专利名称：含有一种药物/β-环糊精配合物并且结合一种酸碱对的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，它含有一种亲脂性药物，并且该药物是一种水溶性较差的笼形配合物，还涉及该组合物的制备方法，及其适合于口服的可口制剂。特别是，本发明涉及一种适合于口服的水溶液形式的组合物，它含有一种非甾族抗炎(NSAID)药物如环糊精的笼形配合物。
非甾族抗炎剂(NSAIDS)这类药物包括象布洛芬、奈普生、酮洛芬之类的药物，它们可用于缓解与很多疾病有关的疼痛和炎症，这些疾病包括例如，慢性病象关节炎。布洛芬也可以被广泛用于治疗普通感冒和流感的相关症状。将这些和其他水难溶性药物制成适合于口服给药的制剂，特别是适于液体制剂的水溶性形式，常常因为该药物的物理特征包括水不溶性，刺激味道和不适的口感而变得相当复杂。本发明目的之一就是提供一种可口性的药物组合物，它含有一种亲脂性的较差水溶性药物，例如一种NSAID药物，如布洛芬、奈普生或酮洛芬，将其制成一种口服剂量的水溶液。
药物环糊精配合物能增加水溶性和遮盖不适的口感和味道许多年来已为公众所知。在这方面，NSAID药物如布洛芬已被证明非常适合于制成与环糊精的配合物。
日本专利JP56-46837(Kowa Yakwhin Kogyo)公开了一种制备布洛芬-β-环糊精笼形配合物的方法，包括在水中以升高的温度使布洛芬与β-环糊精结合，并通过喷雾干燥分离笼形配合物。据报道这种方法生产出一种含有高百分比含量布洛芬的产物，其中布洛芬与β-环糊精的摩尔比超过0.7。药物水溶性的增加是可观的，增加了8倍，在27℃下由每100ml 10.44毫克增加至每100ml 89.38毫克。
尽管与β-环糊精形成配合物达到的水溶解度是很大的，但是还不足以提供一种适合于口服给药的液体形式的布洛芬可溶性剂型，其中布洛芬应达到在合适体积的水(50-250ml)中的治疗剂量含量(200-600mg)。
欧洲专利公开说明书274444(Bristol Myers)描述了使用α-环糊精、γ-环糊精或甲基化的β-环糊精取代β-环糊精制备布洛芬环糊精配合物的方法。使用这些形式的环糊精使布洛芬-环糊精配合物的水溶解度进一步增加到可实际应用水平，但是由于这些原料的价格太高，反映在含有该原料的医药产品价格方面，使其不可能促进在止痛药品方面的广泛应用，特别是在那些能够适用于对轻微疼痛的自我医疗和感冒及流感症状缓解的产品中的应用。
英国专利公开说明书GB2,189,994(Zambon)公开了一种泡腾水溶性布洛芬制剂，含有布洛芬加精氨酸或精氨酸和赖氨酸的混合物，以及碳酸氢钠或钾和酒石酸氢钠形式的泡腾对(couple)。
美国专利No.4,762,702(Gergely)公开了一种药物制剂，其中用一种水胶体和富马酸包层包裹布洛芬颗粒，这样可以减小口服布洛芬的刺激性。还公开了一种结合有枸橼酸和碳酸钙的泡腾制剂。
英国专利公开说明书GB2,219,585(Reckitt&Colman)公开了一种β-环糊精与布洛芬的钠、钾、铵、镁、钙、精氨酸、甘氨酸或赖氨酸的盐的配合物，布洛芬与β-环糊精的摩尔比在1∶0.2至1∶0.75范围内。这种配合物可以与缓冲系统或结合有一种药学上可接受的酸盐的泡腾对一起形成制剂，在用水重新配制时可得到6至8范围的PH值。
欧洲专利说明书0490193(Medica Chem-Pharm)公开了布洛芬的活性对映体和/或其生理上可耐受的盐与环糊精和/或一种环糊精衍生物形成的配合物。尽管公开了一种布洛芬的泡腾片剂，但是它在形成治疗上可接受的组合物所需量的水中是不溶的。
国际专利申请PCT/GB 93/00702(SmithKline Beecham)通过在热水中再形成一种布洛芬/β-环糊精配合物克服了布洛芬难溶性的问题，得到一种口感良好的可溶性液体制剂。发现在升高的温度下将布洛芬-β-环糊精配合物制成水溶液剂型所获得的溶解度大约增加了30倍，从而可以获得单剂量液体制剂形式的布洛芬水溶液治疗剂量含量。
本发明还提供了一种适合于以水溶液形式给药的药物-环糊精配合物制剂，该制剂是可口的，并且生产价格低廉。本发明提供了一种治疗活性剂量的药物与β-环糊精形成的配合物。该制剂适合于用冷水再配制，并且在酸性或中性PH下可获得一种口感良好的溶液。
