号表示可以是D-或L-构型的不对称碳原子，每一个低级烷基含有1至4个碳原子，但条件是(a)当m为0，R2和R3是氢，J是一个化学键时，-NH-CH(CH2R5)R6基团具有D-构型；(b)只有当J是Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly时，R5才是-CH2CONH2；(c)当m＝0时，R2和R3是氢而且J是Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Ash-Lys，和Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，其中Z具有D构型；和(d)该多肽并非胃动素；基团A至J和R1至R5的定义同前。
在本发明式(1)定义的新化合物是由12至22个氨基酸组成的长度不等的多肽，其长度最好是12、14、16、18、20或22个氨基酸。构成这种新型多肽的氨基酸的立体化学结构是本发明的一个重要特性。除非特别说明，单一氨基酸的绝对立体化学结构是L型，但下述情况除外第1位[氨基末端氨基酸，(R1)m(R2)(R3)N-*CH(CH2R4)CO-]可以是L-型或D-型；第8位(G基团)可以是甘氨酸或D-丙氨酸；第12位可以是L-型或D-型；羧基末端氨基酸即-NH-*CH(CH2R5)R6，，可以是L-型或D-型。
本说明书采用的全部缩写定义如下Phe-苯丙氨酸Tyr-酪氨酸Nle-正亮氨酸Leu-亮氨酸Cha-β-环己基丙氨酸Val-缬氨酸Ile-异亮氨酸
Gly-甘氨酸Ala-丙氨酸Glu-谷氨酸Gln-谷氨酰胺Arg-精氨酸h-Arg-高精氨酸Orn-鸟氨酸Dab-2，4-二氨基丁酸Lys-赖氨酸Asn-天冬酰胺Me-甲基Boc-叔丁氧羰基Cbz-苄氧羰基Dhbt-3，4-二氢-4-氧代苯并三嗪-3-基Fmoc-芴甲氧羰基Mbh-4，4′-二甲氧基二苯甲基Mtr-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基Pfp-五氟苯基Trt-三苯甲基BOP-苯并三唑氧基-三(二甲氨基)鏻六氟鏻酸盐DCC-N，N′-二环己基碳化二亚胺DCM-二氯甲烷DIC-二异丙基碳化二亚胺DIEA-二异丙基乙胺
EDCC-N-Z乙氨基丙基-N′-环己基碳化二亚胺HBTU-2-(1H苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓六氟磷酸盐HEPES-[N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)]HMPA-羟甲基苯氧乙酰氧基HOBt-1-羟基苯并三唑MBHA-4-甲基二苯甲基氨基PAM-羟甲基苯乙酰氨基甲基PyBrOP-六氟磷酸溴代三吡咯烷基鏻DMF-N，N-二甲基甲酰胺NMM-N-甲基吗啉NMP-N-甲基吡咯烷酮TCA-三氯乙酸TEA-三乙胺TFA-三氟乙酸TFMSA-三氟甲烷磺酸。
第1位，氨基末端氨基酸，(R1)m(R2)(R3)N-*CH(CH2R4)CO-本发明多肽氨基末端第1位氨基酸，(R1)m(R2)(R3)N-*CH(CH2R4)CO-，可以是L-或D-构型。R1是低级烷基或烯丙基；R2可选自氢、低级烷基、炔丙基和烯丙基；R3可选自氢、低级烷基和烯丙基。这里所说的、“低级烷基”是指含有1至4个碳原子的直链和支链烃基。R1、R2和R3适宜的低级烷基实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基，优选甲基。
m是整数0或1，优选的是0。当m为0时，氨基残基可以是伯胺，其中R2和R3是氢。氨基残基也可以是仲胺、叔胺或季胺盐(m为1)，即分别被一个、两个或三个1至4个碳原子的低级烷基取代，其中优选甲基或乙基。氨基残基也可以被一个炔丙基取代，产生例如N-炔丙基、N-甲基N-炔丙基、N，N-二甲基-N-炔丙基取代的氨基残基；或者可被多至三个烯丙基取代。氨基末端氨基酸最好是N-取代，取代基最好是1至3个甲基。
R4选自低级烷基、环烷基、取代的和未取代的芳基和杂芳基，其中芳基可以含有选自卤素、羟基和低级烷氧基的一个或多个取代基。优选的取代的和未取代的芳基基团是苯基、对-氟苯基、对-氯苯基、对-溴苯基、对-碘苯基、对-羟基苯基、对-甲氧基苯基、1-萘基和2-萘基。优选的杂芳基是3-吲哚基、2-噻吩基和3-吡啶基。优选的环烷基是环戊基、环己基和环庚基。R4最好选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环己基、苯基、对-氟苯基、对-氯苯基、对-溴苯基、对-碘苯基、对-羟基苯基、对-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-吲哚基、2-噻吩基和3-吡啶基组成的基团。R4更为优选的是选自苯基和环己基。(R1)m(R2)(R3)N-*CH(CH2R4)CO-可由下列氨基酸残基实例衍生例如，苯丙氨酸、对-氟苯丙氨酸、对-氯苯丙氨酸、对-溴苯丙氨酸、对碘苯丙氨酸、酪氨酸、对-甲氧基苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、色氨酸、β-2-噻吩丙氨酸、β-3-吡啶丙氨酸、α-氨基丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、亮氨酸和环已基丙氨酸。就具有高胃肠蠕动活性的化合物而言，优选的氨基末端氨基酸是L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-环己基丙氨酸和D-环己基丙氨酸。
第2位，A基团本发明多肽第2位上的A基团是亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体。L-型亲脂的脂肪族和脂环族氨基酸实例是L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-正缬氨酸、L-正亮氨酸和L-环己基丙氨酸。优选的A基团氨基酸是L-缬氨酸、L-亮氨酸和L-异亮氨酸。
