专利名称：稳定的片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有一个3位上吸电子基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的稳定的片剂和制备这种含有3位上吸电子基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法。本发明优选涉及含有一个3位上酸基的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的稳定的片剂和制备这种含3位酸基的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法。更可取的是，本发明涉及含有一个3位羧酸基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的稳定的片剂和制备这种含有一个3位羧酸基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法。最好是，用在本发明的稳定的片剂中和本发明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
发明的详细说明最近，含有一个3位吸电子基团的新的取代的3，5-二烯甾族化合物已显示出具有显著的药学活性。具体地说，发现这些化合物能抑制甾族5-α-还原酶，因此可用于治疗前列腺疾病，例如良性前列腺肥大。含有3位吸电子基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂在制备用于口服给药的剂量单位方面有利。
这里所用的“取代的3，5-二烯甾族化合物”一词是指化学式如下的化合物 其中W是吸电子基团；C1和C2位以及C8至C19位可以任选地被药学上可接受的取代基、不饱和度或者药学上可接受的取代基和不饱和度的组合所取代。
术语“吸电子基团”是本领域技术人员所熟知的，这里采用它的标准含义，即，它是一种拉电子的倾向比氢原子占据同一位置时更强的官能基，如J.March在Advanced Organic Chemistry，第三版，公开John Wi1ey & Sons，Inc.(1985)中所述。用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的优选的吸电子基团是-COOH、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、-SO3H、-CHO、-CONHSO2R20(R20是有1到6个碳原子的烷基)、-CN、-CONH2，以及适当情况下它们的酯。
“酸基”一词是指选自以下基团的取代基-COOH、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH和-SO3H。
用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的最优选的吸电子基团是-COOH。
这里所用的“脂肪酸”一词是指标准用法的饱和与不饱和的脂肪酸，该化合物含有约10至22个碳原子，优选的癸酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸或肉豆蔻酸；最好是硬脂酸。
用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的优选的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式I化合物 其中R是选自取代或未取代的1-或2-金刚烷基1-、2-或7-降冰片烷基的一个烃基。
式(I)化合物包括其中的1-或2-金刚烷基或1-、2-或7-降冰片烷基部分被以下一个或多个下述取代基取代的那些化合物C1-C4直链或支链烷基；硝基；氧基、C7-C9芳烷基，包括苄基；(CH2)nCOOR1，其中n是0-2，R1是H或是直链或支链C1-C4烷基；CH2OH；OH；OR2，其中R2是C1-C4直链或支链烷基；卤素；CONH2；CH2NH2；CH2NHCOR3，其中R3是C1-C4直链或支链烷基；苯基和对位取代的苯基，其中的取代基选自硝基、氨基、磺基和氰基。