发现当在酸碱对，尤其是一种泡腾酸碱对存在下，将单独存在时只能在升高温度下才可溶解于水的药物/β-环糊精配合物制成一种试剂，其溶解度增加，并且该制剂可以溶于冷水中，获得一种单剂量，液体制剂形式的治疗药物剂量。
根据本发明提供了一种适用于口服的药物组合物水溶液，含有一种药物/β-环糊精配合物，其特征在于该组合物还含有一种药学上可接受的酸碱对，特别是一种泡腾酸碱对，该酸碱对的含量要足以使得在将组合物与冷水混合时该药物/β-环糊精配合物能溶解，并且提供一种酸性或中性PH的溶液。
适用于本发明的非泡腾酸碱对是本领域中公知的那些产品，例如，一种水溶性酸和一种钠盐或钾盐形式的共轭碱的组合。适用于本发明的泡腾对也是本领域中公知的，例如，一种或几种水溶性酸性物质与一种或几种在酸中和时能释放二氧化碳的碱性化合物。
适用于本发明的酸的例子包括，酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸和其他可食用的有机酸。合适的有机酸的盐包括单-、双-和三-元酸盐，例如，柠檬酸一钠、柠檬酸三钠、酒石酸一钠、酒石酸三钠和可食有机酸的其他盐。无机酸性物质如磷酸二氢钠也是合适的酸碱对成分。适用于本发明的碱的例子包括碳酸钠、过碳酸钠、碳酸氢钠，和其他的碱金属和碱土金属碳酸盐，过碳酸盐和碳酸氢盐，以及混合碳酸盐，如甘氨酸碳酸钠和甘氨酸碳酸钾。
用于本发明的优选酸碱对是含有柠檬酸和/或酒石酸和碳酸氢钠和/或碳酸钠的泡腾对。
用于溶解药物/β-环糊精配合物所需酸碱对的量取决于所用药物的量和类型。尽管如此，本发明组合物中被认为可接受的酸碱对最低含量是其重量大于再配制时水重量的1％或大于将其溶解时水重量的1％，也即用水再配制时酸碱对的最终浓度(在不损失泡腾对的二氧化碳情况下)应当是大于1％重量比。低于此含量一般被认为是不适用的，因为用水再配制时，会出现药物/β-环糊精的不完全溶解。本发明组合物中被认为可接受的酸碱对最大含量是再配制时水重量的15％。对泡腾组合物来说，超过此含量会导致过多的泡腾现象，导致液体从玻璃杯或烧杯中溢出，损失一些制剂。另外，高含量的酸碱对会使腭部产生一种盐味感觉。本发明组合物作为良好口感溶液的合适给药PH范围是4.0至7.0。
可以按照药物制剂领域中公知的原则选择适用于本发明组合物中的酸碱对组成及其相关含量。对于用于本发明组合物的酸碱对的设计要使得用水再配制后的制剂最终PH范围是4.0-7.0，优选在5.0至6.5。可以通过改变酸碱对中碱与酸成份的比率来调整用水再配制该酸碱对所得溶液的PH。如果对酸碱对的设计使得用水再配制后的制剂最终PH低于所定义的范围，该药物/β-环糊精笼形物可能倾向于沉淀，这损害了该产品的外观和味性。如果对酸碱对的设计使得再配制后的最终PH大于该定义范围，那么该溶液会产生一种碱性/皂性味道。
适用于本发明组合物的优选药物包括亲脂性NSAID，例如，丙酸衍生物，如布洛芬，奈普生和酮洛芬。
因此，适用于本发明的药物/β-环糊精笼形物包括布洛芬/β-环糊精笼形物，奈普生/β-环糊精笼形物，酮洛芬/β-环糊精笼形物和β-环糊精与其他丙酸类的非甾族抗炎剂的笼形物。另外，本发明可以使用β-环糊精与布洛芬、奈普生和其他丙酸类的非甾族抗炎剂的盐形成的笼形物，例如金属盐，如钠、钾、镁和钙盐，氨基酸盐如精氨酸、鸟氨酸或赖氨酸的盐。
根据本发明的药物可以是外消旋物或对映体。任何涉及该药物的引用倾向于覆盖所有活性形式，可以是R或S对映体或外消旋物形式。
β-环糊精与药物(或药物盐)的摩尔比可以在0.8∶1到10∶1的范围内，合适的是在1∶1至10∶1的范围内，更合适的范围是1∶1至5∶1，优选范围在1∶1至3∶1。如果该比例低于此范围，那么配合物中药物含量不足，导致最终产品的味道特性变坏，用水再配制时出现药物不溶。如果环糊精含量过多，那么对于泡腾制剂来说，当将该制剂与水混合时倾向于形成过多的泡沫，导致部分制剂的损失。而且，出于经济原因考虑，希望尽可能减少组合物中所用环糊精的用量。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的一种方法，该方法包括将一种药物/β-环糊精笼形配合物与一种酸碱对混合。