第3位，B基团本发明多肽第3位上的B基团是一个氨基酸，它是L-脯氨酸或L-丙氨酸。对于具有高胃动素受体兴奋活性的化合物，B基团氨基酸最好是L-脯氨酸。
第4位，D基团本发明多肽第4位上的D基团是一个氨基酸，它是亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体。L-型亲脂的脂肪族和脂环族氨基酸的实例是L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-正缬氨酸、L-正亮氨酸和L-环己基丙氨酸。优选的D基团氨基酸是L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-环己基丙氨酸。
第5位，E基团本发明多肽第5位上的E基团是一个氨基酸，它是芳香族、亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体。L-芳香族、亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的实例是由苯丙氨酸、对-氟苯丙氨酸、对-氯苯丙氨酸、对-溴苯丙氨酸、对-碘苯丙氨酸、酪氨酸、对-甲氧基苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、亮氨酸和环己基丙氨酸衍生的残基。L-苯丙氨酸和L-环己基丙氨酸是优选的E基团氨基酸。
第6位，L-苏氨酸本发明多肽第6位上的氨基酸是L-苏氨酸。
第7位，F基团本发明多肽第7位上的F基团是一个氨基酸，它是芳香族或杂芳族氨基酸的L-型立体异构体。芳香族和杂芳族氨基酸的实例是酪氨酸、苯丙氨酸、对-甲氧基苯丙氨酸、组氨酸、色氨酸、β-2-噻吩丙氨酸和β-3-吡啶丙氨酸。优选的F基团氨基酸是L-酪氨酸、L-组氨酸和L-苯丙氨酸。
第8位，G基团本发明多肽第8位上的G基团是一个氨基酸，它是甘氨酸或D-丙氨酸，最好是甘氨酸。
第9位，H基团本发明多肽第9位上的H基团是一个氨基酸，它是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺，最好是L-谷氨酸。
第10位，L-型亮氨酸本发明多肽第10位上的氨基酸是L-亮氨酸。
第11位，I基团本发明多肽第11位上的I基团是一个氨基酸，它是L-谷氨酰胺、L-谷氨酸或L-丙氨酸。优选的I基团氨基酸是L-谷氨酰胺和L-丙氨酸。
J基团本发明多肽的J基团可以是I基团和-NH-基团之间的一个化学键，也可以是选自下列的基团Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys，和Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，最好是选自下列基团Z-Leu，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn，和Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，其中Z基团是一个氨基酸，选自精氨酸、D-精氨酸、D-高精氨酸、D-赖氨酸、D-鸟氨酸、D-2，4-二氨基丁酸、D-谷氨酰胺、D-天门冬酰胺和D-丙氨酸；优选选自精氨酸、D-精氨酸、D-谷氨酰胺和D-丙氨酸。
第12位当多肽的J基团是I基团与-NH-基团之间的一个化学键时，本发明多肽是十二肽，并且第12位氨基酸就是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R5。当J基团是一个化学键，且该多肽的第1位上的R2和R3基团是氢时，第12位上的氨基酸具有D-构型。R5基团是一个含有1至3个碳原子的氨基烷基，或者是含有2或3个碳原子的胍基烷基，最好是选自含有2或3个碳原子的胍基烷基。优选的氨基烷基是氨甲基、2-氨乙基和3-氨基正丙基。优选的胍基烷基是N-2-胍乙基和N-3-胍基正丙基。R5基团是-COOH或-CONH2，最好是-CONH2。在本实施例中，本发明多肽的羧基末端部分即-NH-*CH(CH2R5)-R6的氨基酸，最好是选自精氨酸、D-精氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸′D-鸟氨酸、D-2，4-二氨基丁酸和D-高精氨酸，更为优选的是选自精氨酸、D-精氨酸和赖氨酸。
当多肽的J基团不是I基团和-NH-基团之间的一个化学键时，第12位氨基酸是Z基团。如上所述，Z基团是一个氨基酸，选自精氨酸、D-精氨酸、D-高精氨酸、D-赖氨酸、D-鸟氨酸、D-2，4-二氨基丁酸、D-谷氨酰胺、D-天门冬酰胺和D-丙氨酸。Z基团最好是选自精氨酸、D-精氨酸、D-谷氨酰胺和D-丙氨酸，更为优选的Z基团是D-精氨酸。当本发明多肽第1位上的R2和R3基团是氢时，Z基团的氨基酸具有D-构型。
第13位当本发明的多肽是十三肽时，第13位氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，它可以具有L-或D-构型，而且可选自赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，优选L-赖氨酸或D-赖氨酸。
当本发明的多肽长于十三肽时，第13位氨基酸是L-亮氨酸。
第14位当本发明的多肽是十四肽时，第14位氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即，-NH-*CH(CH2R5)-R6它可以是L-或D-构型，而且可选自谷氨酰胺、赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-谷氨酰胺和D-谷胺酰胺。
当本发明的多肽长于十四肽时，该多肽第14位氨基酸是L-谷氨酰胺。
第15位当本发明的多肽是十五肽时，第15位氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，它可以是L-或D-构型，而且可选自赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸或D-赖氨酸。
当本发明的多肽长于十五肽时，第15位氨基酸是L-谷氨酸。