在EPO No.0465141(1992年1月8日授予Rasmusson等，Merck公司)中叙述了式I化合物及制备式I化合物的方法。该文公开了此化合物可用于抑制甾族5-α-还原酶。
优选用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式II化合物 其中R是C1-C5直链或支链烷基；C3-C8环烷基，它可以被C1-C4烷氧基或C1-C4直链或支链烷基取代；C5-C12芳基，它可以被以下一个或多个基团取代-OH，-OC1-C4烷基，C1-C4烷基，-(CH2)mOH，-(CH2)nCOOH，包括被保护的-OH，其中m是1-4，n是1-3。
优选用于本发明的其它取代的3，5-二烯甾族化合物是II的酮还原产物——化学式如下的仲醇 其中R是C1-C6直链或支链烷基；C3-C8环烷基，它可被C1-C4烷氧基或C1-C4直链或支链烷基取代；C6-C12芳基，它可被以下的一个或多个取代基取代-OH、-OC1-C4烷基，C1-C4烷基，-(CH2)mOH，-(CH2)nCOOH，包括被保护的-OH，其中m是1-4，n是1-3。
在EPO No.0465142(1992年1月8日授予Rasmusson等，Merck& Co.Inc.)中叙述了式II化合物及其酮还原产物以及制备式II化合物及其酮还原产物的方法。其中公开了该化合物及其酮还原产物可用于抑制甾族5-α-还原酶。
特别优选用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式III化合物 其中R2是氢或CH3，R3是(1)α-氢、α-羟基或α-乙酰氧基和/或(a) 其中W是一个键或C1-12烷基，R4是(i)氢，(ii)羟基，(ii )C1-8烷基，(iv)羟基C1-8烷基，(v)C1-8烷氧基，(vi)NR5R6，其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-8
烷基、C3-6环烷基、苯基；或者R5和R6与它们所连接的氮一起代表一个其中含最多一个选自氧和氮的其它杂原子的5-6元饱和环，或者(Vii)OR7，其中R7是氢、碱金属、C1-18烷基、苄基、或者(b)β-AlK-OR8，其中AlK是是C1-12烷基，R8是(i)苯基C1-6烷基羰基，(ii)C5-10环烷基羰基，(iii)苯甲酰基，(iv)C1-8烷氧基羰基，(v)氨基羰基，或C1-8烷基取代的氨基羰基，(vi)氢，或(vii)C1-8烷基，(2)＝CH-W-CO-R4或＝CH-W-OR8，其中W是一个键或C1-12烷基，R4和R8具有上述的同样含义，R8也是氢或C1-20烷基羰基；(3) 其中虚线键取代17-α-氢，(4)α-氢和β-NHCOR9，其中R9是C1-12烷基或β-NR5R6，R5和R6的意义同上，(5)α-氢和β-氰基，(6)α-氢和β-四唑基，或(7)酮基。
在美国专利5,017,568中叙述了式III化合物及其制备方法。其中公开了该化合物可用于抑制甾族5-α-还原酶。
特别优选用于本发明的稳定的片剂和本发明方法的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式(IV)化合物 其中Y是氧或硫；R1是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基 美国专利5,212,166叙述了式IV化合物及其制备方法。其中公开了该化合物可用于抑制甾族5α-还原酶。
特别优选用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式(V)化合物 