可以通过将药物和β-环糊精在水中或在缓冲水溶液中加热至100℃的合适温度，然后从如此形成的溶液中结晶该药物/β-环糊精酒合物，合适的方法是将该溶液保持在-5至20℃的温度范围内进行结晶，来制备一种药物/β-环糊精配合物。或者，也可以通过本领域中已知的任何其他方法，例如，通过共沉淀或捏和方法，或通过将一种药物和β-环糊精的溶液进行喷雾干燥的方法，来制备药物/β-环糊精配合物。
可以通过本领域已知的任何方法制备酸碱对，例如，通过在合适的搅拌器内将酸碱对成份干燥混合，或通过旋转造粒机，流化床造粒机或其他合适的造粒机制粒，然后干燥除去残余水份来制备。如果选择造粒方法作为制备方法，在造粒过程中可以加入其他的制剂成份，例如，部分或全部的药物/β-环糊精笼形物、调味剂、甜味剂和色素。
本发明组合物可以制备成任何方便的剂型，例如，制成一种配制溶液用的片剂，或者适合于用水进行再配制的粉末或颗粒剂形式，或者是一种准备饮用的制剂。
本发明组合物可以与适合于所选剂型的任何合适载体或佐剂一起制成制剂。因此，本发明组合物可以包括，例如，适合于其剂型的防腐剂、悬浮剂、湿润剂、调味剂、填充剂、粘合剂、胶粘剂、润滑剂、崩解剂、调色剂、甜味剂、吸收剂、增稠剂和稀释剂。
本发明组合物除含有一种药物/β-环糊精配合物和酸碱对之外，还可以包括适合于一起给药的其他未与/β-环糊精配合的药剂，包括，例如，止痛剂、抗炎剂和退热药，还有祛痰剂、抗组织胺药、减充血剂和镇咳药，例如，苯丙醇胺、苯福林、假麻黄碱、右甲吗喃、咖啡因、可待因和抗坏血酸。
下列实施例(1至18)是对本发明的解释，实施例(A至G)是本发明范围之外的，但也包括在本说明书中以进一步阐述本发明的某些方面。
在实施例中，除非另有说明，缩略词βCD是指β-环糊精十一水合物(β-环糊精·11H2O)。
实施例1制备βCD/布洛芬笼形物(1.1∶1)将βCD(146.6克，110mM)在100℃下溶于水中(1000ml)，加入布洛芬(20.6克，100mM)，然后将所得溶液冷却至1℃，得到一种白色晶体沉淀，用冷水冲洗，并在对流干燥箱内于50℃下干燥4小时。将白色固体产品过500μm的筛得到125克的βCD/布洛芬笼形物，含有大约14％布洛芬。(每2857毫克笼形物含400毫克布洛芬)。
实施例2制备适合于用冷水再配制的含有布洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量水，再将产品进一步混合5分钟，然后置于不锈钢托盘中，在60℃干燥2小时。将所得颗粒通过500μm的筛，与试剂1混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量10.85克)，每个小袋中含有等量的400毫克布洛芬。
1、来源于实施例1的布洛芬/βCD笼形物 57.14克2、碳酸氢钠100.00克3、柠檬酸(无水) 60.00克将一袋中的粉末加入到200毫升冷水中(15℃)，得到一种泡腾的、良好味道的澄清溶液，它在大约6.3PH下200毫升水中含有400毫克布洛芬。
实施例3制备适合于用冷水再配制的含有布洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物将试剂2和3过500μm的筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量的水，所得产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。使所得颗粒过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量6.428克)，每袋含有等份的200毫克布洛芬。
1、来自实施例1的布洛芬/βCD笼形物 71.4克
2、碳酸氢钠116.0克3、柠檬酸(无水)109.0克4、碳酸钠(无水) 25.0克将一袋粉末加入150毫升冷水(16℃)中得到一种泡腾的、良好味道的澄清溶液，在大约6.0PH下每150毫升水中含有200毫克布洛芬。