第16位当本发明的多肽是十六肽时，第16位氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，它可以是L-或D-构型，而且可以选自赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸或D-赖氨酸。
当本发明的多肽长于十六肽时，该多肽第16位氨基酸是L-赖氨酸。
第17位当本发明的多肽是十七肽时，第17位氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，可以是L-或D-构型，而且可以选自赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸或D-赖氨酸。
当本发明的多肽长于十七肽时，第17位氨基酸是L-谷氨酸。
第18位当本发明的多肽是十八肽时，第18位氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，它可以是L-或D-构型，而且可以选自赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-精氨酸和D-精氨酸。
当本发明的多肽长于十八肽时，该多肽的第18位氨基酸是L-精氨酸。
第19位当本发明的多肽是十九肽时，第19位氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，它可以是L-或D-构型，而且可选自赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸或D-赖氨酸。
当本发明的多肽长于19肽时，其第19位的氨基酸是L-天冬酰胺。
第20位当本发明的多肽由20个氨基酸组成时，第20位的氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，它可以是L-或D-构型，而且可以选自赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸或D-赖氨酸。
当本发明的多肽超过20个氨基酸时，该多肽的第20位氨基酸是L-赖氨酸第21位当本发明的多肽由21个氨基酸组成时，第21位的氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，它可以是L-或D-构型，而且可以选自赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸或D-赖氨酸。
当本发明的多肽超过21个氨基酸时，第21位的氨基酸是甘氨酸。
第22位本发明的某些多肽的第22位氨基酸是该多肽的羧基末端部分，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，它可以是L-或D-构型，而且可以选自谷氨酰胺、赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸和高精氨酸，最好是选自L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-谷氨酰胺和D-谷氨酰胺组。
羧基末端氨基酸，-NH-*CH(CH2R5)-R6本发明多肽的羧基末端位置上存在的残基，即-NH-*CH(CH2R5)-R6，是带有羧基末端羧酸衍生物R6的氨基酸，其中R6是-COOH或-CONH2，最好是-CONH2。R5的定义同前。
本文所用的术语“环烷基”是指含有5至7个碳原子的环烃基。适宜的环烃基实施是环戊基、环己基和环庚基。本文所用的术语“卤素”包括所有的四种卤族元素，优选氯。
在优选的实施例中，本发明化合物选自H-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln-OH；H-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln- Lys- 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-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Ne2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；和(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；以及上述化合物的可药用的加成盐。在每一实施例中，除非特别说明，氨基酸具有L-构型。在更优选的实施例中，本发明化合物选自(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-OH；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-OH；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-OH；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-OH；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lyr-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lya-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-The-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-Arg-Leu-D-Gln-NH2；以及上述化合物的可药用的加成盐。