其中R1代表氢原子；有1到6个碳原子的烷基；或是有1到6个碳原子的取代的烷基，它至少有1个选自下面定义的芳基和下面定义的芳族杂环基的取代基；R2代表有1到6个碳原子的取代的烷基，它有至少一个选自下面定义的芳基和下面定义的芳族杂环基的取代基，而且该烷基还可任选地有一个单独的羟基或羧基取代基或者代表一个二芳基氨基，其中的两个芳基部分均如以下定义，可以相同或不同；R3代表羧基或化学式为-CONHSO2R4的基团，其中R4代表有1到6个碳原子的烷基；所述的芳基是有6到14个环碳原子的碳环芳香基团，它是未取代的或者被选自下面定义的取代基A的至少一个取代基取代；所述的芳香杂环基有5或6个环上原子，其中的1到3个是选自氮、氧和硫的杂原子，其余为碳原子，该基团是未取代的或者被选自下面定义的取代基B的至少一个取代基取代；所述的取代基A选自有1到6个碳原子的烷基；有1到6个碳原子的烷氧基；有2到7个碳原子的烷氧羰基羟基卤原子；氨基；有1到6个碳原子的烷氨基；每个烷基各有1到6个碳原子的二烷氨基；有1到6个碳原子的脂族酰氨基；芳族酰氨基，其中的芳族部分是有6到10个环碳原子的碳环芳基，它是未取代的或者被选自下面定义的取代基C的至少一个取代基取代；氰基；硝基；以及羧基；所述的取代基B选自有1到6个碳原子的烷基；有1到6个碳原子的烷氧基；羟基；卤原子；有6到10个环碳原子的碳环芳基，它是未取代的或者被至少一个选自下面定义的取代基C的取代基取代；氨基；有1到6个碳原子的烷氨基；每个烷基部分各有1到6个碳原子的二烷基氨基；有1到6个碳原子的脂族酰氨基；芳族酰氨基，其中芳族部分是有6到10个环碳原子的碳环芳基，它可以是未取代的或被选自下面定义的取代基C的至少一个取代基取代；硝基；以及羧基；所述的取代基C选自有1到6个碳原子的烷基；有1到6个碳原子的烷氧基；羟基；卤素原子；氨基；有1到6个碳原子的烷氨基；各烷基部分均有1到6个碳原子的二烷基氨基；有1到6个碳原子的脂族酰氨基；氰基；硝基；以及羧基。
欧洲专利申请公开号0567271 A2(1993年10月27日公布)中叙述了式V化合物及其制备方法。其中公开了该化合物可用于抑制甾族5α-还原酶。
除非另外指明，这里所说的C1-n烷基和C1-nalk是指有1到n个碳原子的直链或支链的烃基，alk代表有1到12个碳原子的直链或支链的烃基。
用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的取代3，5-二烯甾族化合物最好是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸可以按美国专利5,017,568中所述制备。该文公开了这一化合物可用于抑制甾族5α还原酶。
这种取代的3，5-二烯甾族化合物在与一种或多种常用的药物赋形剂(例如乳糖、磷酸钙、二氧化硅、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、硬脂酸镁、微晶纤维素、甘露醇和山梨醇)掺混或粒化时虽然稳定，但是当把它与这些药物赋形剂一起压制成片时意外地发现降解产物的形成速度大大增加。这些取代的3，5-二烯甾族化合物与赋形剂无论是配制成直接压制的片剂或是湿法成粒的片剂都发生降解产物增加。
除非另外指明，这里所说的“片剂”一词及其衍生词是指直接压制的片剂或湿法成粒的片剂。
减少药物制剂中甾族化合物的降解产物具有特殊重要性，因为已知甾族化合物结构的微小变化会造成它的生物活性的显著变化。另外，已知甾族化合物极其有效，常常只需要很低剂量的化合物就显示药学活性。
现在发现，向含有取代的3，5-二烯甾族化合物的药物赋形剂掺混物中加入脂肪酸(优选硬脂酸或棕榈酸)、抗氧化剂(优选丁基化的羟基苯甲醚(BHA)或丁基化的羟基甲基(BHT)，最好是BHT)或脂肪酸与抗氧化剂的组合，能大大减少在随后压制的片剂中活性物降解产物百分含量。该片剂在正常操作条件下用标准的压片机压制制备。
N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(化合物A)在各种片剂中的稳定性用高效液相色谱分析法测定。降解产物用液相色谱/质谱分析并且意外地发现是氧化加成(7位酮基氧化产物及其它产物)的结果，这只是在化合物A的掺混物或颗粒被压制成片时才发生。为了将降解产物的百分含量减少到所要求的水平，最好是2周后在“加速的稳定性筛选法”(本文所述)中的增加量不超过第0天时基线0.2％，按照下述制备和分析了许多片剂。
为加快研究，发展了一种加速的稳定性筛选法。发现在85℃下贮存片剂短时间(优选二周)适合于预测室温下的长期稳定性。采用这一方法是因为注意到在室温下产生的降解型式与85℃时相似，而且用直接压制法(干法成粒)或流化床粒化法(湿法成粒)制备的片剂所产生的降解型式相同。
直接压制的片剂进行实验1和2(使用化合物A)，以便确定取代的3，5-二烯甾族化合物的最有利的直接压制片剂配方。