实施例4制备βCD/奈普生笼形物(1.8∶1)在100℃下将β-环糊精(120.3克，90mM)溶于水中(500ml)。加入奈普生(11.5克，50mM)，使所得溶液冷却至1℃，得到一种白色沉淀，在一种对流干燥箱内于60℃下干燥16小时。将白色固体产品通过一种500μm筛，得到110克βCD/奈普生笼形物，含有大约9.4％奈普生。
实施例5制备βCD/奈普生笼形物(1.1∶1)将β-环糊精(294克，220mM)溶于100℃水中(1500ml)。加入奈普生(46克，200mM)，在95℃下将所得产物搅拌1小时，然后搅拌冷却至1℃，得到白色沉淀物，将该沉淀物在对流干燥箱内于60℃下干燥16小时。使白色固体产物通过250μM筛，得到250克的βCD/奈普生笼形物，含有大约15.3％奈普生。
实施例6制备适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的泡腾药物组合物将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将所得产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。使得到的颗粒通过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量7.38克)，每袋含有等份的200毫克奈普生。
1、来源于实施例4的萘普生/βCD笼形物106.0克2、碳酸氢钠116.0克3、柠檬酸(无水)109.0克4、碳酸钠(无水) 25.0克将一袋粉末加入150毫升冷水中(15℃)，得到一种泡腾的、良好味道的澄清溶液，在大约6.0PH下每150毫升水含有200毫克奈普生。
实施例7制备一种适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的泡腾药物组合物将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将所得产物再混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。使所得颗粒通过500μm的筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋，(计划填充重量6.307克)，每袋含有等份的200毫克奈普生。
1、来自实施例5的奈普生/βCD笼形物 65.5克2、碳酸氢钠116.0克3、柠檬酸(无水)109.0克4、碳酸钠(无水) 25.0克将一袋中的粉末加入150毫升的冷水中(15℃)，得到一种泡腾的、良好味道的澄清溶液，在大约6.0PH下每150毫升水含有200毫克奈普生。
实施例8制备适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的泡腾药物组合物使试剂2和3通过500μm的筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将所得产物再混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。使所得颗粒通过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量7.614克)，每袋含有等份的400毫克奈普生。
1、来源于实施例5的奈普生/βCD笼形物130.7克2、碳酸氢钠116.0克3、柠檬酸(无水)109.0克4、碳酸钠(无水) 25.0克将一袋的粉末加入到200毫升的冷水(15℃)中，得到一种泡腾的、口感良好的澄清溶液，在大约6.0PH下每200毫升水含400毫克奈普生。
实施例9制备βCD/奈普生钠笼形物(1.1∶1)在100℃将β-环糊精(147克，110mM)溶于水中(500毫升)。加入奈普生钠(25.2克，100mM)，在95℃下搅拌所得溶液1小时，然后倒入盘中，于60℃下在一种对流干燥箱内蒸发至干燥。使白色非晶形固体产物通过250μm筛，得到123克βCD/奈普生笼形物，含有大约15.1％奈普生。