在最为优选的实施例中，本发明化合物选自(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-OH；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ila-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ila-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ale-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Ala-Ila-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(Me2N )-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2；(N-Me)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Lys-NH2；(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-D-Gln-NH2；以及上述化合物的可药用的加成盐。
本发明的化合物可用本领域已知的各种方法来制备，例如固相多肽合成法或经典的液相合成法。在固相合成法中，通常使用一种树脂载体，例如聚苯乙烯树脂、Polyhipe或聚丙烯酰胺/硅藻土复合树脂依次地合成肽链。增长的肽链与树脂载体是通过适当的酸不稳定的分子连接部分连接的，例如，羟甲基苯乙酰氨基甲基(PAM)、4-甲基二苯甲基氨基(MBHA)或羟甲基苯氧乙酰氧基(HMPA)部分。然后采用氟化氢、三氟乙酸(TFA)、三氟甲烷磺酸(TFMSA)等类似化合物进行酸水解，肽链可在连接分子的连接部分断开，从而脱离树脂载体。
本发明的胃肠运动刺激多肽的制备无论是采用固相法还是液相法，其基本合成步骤都包括通过一个适当保护的氨基酸或多肽的羧基部分与另一个适当保护的氨基酸或多肽氨基进行反应，使两部分氨基酸亚单位偶合形成新的酰胺键。为实现偶合反应，羧基部分必须活化。活化采用标准的偶联试剂，例如DCC、DIC、EDCC、BOP、HBTU或PyBrOP.除使用PyBrOP时例外，可加入等摩尔的HOB t以抑制活化的氨基酸部分的外消旋作用。在活化时必需采用相应氨基酸的羧酸盐的情况下，可加入诸如NMM、DIEA或TEA一类的碱。
另外，本发明的肽也可用另一种方法合成，即通过偶联组分氨基酸的活性酯。所述活性酯实例包括五氯苯酯、五氟苯酯、对-硝基苯酯等。
在本发明肽的制备过程中氨基酸组分的其它反应官能团必需用适当的保护基保护。一般来讲α-氨基保护基的特性决定了必需采用的侧链保护基的类型。例如，当α-氨基作为其Boc衍生物被保护时，侧链保护通常采用苯甲醇的酯、醚或氨基甲酸乙酯衍生物来完成。环己醇的酯和醚衍生物也已有一些成功的应用。但对比之下，当α-氨基作为其Fmoc衍生物被保护时，侧链官能团一般作为叔丁醇的酯、醚或氨基甲酸乙酯衍生物被保护。当然尤其是当本发明的肽采用液相法合成时，可以采用保护基的其它组合方式。
Fmoc α-氨基保护基用碱很容易除去，常用的碱是哌啶。在适当的碳鎓离子清除剂存在下用TFA处理可除去侧链保护基，这也可以裂解肽羧基末端与树脂连接的化学键。Boc保护基一般用稀TFA除去，但是经TFA裂解后α-氨基以其TFA盐的形式存在。为使不断加长的肽链上的氨基保持对下一个氨基酸衍生物的反应性，用碱如TEA或DIEA中和树脂键合的肽。然后再用含有适当的清除剂的强酸如氢氟酸或TFMSA使氨基酸侧链去保护，并裂解肽与树脂载体的连接键。
按照本发明提供了一种制备多肽的方法，所述多肽含有氨基末端部分(R1)m(R2)(R3)N-。当m＝0；R2是氢或低级烷基；R3是低级烷基时，本发明方法包括将适当保护的肽的氨基末端氨基基团(NH2-(AA)n-)与适当的醛或酮和碱金属氢化物还原剂反应，这里的肽是通过适当的连接物任选地与不溶性载体相连。例如，醛或酮可以是甲醛、乙醛或丙酮。例如，碱金属氢化物可以是碱金属氢硼化物如氰基硼氢化钠等。这一方法在适当的溶剂如DMF或NMP中室温下很容易进行，反应中任选性地加入乙酸或1-羟基哌嗪乙烷磺酸(HEPES)。在美国专利号4,421,744中更为详尽地介绍了这种方法，该文献作为参考并入本文。
当m＝1；R1和R3独立地是低级烷基或烯丙基；而且R2选自低级烷基、烯丙基和炔丙基时，本发明方法包括将适当保护的肽的氨基末端氨基基团(NR2R3-(AA)n-)与结构式R1Hal代表的化合物(其中R1的定义同前，Hal是卤原子)反应，这里的肽是通过适当的连接物任选地与不溶性载体相连。反应在适当的酸结合剂如碳酸钠或碳酸钾存在下，在适当的溶剂如DMF或NMP中进行。在[Benoiton-Chen，Proced.14th Europ.Pept.Symp.，(1976).P.149.]文献中，更为详尽地介绍了这种方法，该文献作为参考文献并入本文。
尽管本发明的化合物的游离碱形式是有效的，但为了提高稳定性，便于结晶和增强溶解性等目的，通常以其可用药用的酸加成盐的形式制剂和给药。这些酸加成盐可用适当的无机酸或有机酸通过常规方法制备，酸的实例是盐酸、硫酸、磺酸、酒石酸、延胡索酸、氢溴酸、乙醇酸、柠檬酸、马来酸、磷酸、琥珀酸、醋酸、硝酸、苯甲酸、抗坏血酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、丙酸等。优选的是由盐酸、醋酸或琥珀酸制备的那些酸加成盐。
本发明的化合物可以和可药用载体结合提供一种药用组合物。作为游离碱的本发明化合物的适宜载体包括丙二醇-乙醇-水、等渗水、无菌注射用水(USP)、艾穆尔弗尔TM-乙醇-水、可来摩弗尔-ELTM或本专业技术人员熟知的其它适宜载体。
本发明化合物的酸加成盐的适宜载体包括等渗水和无菌注射用水(USP)，它们可单独使用，或与乙醇、丙二醇或本领域技术人员熟知的其它常规溶解剂合并使用。优选的载体是本发明化合物的等渗水溶液。
本发明的化合物可用于哺乳类动物(例如动物或人类)，其剂量应足以产生期望的胃肠运动刺激活性。由于本发明化合物的活性和期望的疗效不同，本发明化合物的给药剂量也有所不同。用药的实际剂量还将取决于诸如病人体重和具体病人的个体反应等公认的因素。因此，对于具体病人(男性)的单元剂量可以不同，从最低剂量为约每公斤体重0.1μg开始，直到产生理想的疗效，由医生确定。优选的最小剂量是每公斤体重1μg 。