实验1在实验1中将表1中列出的化合物A、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉和羟基乙酸淀粉钠按所列出的比例混合。将混合物分成两等分(批料1和2)。批料1与1％硬脂酸镁混合，压制成大小适当的药片，最好是300mg至350mg，每片中含大约80～85mg活性化合物(无硬脂酸组)。批料2先与2％硬脂酸混合并成粒，然后与1％硬脂酸镁混合并成粒，压制成大小适当的药片，最好是300mg至350mg，每片含约80-85mg活性化合物(硬脂酸组)。将这样制成的药片放在85℃的稳定性箱中，稳定性试验结果记录在下面的表2中。
表1
表2
<p>实验2在实验2中将1克化合物A与10克乳糖混合并成粒。将混合物分成三等分(批料3、4和5)。批料3压制成含约30-35mg活性物的重约300mg至350mg的药片(对照组无添加剂)。批料4与2％的纯硬脂酸混合，压制成含30-35mg活性化合物的重约300-350mg的药片。批料5与2％的纯棕榈酸混合，压制成含约30-35mg活性化合物的重约300-350mg的药片。将这样制备的药片放在80℃的稳定性箱中，稳定性试验结果记录在下面表3中。
表3<
湿法造粒进行实验3至6(使用化合物A)，以便确定取代的3，5-二烯化合物的最有利的湿法成粒片剂配方。为进行湿法成粒实验，使用含化合物A的标准颗粒。为制备标准颗粒，将化合物A(通常为混合物的约37％)和乳糖(通常为混合物的约57％)混合，用约9％的羟丙基甲基纤维素溶液(一般为混合物的约6％)成粒。将湿颗粒过筛并干燥，形成标准颗粒。
实验3在实验3中，将下面表4中列出的标准颗粒玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和硬脂酸(用于批料6)或另加的硬脂酸镁(用于批料7)按所示比例混合并压制成含活性化合物80-85mg的重约300-350mg的药片。将这样制备的药片放在85℃的稳定性箱中，稳定性试验结果记录在下面表5中。
表4
表5
实验4在实验4中将标准颗粒和下面表6中所示的BHT(用于批料8)或表7中所示的硬脂酸和BHT(用于批料9)按所示比例混合并成粒，压制成总片重约350mg的药片。将这样制备的药片放在85℃的稳定性箱中，稳定性试验的结果记录在下面的表6和7中。
表6
表7
实验5在实验5中将标准颗粒(约为72％重量)、微晶纤维素(由14％至17％重量，视表8中BHT和硬脂酸含量而定)；玉米淀粉(约为5％重量)羟基乙酸淀粉钠(约为5％重量)和下面表8中所示的硬脂酸与BHT(用于批料10)接所示比例混合并粒化，压制成300mg的药片(约80mg化合物A)。将这样得到的药片放在85℃的稳定性箱中，稳定性试验结果记录在下面的表8中。
表8
<p>实验6在实验6中将标准颗粒(约占72％重量)、微晶纤维素(约16-17％重量，视表9中的BHT含量而定)、玉米淀粉(约5％重量)、羟基乙酸淀粉钠(约5％)、硬脂酸镁(约1％)、硬脂酸(约2％)和下面表9中所示的BHT(用于批料11)按所示比例混合并成粒，压制成300mg的药片(约80mg化合物A)。将这样制成的药片放在85℃的稳定性箱中；稳定性试验的结果记录在下面表9中。
表9
以上实验的数据显示了本发明稳定含取代的3，5-二烯甾族化合物的直接压制片剂和湿法成粒片剂的能力。
脂肪酸，尤其是硬脂酸，是已知的药物赋形剂，工艺上主要作为药片润滑剂使用。作为药片润滑剂，硬脂酸被认为可以与其它已知的药片润滑剂互换，特别是硬脂酸镁。如本文所发现的，脂肪酸显示出先前未知的稳定取代的3，5-二烯甾族化合物片剂的能力，而其它已知的药片润滑剂(尤其是硬脂酸镁)和其它已知的药物赋形剂不具有这种活性。因此，本发明还涉及在片剂，尤其是取代的3，5-二烯甾族化合物的片剂中使用脂肪酸，优选硬脂酸或棕榈酸，最好是硬脂酸作为稳定剂。
脂肪酸在本发明所制备的成品药片中的含量以从约0.5％到约10％重量为宜。
脂肪酸在本发明所制备的成品药片中的含量优选为约1％至约3％重量，最好是约2％。