实施例10制备适合于用冷水再配制的含有奈普生钠/βCD笼形物的泡腾药物组合物将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。将所得颗粒通过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量6.325克)，每袋含有等份的200毫克奈普生。
1、来自实施例9的奈普生钠/βCD笼形物66.3克2、碳酸氢钠 116.0克3、柠檬酸(无水) 109.0克4、碳酸钠(无水)25.0克将1袋的粉末加入到150毫升的冷水(15℃)中，得到一种泡腾的、口感良好的澄清溶液，在6.0PH下的含量是每150毫升水含200毫克的奈普生。
实施例11制备适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的非泡腾药物组合物将试剂2和3在一种合适的搅拌器中一起混合5分钟，并将所得粉末装入小袋中，(计划重量5510毫克)，每袋含有等份的200毫克奈普生。
1、奈普生/βCD笼形物 13.1克2、柠檬酸三钠 40.0克3、柠檬酸(无水)2.0克将1袋的粉末加入250毫升冷水(15℃)中，并搅拌1分钟，得到一种非泡腾的澄清溶液，在大约6.2PH下其含量是每150毫升水含有200毫克奈普生。
实施例12制备βCD/酮洛芬笼形物(5∶1)在100℃将β一环糊精(53.3克，40mM)溶于水(200毫升)中。加入酮洛芬(2.05克，8mM)，在95℃下搅拌所得混合物1小时，并在搅拌下冷却至1℃，得到一种白色沉淀物，在一种对流干燥箱内于60℃下干燥16小时。使白色固体产物通过一种250μm筛，得到50.4克的βCD/酮洛芬笼形物，含有大约3.8％的酮洛芬。
实施例13制备一种适合于用冷水再配制的含有酮洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量的水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，于60℃下干燥2小时。使所得颗粒通过500μm的筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋，(计划填充重量6.316克)，每小袋含有等份的50毫克酮洛芬。
1、来自实施例12的酮洛芬/βCD笼形物26.3克2、碳酸氢钠 116.0克3、柠檬酸(无水) 109.0克4、碳酸钠(无水) 25.0克将1袋粉末加入到150毫升的冷水(15℃)中，得到一种泡腾的、口感良好的澄清溶液，含量是每150毫升水中含50毫克酮洛芬，PH值大约是6.0。
实施例14
制备一种含有β-环糊精/奈普生笼形物(1.1∶1)的现成泡腾药物组合物1、β-环糊精/奈普生笼形物 13.3克2、柠檬酸三钠 29.0克3、碳酸钠 3.0克4、对羟甲基苯甲酸钠(Methyl Paraben Sodium) 3.0克5、去离子水 加至200毫升将试剂1、2、3和4溶于第5项成份中。将20毫升体积的溶液分散于含有130毫升充碳酸气的水的250毫升瓶子中，混合，然后装上不漏气的密闭盖。每瓶含有等份的大约200毫克奈普生的溶液，PH大约6.0。
实施例15制备βCD/奈普生笼形物(0.9∶1)将β-环糊精(48.0克，36毫摩尔)和奈普生(9.2克，40毫摩尔)加入到300毫升去离子水中。在95-100℃下搅拌混合物1小时，然后冷却至1℃，得到一种白色沉淀物，将其在对流干燥箱中于60℃下干燥16小时。使白色固体产物通过500μm筛，得到37.6克的βCD/奈普生笼形物，含有大约19％奈普生。
实施例16制备含有β-环糊精/奈普生笼形物(0.9∶1)的现成泡腾药物组合物1、β-环糊精/奈普生笼形物 10.52克2、柠檬酸三钠 29.0克3、碳酸钠 3.0克4、对羟甲基苯甲酸钠3.0克
5、去离子水 加至200ml将试剂1、2、3和4溶于第5项水中。取20毫升该溶液分散于含有130毫升充碳酸气的水的250毫升瓶子中，混合，并加盖密封盖。每瓶含有等份大约200毫克奈普生的溶液，其PH值大约6.0。