本发明的化合物用前述的载体以无菌溶液或悬液的形式可以通过公认的非肠道途径给药。按重量计算，这些制剂中最少应含有约0.1％的本发明化合物，但这一含量的变化范围可以在大约0.1％至50％之间。本发明化合物最好是静脉内给药，给药剂量一般每70公斤体重在约0.1μg至500mg之间，最好是约1μg至50mg。这一剂量每天可给药1至4次。
无菌溶液或悬液也可以包括下列佐剂无菌稀释剂，如无菌注射用水、盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或偏亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；渗透压调节剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可密封保存于安瓶、一次性注射器或者玻璃或塑料的多剂量小瓶中。
本申请中参考了许多文献，为了更详细地描述现有技术，这些文献的公开内容并入本文作参考。
通过下列实施例将进一步解释本发明，给出实施例是为了说明本发明化合物和组合物的制备，而不是对本发明加以限制。
实施例1[12-D-精氨酸，13-亮氨酸]胃动素-(1-14)-肽(猪)双(三氟乙酸)盐H-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-D-Arg-Leu-Gln-OH该多肽在2.0g Fmoc-L-Gln(Mbh)PepSyn KA树脂(0.097毫当量/克)上采用固相连续冲洗技术在9050型MilliGen肽合成仪上合成。在HOBt存在的情况下，除Thr是ODhbt酯外所有残基均作为Fmoc氨基酸的Pfp酯被偶联。侧链保护如下D-Arg(Mtr)、Glu(OtBu)、Tyr(tBu)和Thr(tBu)。Gln未保护。在DMF中使用过量4倍摩尔的Fmoc氨基酸OPfp/HOBt进行偶联。偶联效率用Kaiser试验来监测。偶联时间为1-4小时。在每个偶联周期完成之后，用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc-α-氨基保护基。合成之后，树脂键合的肽用DCM洗并真空下干燥过夜。加入含有5％苯硫基甲烷、3％乙二硫醇和2％苯甲醚的无水TFA(共20ml)室温下振荡8小时使肽去保护并与树脂裂解。然后将裂解的溶液滴入250ml的冷乙醚中，过滤收集沉淀的肽，得到320 mg(85％)白色粉末状的标题肽。肽的纯化采用高效液相色谱(HPLC)分三次(典型加样量＝107mg/每次)在Waters Delta-Prep 3000色谱仪上完成，两个C-18柱串联(250×20mm，15μ，Vydac)。溶剂系统是0.1％TFA至60％乙腈/40％TFA(0.1％)的梯度洗脱30分钟，流速20ml/每分钟，紫外光检测，波长220nm。各组份纯度分析采用分析HPLC(30分钟梯度洗脱，溶剂由100％TFA(0.1％)改变至100％乙腈，流速1ml/每分钟，波长214nm；保留时间Rt＝17.37分)和毛细管层电泳。纯净组份(＞95％)合并冻干后，得到107mg(28％)絮样白色粉末状标题多肽。
AAAThr0.87(1)，Glx3.02(3)，Gly1.04(1)，Val1.02(1)，Ile0.92(1)，Leu2.14(2)，Tyr1.00(1)，Phe1.93(2)，Arg0.93(1).FAB-MS(M＋H)+计算值1712，测定值1712.
实施例2[1-N-甲基苯丙氨酸、3-丙氨酸、11-丙氨酸，12-D-精氨酸，13-亮氨酸，14-D-赖氨酸]胃动素-(1-14)-肽酰胺(猪)三(三氟乙酸)盐(N-Me)-Phe-Val-Ala-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ala-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2该多肽在0.85g PAL树脂(0.27毫当量/克)上采用固相连续冲洗技术在9050型MilliGen肽合成仪上合成。将树脂与3.4g的玻璃珠(经酸洗，150-212μ)混合，干燥装入连续冲洗柱中，使用前用DMF膨胀1小时。0.6M NMM的DMF溶液存在下Fmoc-MePhe-OH用BOP和HOBt(1∶1∶1)预活化后再偶联。在HOBt存在下Fmoc-L-Thr-OH作为其ODhbt酯被偶联。所有其它残基均在HOBt存在下作为Fmoc氨基酸的Pfp酯被偶联侧链保护如下D-Arg(Mtr)、Glu(OtBu)、Tyr(tBu)、Thr(tBu)、D-Lys(Boc)、Gln(Trt)。偶联时在DMF中使用四倍摩尔过量的Fmoc氨基酸衍生物。偶联效率采用Kaiser试验来监测。典型的偶联时间为1-4小时。在每个偶联周期完成之后，用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc-α-氨基保护基。合成之后，树脂键合的肽用DCM冲洗，并真空干燥过夜。用含有5％苯硫基甲烷、3％乙二硫醇和2％苯甲醚的无水TFA(共20ml)在室温下振荡8小时使肽去保护并裂解与树脂脱离。然后将裂解的溶液滴入250ml的冷乙醚中，过滤收集沉淀的肽，得到210mg(91％)白色粉末的标题多肽。该肽的纯化采用高效液相色谱(HPLC)分三次(典型加样量＝70mg/次)在WatersDelta-Prep 3000色谱仪上完成，两个C-18柱串联(250×20mm，15μ，Vydac)。溶剂系统是0.1％TFA至60％乙腈/40％TFA(0.1％)，梯度洗脱30分钟，流速20ml/分钟，紫外光检测，波长220nm。各组份的纯度分析采用分析HPLC(梯度洗脱30分钟，溶剂由100％TFA(0.1％)改变至100％乙腈，流速1ml/分钟，波长214nm；保留时间Rt＝17.06分)和毛细管层电泳法。纯净组份(＞95％)合并，冻干后得到82mg(36％)絮样白色粉末状标题多肽。
AAAThr0.95(1)，Glx1.04(1)，Gly1.04(1)，Val0.74(1)，Ile0.99(1)，Leu2.11(2)，Tyr1.01(1)，Phe1.01(1)，Lys1.03(1)，Arg1.05(1).FAB-MS(M＋H)+计算值1641，测定值1641.