本文所用的“稳定的”一词及其衍生词意味着当取代的3，5-二烯甾族化合物与药物赋形剂的掺混物和脂肪酸、抗氧化剂或脂肪酸与抗氧化物的组合物一起，在正常的操作条件下用标准的压片机压制成片时，降解产物的形成会较少，最好是少于该取代的3，5-二烯甾族化合物在与同样的药物赋形剂掺混物一起压制成片但不加脂肪酸、抗氧化剂或脂肪酸与抗氧化剂的组合物时所形成的降解产物的一半。通过将含有药物赋形剂掺混物、取代的3，5-二烯甾族目标化合物和脂肪酸，抗氧化剂或脂肪酸与抗氧化剂的组合物的药片的稳定性与差别只在于其中脂肪酸、抗氧化剂或它们的组合物被去掉(如实验1)或被另一种药物赋形剂(如硬脂酸镁)代替(如实验3)的药片的稳定性相比较，评定脂肪酸、抗氧化剂或它们的组合物对于特定的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定能力。
本发明提供了一种稳定取代的3，5-二烯甾族化合物的片剂的方法，其中包括(a)将脂肪酸、抗氧化剂或是脂肪酸与抗氧化剂的组合物与药物赋形剂掺混物和取代的3，5-二烯甾族化合物混合；(b)将所形成的混合物压制成片。
本发明还提供了片剂形式的药物制剂，其中含有一种药物赋形剂掺混物、取代的3，5-二烯甾族化合物和脂肪酸、抗氧化剂或脂肪酸与抗氧化剂的组合物。对于直接压制的片剂优选用硬脂酸；对于湿法成粒的片剂，优选用硬脂酸与BHT的组合物。
这里所用的“药物赋形剂掺混物”一词及其衍生词是指一种混合物、颗粒或混合物与颗粒的混合物，其中有除脂肪酸和抗氧化剂以外的许多种常用的赋形剂，例如乳糖、磷酸钙、二氧化硅、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、硬脂酸镁、微晶纤维素、甘露醇或山梨醇。若是在颗粒中使用了这里所定义的药物赋形剂掺混物，该颗粒最好也含有取代的3，5-二烯甾族化合物。
优选用于本发明方法和本发明片剂中的抗氧化剂是丁基化的羟基苯甲醚(BHA)和丁基化的羟基甲基(BHT)，最好是BHT，其用量以从约0.05％到约2％重量为宜，优选从约0.1％到约1％重量，最好是约0.25％重量。
考虑用于本发明的取代的3，5-二烯甾族化合物的等价物是化学式如下的化合物 其中W是一个吸电子基团；C1和C2位以及C8至C10位可任选地被药学上可接受的取代基、不饱和度、药学上可接受的取代基与不饱和度的组合所取代，或是构成一个更大的多环化合物的一部分。
无需进一步的说明，相信本领域的技术人员根据先前的叙述可以充分地利用本发明。因此，以下实施例只作为示例说明用，而不是对本发明范围的限制。
所使用的所有赋形剂都是可由许多工艺界熟知的制造商买到的标准的药物级赋形剂，只有纯硬脂酸和纯棕榈酸(实验2)除外，它们不是药物级，而是Aldrich化学公司(Milwaukee，Wisconsin)的产品。由任何知名来源得到的标准等级的药物赋形剂均合适使用。
实施例1-干燥成粒法将下面表10中列出的乳糖、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁和N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸按所示比例混合。将干粒过筛，压制成片。该药片可任选地用例如薄膜涂层包覆。实施例1的步骤将制得750,000片约133mg重的药片，每片含约20mg活性组分。
表10
实施例2-湿法成粒将下面表11中列出的乳糖、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸按所示比例与9％的羟丙基甲基纤维素溶液混合成粒。将湿颗粒过筛、干燥并与硬脂酸、硬脂酸镁及丁基化的羟基甲苯混合，过筛并压制成片。该药片可任选地用例如薄膜涂层包覆。实施例2的步骤得到约374,000片重约267mg的药片，每片含约80mg活性组分。
表11
虽然已在上面对本发明的优选实施方案作了说明，但是应当清楚，本发明不受这里所公开的确切的细则的限制，并且保留对所有属于以下权利要求范围内的修改的权利。
权利要求
1.一种制备取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法，其中包括(a)将脂肪酸、药物赋形剂掺混物和取代的3，5-二烯甾族化合物混合；(b)将所形成的混合物压制成片。2.权利要求1的方法，其中取代的3，5-二烯甾族化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