实施例17制备一种含有未经预先配合的β-环糊精/奈普生笼形物(1.1∶1)的泡腾药物组合物1、β-环糊精12.8克2、奈普生2.0克3、柠檬酸三钠 29.0克4、碳酸钠3.0克5、对羟甲基苯甲酸钠 3.0克6、去离子水加至200毫升将试剂1、2、3、4和5溶于第6项水中。取20毫升的该溶液分散于含有130毫升充碳酸气的水的250毫升瓶中，混合，并加盖密封盖。每瓶含有等份大约200毫克奈普生的溶液，其PH值大约6.0。
实施例18制备一种含有未经预先配合的β-环糊精/奈普生笼形物(0.9∶1)的现成泡腾药物组合物1、β-环糊精10.4克2、奈普生2.0克3、柠檬酸三钠 29.0克4、碳酸钠3.0克5、对羟甲基苯甲酸钠 3.0克
6、去离子水 加至200毫升将试剂1、2、3、4和5溶解于第6项水中，取20毫升该溶液分散于含有130毫升充碳酸气的水的250毫升瓶子中，混合，并加盖密封盖。每瓶含有等份大约200毫克奈普生的溶液，其PH大约6.0。
实施例A用水再配制商业购得的布洛芬片剂将含有布洛芬(200毫克)的Nurofen Soluble(商标)片剂加至150毫升冷水中。该片剂不能完全溶解，得到一种白色混悬液。
实施例B用水再配制商业上可购得的可分散的奈普生粉剂将含有奈普生(500毫克)的Naproxsyn(商标)小袋内容物加至150毫升冷水中。该粉剂不能完全溶解，得到一种白色混悬液。
实施例C制备适合于用冷水再配制的含有布洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物将试剂2和3过500μm筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，于60℃下干燥2小时。使得到的颗粒过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋，(计划填充重量1.928克)，每袋含有等份的200毫克布洛芬。
1、来自实施例1的布洛芬/βCD笼形物171.4克2、碳酸氢钠 11.6克3、柠檬酸(无水) 10.9克4、碳酸钠(无水)2.5克将1袋的粉末加入150毫升冷水(16℃)中，得到一种悬浮液，其中部分布洛芬/β-环糊精笼形物保持不溶状态。
实施例D制备一种适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的泡腾药物组合物将试剂2和3过500μm筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量的水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，于60℃下干燥2小时。使所得颗粒过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量2.62克)，每袋含等份的200毫克奈普生。
1、来自实施例4的奈普生/βCD笼形物 106.0克2、碳酸氢钠 11.6克3、柠檬酸(无水) 10.9克4、碳酸钠(无水) 2.5克将1袋的粉末加至150毫升冷水(16℃)中，得到一种悬浮液，其中部分奈普生/β-环糊精笼形物保持不溶状态。
实施例E重复实施例8所述的造粒和混合步骤，只是用等摩尔量的奈普生钠(10.95克)替代奈普生β-环糊精。将所得粉末装入小袋(计划填充重量5.219克)，每袋含有奈普生(200毫克)。将一袋中的粉末加至150毫升冷水(16℃)中，得到一种悬浮液，其中部分药物保持不溶状态。
实施例F重复实施例8中所述的造粒和混合步骤，不同的只是用等摩尔量的布洛芬钠(11.1克)替代布洛芬β-环糊精。将所得粉末装入小袋(计划填充重量5.221克)，每袋含有布洛芬(200毫克)。
将1袋的粉末加至150毫升冷水(16℃)中，得到一种溶液，该溶液开始在表面上漂浮有油状小滴。静置后，该小滴形成一种白色透明固体，含有不溶的布洛芬。
实施例G制备一种适合于用冷水再配制的含有布洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物按照GB2,219,585(Reckitt&Colman)实施例1中所述制备布洛芬钠β-环糊精配合物(1∶0.37)。将试剂2和3过500μm筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，并在60℃下干燥2小时。使得到的颗粒过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋(计划填充重量5.6克)，每袋含有等份的200毫克布洛芬。