实施例3[1-N，N-二甲基苯丙氨酸、13-亮氨酸]胃动素-(1-14)-肽酰胺(猪)二(三氟醋酸)盐(Me2N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Gln-NH2该多肽以0.2毫摩尔规模在NovaSynPR500树脂上采用固相连续冲洗技术在9050型MilliGen肽合成仪上合成。在HOBt存在下所有残基均作为Fmoc氨基酸的Pfp酯偶联。只有Thr例外，它是作为ODhbt酯偶联。侧链保护如下Arg(Mtr)、Gln(Trt)、Glu(OtBu)、Tyr(tBu)、Thr(tBu)。在DMF中用于偶联的Fmoc氨基酸OPfp/HOBt过量四倍摩尔。偶联效率采用Kaiser测定来监测。偶联时间为1-4小时。在每个偶联周期完成之后，用含有20％哌啶的DMF除去Fmoc-α-氨基保护基。合成之后，用DCM冲洗树脂键合的肽并真空干燥过夜。将含有合成好的肽的树脂移至盛有20ml NMP的烧瓶中，然后向此悬液中顺序加入5ml 37％的甲醛水溶液(300当量)，126mg氰基硼氢化钠(10当量)和200μl冰醋酸。将混合物搅拌7小时，树脂滤出后用DMF(5×50ml)和DCM(5×50ml)冲洗并真空干燥。与含有5％苯硫基甲烷、3％乙二硫醇和2％苯甲醚的无水TFA(共20ml)在室温下一起振荡8小时，使肽去保护并裂解与树脂脱离。然后将裂解的溶液滴入250ml的冷乙醚中，过滤收集沉淀的肽，得到白色粉末状标题多肽。该肽的纯化采用高效液相色谱(HPLC)分三次(典型加样量＝70mg/次)在Waters Delta-Prep 3000色谱仪上完成，两个C-18柱串联(250×20mm，15μ，Vydac)。溶剂系统是0.1％ TFA至60％乙腈/40％ TFA(0.1％)，梯度洗脱30分钟，流速20ml/每分钟，用紫外光检测，波长220nm。纯净组份(＞95％)合并，冻干后得到111mg絮样白色粉末状标题多肽。
AAAThr0.84(1)，Glx2.88(3)，Pro1.03(1)，Gly1.04(1)，Val0.47(1)，Ile0.87(1)，Leu1.88(2)，Tyr0.90(1)，Phe0.97(1)，Arg0.86(1).FAB-MS(M＋H)+计算值1738，测定值1738.
实施例4[1-N，N，N-三甲基苯丙氨酸、13-亮氨酸]胃动素-(1-14)-肽(猪)双三氟醋酸盐(Me3N+)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Gln-OH该多肽以0.2毫摩尔规模在FMOC-L-Gln-(Mbh)PepSynKA树脂上采用固相连续冲洗技术在9050型MilliGen肽合成仪上合成。在HOBt存在下，所有残基均作为Fmoc氨基酸的Pfp酯偶联。只有Thr除外，是ODhbt酯。侧链保护如下Arg(Mtr)、Gln(Trt)、Glu(OtBu)、Tyr(tBu)和Thr(tBu)。在DMF中用于偶联的Fmoc氨基酸OPfp/HOBt过量四倍摩尔。偶联效率用Kaiser试验来监测。偶联时间为1-4小时。在每个偶联周期完成之后，用含有20％哌啶的DMF除去Fmoc-α-氨基保护基。合成之后，用DCM冲洗树脂键合的肽，并真空干燥过夜。将含有合成好的肽的树脂移至盛有20ml DMF的烧瓶中，向此悬液中加入5ml碘代甲烷(400当量)，再加入500mg碳酸钾(18当量)，将混合物搅拌12小时。树脂滤出后用DMF(5×50ml)、水(2×25ml)和DMF(5×50ml)冲洗，真空干燥。加入含有5％苯硫基甲烷、3％乙二硫醇和2％苯甲醚的无水TFA(共20ml)，在室温下振荡8小时使肽去保护并裂解脱离树脂。然后将裂解的溶液滴入250ml的冷乙醚中，过滤收集沉淀的肽，得到白色粉末状标题多肽。该肽的纯化采用高效液相色谱(HPLC)分三次(典型加样量＝70mg/次)在Waters Delta-Prep 3000色谱仪上完成，两个C-18柱串联(250×20mm，15μ，Vydac)。溶剂系统是0.1％TFA至60％乙腈/40％TFA(0.1％)，梯度洗脱30分钟，流速20ml/分钟，用紫外光检测，波长220nm。纯净组份(＞95％)合并，冻干后得到71mg絮状白色粉末的标题多肽。
AAAThr0.88(1)，Glx3.25(3)，Pro1.00(1)，Gly1.00(1)，Val0.30(1)，Ile1.01(1)，Leu2.30(2)，Tyr1.10(1)，Phe1.10(1)，Arg1.10(1).FAB-MS(M＋H)+计算值1753，测定值1753.