3.权利要求1的方法，其中的脂肪酸是硬脂酸。
4.权利要求3的方法，其中硬脂酸的用量是从约0.5％到约10％重量。
5.权利要求3的方法，其中硬脂酸的用量是从约1％到约3％重量。
6.权利要求3的方法，其中硬脂酸的用量为约2％重量。
7.一种片剂形式的药物组合物，其中含有一种药物赋形剂掺混物、一种取代的3，5-二烯甾族化合物和一种硬脂酸。
8.权利要求7的药物制剂，其中的脂肪酸是硬脂酸。
9.权利要求8的药物制剂，其中的硬脂酸的用量是从约0.5％到约10％重量。
10.权利要求8的药物制剂，其中的硬脂酸的用量是从约1％到约3％重量。
11.权利要求8的药物制剂，其中的硬脂酸的用量为约2％重量。
12.一种制备取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法，其中包括(a)将一种抗氧化剂、一种药物赋形剂掺混物和取代的3，5-二烯甾族化合物混合；(b)将所形成的混合物压制成片。
13.权利要求12的方法，其中的抗氧化剂是丁基化的羟基甲苯。
14.权利要求13的方法，其中丁基化的羟基甲苯的用量是从约0.05％到约2％重量。
15.权利要求13的方法，其中丁基化的羟基甲苯的用量是从约0.1％到约1％重量。
16.权利要求13的方法，其中丁基化的羟基甲苯的用量是约0.25％重量。
17.一种片剂形式的药剂，其中含有一种药物赋形剂掺混物、取代的3，5-二烯甾族化合物和抗氧化剂。
18.权利要求17的药物制剂，其中的抗氧化剂是丁基化的羟基甲苯。
19.权利要求18的药物制剂，其中丁基化的羟基甲苯的用量是从约0.05％到约2％重量。
20.权利要求18的药物制剂，其中丁基化的羟基甲苯的用量是从约0.1％到约1％重量。
21.权利要求18的药物制剂，其中丁基化的羟基甲苯的用量是约0.25％重量。
22.一种制备取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法，其中包括(a)将抗氧化剂、硬脂酸、药物赋形剂掺混物和取代的3，5-二烯甾族化合物混合；(b)将形成的混合物压制成片。
23.权利要求22的方法，其中的脂肪酸是硬脂酸、抗氧化剂是丁基化的羟基甲苯。
24.权利要求23的方法，其中的硬脂酸的用量是从约0.5％到约10％重量，丁基化的羟基甲苯的用量是从约0.05％到约2％重量。
25.权利要求23的方法，其中的硬脂酸的用量是从约1％到约3％重量，丁基化的羟基甲苯的用量是从约0.1％到约1％重量。
26.权利要求23的方法，其中的硬脂酸的用量为约2％重量，丁基化的羟基甲苯的用量为约0.25％重量。
27.一种片剂形式的药物制剂，其中含有一种药物赋形剂掺混物、取代的3，5-二烯甾族化合物、脂肪酸和抗氧化剂。
28.权利要求27的药物制剂，其中的脂肪酸是硬脂酸、抗氧化剂是丁基化的羟基甲苯。
29.权利要求28的药物制剂，其中的硬脂酸的用量是从约0.5％到约10％重量，丁基化羟基甲苯的用量是从约0.05％至约2％重量。
30.权利要求28的药物制剂，其中的硬脂酸的用量是从约1％至约3％重量，丁基化羟基甲苯的用量是从约0.1％至约1％重量。
31.权利要求28的药物制剂，其中的硬脂酸的用量是约2％重量，丁基化的羟基甲苯的用量是约0.25％重量。
32.在取代的3，5-二烯甾族化合物的片剂中使用硬脂酸作为稳定性。
33.在化学式如下的化合物的片剂中使用硬脂酸作为稳定剂 其中W是一个吸电子基团；C1和C2位以及C8至C10位可以任选地被药学上可接受的取代基、不饱和度、药学上可接受的取代基与不饱和度的组合所取代，或是构成一个更大的多环化合物的一部分。
全文摘要
本发明公开了取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂。还公开了制备取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法。
文档编号A61K9/20GK1133005SQ94193795
公开日1996年10月9日 申请日期1994年9月2日 优先权日1993年9月3日
发明者P·G·福克纳, M·W·费希, J·P·索尔, C·R·赫南迪兹 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司