1、布洛芬/βCD笼形物(1∶0.347) 30.0克2、碳酸氢钠116.0克3、柠檬酸(无水)109.0克4、碳酸钠(无水) 25.0克将1袋中的粉末加至150毫升冷水(16℃)中，得到一种溶液，该溶液开始在表面上漂浮有油状小滴。静置后，该小滴形成一种白色粘性固体，含有不溶的布洛芬。该混合物的PH大约是6.1。
权利要求
1.一种适合于以水溶液形式口服的药物组合物，含有一种药物/β-环糊精配合物，其特征在于该组合物还含有一种药学上可接受的酸碱对，其含量要足以使得该药物/β-环糊精配合物在与冷水混合时能够溶解，并且得到一种酸性或中性PH溶液。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中的药物是一种亲脂性非甾族抗炎剂(NSAID)。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中的药物是布洛芬，奈普生或酮洛芬。
4.根据权利要求1至3的药物组合物，其中该酸碱对是一种泡腾对，其可以是一种或几种水溶液酸性物质与一种或几种在用酸中和时能释放出二氧化碳的碱性化合物的组合物。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中的水溶性酸性物质是酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸或其他可食用的有机酸。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中的有机酸是单-、双-和三元酸盐。
7.根据上述权利要求中的任一药物组合物，其中的碱包括碱金属和碱土金属的碳酸盐，过碳酸盐和碳酸氢盐以及混合的碳酸盐。
8.根据上述权利要求的任一药物组合物，其中的酸碱对是一种泡腾对(effervescent couple)，它含有柠檬酸和/或酒石酸与碳酸氢钠和/或碳酸钠。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中的酸碱对是一种非泡腾对，并且是一种水溶性酸和一种钠盐或钾盐形式的共轭碱的组合。
10.根据权利要求1至9的任一药物组合物，其中该组合物中酸碱对的重量大于用水再配制或溶解时水重量的1％。
11.根据权利要求10的药物组合物，它是以PH范围4.0至7.0的溶液形式给药。
12.根据权利要求1至11的任一药物组合物，其中β-环糊精与药物的比率是0.8∶1至10∶1。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中β-环糊精与药物的比例是1∶1至5∶1。
14.根据上述任一权利要求的药物组合物，制成适合于配制溶液的片剂，适合于用水再配制的粉剂或颗粒剂，或作为一种准备饮用的制剂。
15.一种制备权利要求1药物组合物的方法，其中该方法包括将一种药物/β-环糊精笼形物配合物与一种酸碱对混合。
16.一种将权利要求1药物组合物口服给药的方法，其中该组合物提供一种治疗有效量的与β-环糊精配合物形式的药物。
全文摘要
本发明提供了一种适合于以水溶液形式口服的药物组合物，它含有一种药物/β-环糊精配合物，其特征在于该组合物还含有一种药学上可接受的酸碱对，优选是一种泡腾酸碱对，其含量要足以使得该药物/β-环糊精配合物在用冷水与组合物混合时能够溶解，并提供一种酸性或中性pH溶液。优选的酸碱对是一种含有柠檬酸和/或酒石酸与碳酸氢钠和/或碳酸钠的泡腾对。用于该组合物的优选药物包括亲脂性非甾族抗炎剂，例如，布洛芬，奈普生和酮洛芬。
文档编号A61K47/48GK1133006SQ94193729
公开日1996年10月9日 申请日期1994年7月29日 优先权日1993年8月10日
发明者蒂莫西·J·格拉顿 申请人:史密斯克莱·比奇曼公司