实施例5在2％猪肾组织匀浆中体外稳定性试验像大多数短直链多肽一样，一般认为胃动素是由肾刷状缘细胞代谢的，因此选用肾组织匀浆作为模型系统来评价本发明肽的体外相对生物稳定性。所有待测定的肽均在25℃与猪肾组织作用(PelFreeze，Inc.，Rogers，Arkansas)(2％w/v；最终保积＝4ml；缓冲液＝HEPES pH 7.0)。初始底物浓度和内标(Fmoc-Gly)浓度均为0.5mg/ml。为确定适当的作用时间和抽样间隔，每一多肽均进行两次实验，第一次作为肽稳定性的粗略估计值。所有样本都是双份的，样本体积为180μl。
加入20μl 100％TCA(最终体积＝200μl；TCA最终浓度＝10％)净化样本。样本充分搅拌5至10秒钟以保证作用均衡，然后离心弃去沉淀蛋白。用Waters高效液相色谱系统进行分析，采用WISP微量注射器、5μ Vydac C-18分析柱和紫外检测器，波长为214nm。注射体积80μl。初始溶剂条件为80％乙腈/20％(0.1％)TFA Milli-Q水溶液，经35分钟梯度洗脱，最终变为63％乙腈/37％(0.1％)TFA，流速为1ml/分钟。
分别计算多肽底物和代谢物与内标的峰比值，双份样本的比值平均。肽底物的平均比值用百分数表示并且相对于时间做图。数据处理采用一级动力学假设。底物消失的速率用Enzfitter程序(Biosoft)计算。相对半衰期由关系式t1/2＝0.693/k来确定。
实施例6胃动素受体结合亲和性测定本发明肽的胃动素受体结合亲和性采用[Bormans，Peeters和Vantrappen，Regul.Pept.，15，143-153(1986)]的通用方法来测定。本发明的肽置换结合在兔胃窦平滑肌细胞膜上的[125I-Tyr7，Nle13]胃动素(猪)的能力进行两次测定，每次都测定双份样本，浓度为10-11至10-4M。采用数据与置换方程拟合的方法来确定置换50％标记时的浓度(IC50)，其假设是胃动素受体种类单一，标记和未标记胃动素与其结合具有同等的亲和性而且无协同作用。拟合是采用SAS软件包(美国，北卡罗来纳，Cary公司，SAS研究所)中迭代中最小二乘法程序。从大量的对照实验中求得胃动素本身的离解常数为0.75nM(pKd＝9.12)，这一数值用于所有的计算。置换50％标记时的浓度用其负对数(pIC50)来表示。
实施例7兔十二指肠平滑肌束组织浴实验按照[Depoortere et al.，J.Gastrointestinal Motility，1，150-159(1989)]的方法，采用等渗组织浴测定兔十二指肠部分的收缩反应。实验设计包括1小时平衡阶段；10-4M乙酰胆硷。刺激然后清洗；在末期加入10-7M胃动素后，化合物在累积剂量-反应曲线；最后是10-4M乙酰胆硷。如果对于10-4M乙酰胆硷的最终反应与最初反应相差超过5％。结果弃去。化合物经测定浓度为10-11－10-4M。用数据拟合方程E＝Emax(1＋EC50/[L])来确定相应于对胃动素最大反应(Emax)50％的点。对于活性低的化合物可用对10-7M胃动素反应的90％作为Emax。产生50％反应的剂量用其负对数(pEC50)来表示。
实施例8狗胃肠道收缩活性杂种狗不论何性别均用65mg/kg的戊巴比妥钠静脉注射麻醉。沿中线切开腹部。确定十二指肠部位的位置，找出该部位的末梢动脉，将尽可能接近末梢的适当直径的动脉擦去脂肪和筋膜。将适当直径的针头折成一定角度并插入已清除脂肪和筋膜的动脉。针头在动脉内位置固定约30秒钟，直至血管痉挛解除，然后将导管装置插入动脉并用零号丝线结扎固定位置。将聚乙烯细导管(10-15cm)在一端截断并将针头插入另一端。将针头的尾部插在一个三通活塞上，导管装置内注入含有10mM葡萄糖的肝素Krebs Ringer碳酸氢盐。将Krebs(无空气)一次性注入动脉导管并注意观察苍白区在该部位的分布。如果苍白区域过大，可结扎侧支动脉，但要维持该区域的循环。然后将Bass型张力计缝合到浆膜上并调整方向以便用Beckman R611达因仪记录环形肌的收缩。将银线电极插入张力计两侧的浆膜下并通过绝缘刺激装置与Grass S88电刺激器相连。采用电场刺激，40V，0.5ms 5pps，记录笔振幅调整至能显示收缩反应。
所有待注入的肽均溶解于Krebs中并制备一系列的稀释液，目的是采用任何浓度其最大注射体积均为1ml。除贮存的Krebs之外，在实验当天所有溶液均在冰上放置，当天实验结束时弃之。为了测出剂量-反应曲线，同一部位首先用约1ml肝素Krebs一次性注入作为平行对照。注入的肽兴奋剂(体积均为1ml，Krebs平行对照也是1ml)按对数增长，直至出现最大振幅的反应。然后用含有0.1％BSA的Krebs冲洗注入部位以清除残留在动脉系统内的肽。由于肽是作用于胃动素受体的，所以要注意注入剂量不能超过次最大量，否则会导致快速减敏。因此当出现明显的反应时，要采用0.3或0.5个对数单位增长。一个部位只能每0.5-1小时进行一次剂量-反应测定。
测量各部位对电场刺激的标准反应的振幅，作为该部位的100％。测定本发明兴奋剂各个剂量的反应的振幅，换算成标准反应的百分数，相对于浓度作图。反应的ED50表示出现的反应等于标准反应的50％时所需的兴奋剂的量。它反映了反应的效力和能力，但两者又不能明确区分。
表1在结合实验和收缩性实验中胃动素受体兴奋剂的效力化合物 pEC50pIC50
表1(续)在结合实验和收缩性实验中胃动素受体兴奋剂的效力化合物 pEC5OpIC50
表1(续)在结合实验和收缩性实验中胃动素受体兴奋剂的效力化合物
<p>表1(续)在结合实验和收缩性实验中胃动素受体兴奋剂的效力化合物 pEC50pIC50
*pMOT＝猪胃动素表2在2％猪肾组织匀浆中胃动素受体兴奋剂的半衰期化合物 T％
<p>表3在狗胃肠道中胃动素受体兴奋剂的效力化合物ED50*<
<p>表3(续)在狗胃肠道中胃动素受体兴奋剂的效力化合物 ED50
ED50用毫微摩尔表示尽管本发明已经介绍了许多本发明的实施例，但显而易见只要不违反本发明的根本原则，不超出本发明的范围，可以改变本发明的基本构思提供利用本发明的其它实施例而不偏离本发明的精神和范围。所有这些修改和变动均包括在悬而未决的权利要求书中限定的本发明范围之内，并不局限于以实例方式给出的特定实施例。
权利要求
1.下式的具有胃肠运动刺激活性的多肽，包括其光学活性异构体和可药用的酸加成盐 其中A是亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；B是L-脯氨酸和L-丙氨酸；D是亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；E是芳香族、亲脂的脂肪族或脂环族氨基酸的L-型立体异构体；F是芳香族或杂环氨基酸的L-型立体异构体；G是甘氨酸或D-丙氨酸；H是L-谷氨酸或L-谷氨酰胺；I是L-谷氨酰胺、L-谷氨酸或L-丙氨酸；J是I和基团-NH-之间的一个化学键，或选自以下基团中的一个基团Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys，和Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，其中Z选自精氨酸、D-精氨酸、D-高精氨酸、D-赖氨酸、D-鸟氨酸、D-2，4-二氨基丁酸、D-谷氨酰胺、D-天冬酰胺和D-丙氨酸；R1是低级烷基或烯丙基；R2选自氢、低级烷基、炔丙基和烯丙基；R3选自氢、低级烷基和烯丙基；R4选自低级烷基、环烷基、取代或未取代的芳基和杂芳基，其中芳基可以被选自卤素、羟基和低级烷氧基的一个或多个取代基所取代；R5选自-CH2CONH2、含有1-3个碳原子的氨基烷基、和含有2或3个碳原子的胍基烷基；R6是-COOH或-CONH2；m是数字0或1，星号表示可以是D或L构型的不对称碳原子，每个低级烷基含有1-4个碳原子，前提是(a)当m为0时，R2和R3是氢，J是一化学键，-NH-*CH(CH2R5)R6基团具有D-构型；(b)只有当J是Z-Leu或Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly时，R5才是-CH2CONH2；(c)当m为0时，R2和R3是氢，J是Z，Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys，和Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，其中Z具有D构型；和(d)该多肽不是胃动素。
2.权利要求1的多肽，其中(R1)m(R2)(R3)N-*CH(CH2R4)CO-选自L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-环己基丙氨酸和D-环己基丙氨酸。
3.权利要求1的多肽，其中A选自L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸；L-正缬氨酸、L-正亮氨酸和L-环己基丙氨酸。
4.权利要求1的多肽，其中D选自L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-正缬氨酸、L-正亮氨酸和L-环己基丙氨酸。
5.权利要求1的多肽，其中E选自苯丙氨酸、对-氟苯丙氨酸、对-氯苯丙氨酸、对-溴苯丙氨酸、对-碘苯丙氨酸、酪氨酸、对-甲氧基苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、亮氨酸和环己基丙氨酸。
6.权利要求1的多肽，其中F选自酪氨酸、苯丙氨酸、对-甲氧基苯丙氨酸、组氨酸、色氨酸、β-2-噻吩丙氨酸和β-3-吡啶丙氨酸。
7.权利要求1的多肽，其中J是I和-NH-基团之间的一个化学键，或者选自Z-Leu，Z-Leu-Gln，Z-Leu-Gln-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn，Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys，和Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，其中Z选自精氨酸、D-精氨酸和D-谷氨酰胺。
8.权利要求1的多肽，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环己基、苯基、对-氟苯基、对-氯苯基、对-溴苯基、对-碘苯基、对-羟基苯基、对-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-吲哚基、2-噻吩基和3-吡啶基。
9.权利要求1的多肽，其中R5选自-CH2CONH2和含有1-3个碳原子的氨基烷基。
10.权利要求1的多肽，其中基团-NH*CH(CH2R5)-R5是选自精氨酸、D-精氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、谷氨酰胺、D-谷氨酰胺、D-鸟氨酸、D-2，4-二氨基丁酸和D-高精氨酸的基团。
全文摘要
本发明提供了下式的具有胃肠道运动刺激活性的多肽，式中各符号的定义同说明书。
文档编号A61P3/00GK1119650SQ9411502
公开日1996年4月3日 申请日期1994年8月5日 优先权日1993年8月6日
发明者M·J·马西拉格, R·达兰尼普拉加达, J·R·佛罗伦斯, M·S·马温, A·加尔迪斯 申请人:奥梅达药品部门有限公司