专利名称：将微水溶性药物转化为非晶态的方法
技术领域：
本发明涉及有效地应用微水溶性药物的技术，特别涉及使用新方法将微水溶性药物转化为非晶态的固体分散剂的生产方法。此技术可用于需要洗脱药物的领域，例如，农药，香料和化妆品，以及药物治疗，特别是药物治疗领域。
背景技术：
在设计口服给药的药物制剂时，从药物制剂的效能和安全性考虑，通过增加药物的溶解度和吸收性来增加微水溶性药物的生物利用度是非常重要的。
作为增加微水溶性药物生物利用度的方法，一种是将药物颗粒制成超微粒粉剂，且其可温性或分散性被提高，还有一种是将其制成固体分散剂提高原药溶解度。特别值得注意的是将药物的非晶形态制成固体分散剂的方法。固体分散剂是将药物以单分子态分散在载体中得到的物质。在此分散剂中，药物保持其完全的非晶形态。一般地，非晶态与晶体形态相比是高能量态，因此被期望具有高吸收性。
制备固体分散剂的方法大致分为溶剂法，熔融法(加热法)，熔融-溶剂法，机械化学法等。
溶剂法包括将药物和作为非晶态稳定剂的水溶性的聚合物基质溶于有机溶剂，然后在核粒子存在下或就这样蒸除溶剂得到固体分散剂。此方法在增加微水溶性药物的溶解度上是极好的。但是，缺点是因为要使用大量的有机溶剂所以花费很高，且值得注意的是在药物制剂中可能存留有溶剂。
熔融法(加热法)利用药物和作为非晶态稳定剂的水溶性的聚合物基质的混合物的熔点降低。它包括在低于它们熔点的温度加热捏合两种材料，使药物以分子态分散，然后冷却，固化并将混合物粉碎。
当不使用有机溶剂时熔融法非常好。但是，有些微水溶性药物在只加入非晶态稳定剂作为固体分散载体时不能充分转化为非晶态。
另外，为了完全将药物转化为非品态，必须在高温但低于药物和固体分散载体熔点的温度捏合混合物。因此，有些时候不仅药物分解，载体变质，而且药物不能充分转化为非晶态。
例如，在利用混合物熔点降低，将药物和作为非晶态稳定剂的水溶性的聚合物基质加热熔融的方法中，熔点最多降低约10℃，且还需要高温进行加热处理。另外，由于许多聚合物基质本身是非晶态的，使得其表观熔化粘度高且药物和水溶性聚合物的微分散性较差。因此，一些药物不能充分转化为非晶态。
曾有人试图用低分子量化合物如磷脂酰胆碱作为非晶态诱导剂代替作为固体分散载体的水溶性聚合物基质与药物一起加热使药物熔融。但是，在此方法中，加热处理可能引起药物的分解和变性。另外，当加热处理后的产物温度降至室温时，可发现所得产物显示出如此差的稳定性，以致其很难保持非晶态。
机械化学法(处理)包括使用机械能如压缩，剪切，和摩擦以使药物的固态转化为非晶态，并增加所得非晶态药物在载体中的分散以获得固体分散剂。具体地说，处理包括用球磨机混合并粉碎，行星齿轮磨处理，用压缩机处理，用剪切轧辊混合处理等。
即使向药物中加入了非晶态稳定剂，单独使用机械化学处理很难将微水溶性药物完全转化为非晶态。这可能是因为机械能的水平很低的缘故。在这种情况下，有时需要特殊的机械(日本专利特许公开平4-818106)。
如上所述，需要开发一种在工业规模比传统方法便宜的获得微水溶性药物完全非晶态的固体分散剂的方法。
发明详述本发明克服了传统方法中存在的问题，本发明的发明者发现了一种将微水溶性药物转化为非晶态的方法，包括混合组分(1)微水溶性药物，(2)非晶态诱导剂和(3)非晶态稳定剂，并将所得混合物进行加热处理或机械化学处理。另外，还发现高频加热比传统的加热器或蒸汽加热更优选作为加热处理方式。
另外，本发明的发明者发现了一种将微水溶性药物转化为非晶态的方法，包括混合(1)微水溶性药物和(3)非晶态稳定剂两个组分，并将混合物进行高频加热。
另外，可将含有按照本发明转化药物到非晶态的方法获得的固体分散剂的微水溶性药物制备成药物制剂。
用于本发明的微水溶性药物(1)是具有非常低的水溶性的药物，且其很难从肠，鼻粘膜，直肠等吸收的药物。用常规技术将它们制备成药物制剂很难提高这些药物的吸收率。可将这些药物转化为非晶态以提高它们的吸收率。这些微水溶性药物的例子包括二氢吡啶化合物，如硝苯地平，尼卡地平盐酸盐，或类似的，非那西汀，氧地黄毒甙，地西泮，苯妥英，甲苯磺丁脲，茶碱，灰黄霉素，氯霉素等。
用于本发明的非晶态诱导剂(2)可以是任何可降低含有药物的混合物的熔点的化合物。优选晶体化合物。这是一种具有使微水溶性药物晶格能向低能方向转变，并在热和机械能存在下同样温度增加晶格波动性的功能和性质的化合物。根据使用微水溶性药物的不同使用不同的非晶态诱导剂。例如，对于a)碱性微水溶性药物，使用中性或酸性物质，优选酸性物质，且对于b)酸性微水溶性药物，使用中性或碱性物质，优选碱性物质。
非晶态诱导剂的具体例子包括氨基酸或其盐(如天门冬氨酸或其Na盐，Mg盐等，甘氨酸，丙氨酸，谷氨酸，谷氨酸盐酸化物等)，天冬甜素，erythorbic acid或其盐(如Na盐等)，抗坏血酸或其盐(如Na盐等)，硬脂酸酯，氨基乙基磺酸，肌醇，乙基脲，柠檬酸或其盐(如Na盐，例如，三钠盐，二钠盐，二氢钠盐等，Ca盐等)，甘草酸或其盐(如Na盐，例如，三钠盐，二钠盐等，铵盐，例如，二铵盐，单铵盐等，K盐等)，葡萄糖酸或其盐(如Na盐，Ca盐，Mg盐等)，肌酸酐，水杨酸或其盐(如Na盐等)，酒石酸或其盐(如Na盐，K·Na盐，H·K盐等)，琥珀酸或其盐(如Na盐，例如，二钠盐，单钠盐等)，醋酸钙，糖精钠；氢氧化铝，山梨酸或其盐(如K盐等)，去氢乙酸或其盐(如Na盐等)，苹果酸钠，烟酸酰胺，尿素，富马酸或其盐(如Na盐等)，macrogols，麦芽糖，麦芽酚，马来酸，甘露醇，meglumine，脱氧胆酸钠，磷脂酰胆碱等。
其优选的例子包括氨基酸或其盐(如天门冬氨酸或其Na盐，Mg盐等，甘氨酸，丙氨酸，谷氨酸，谷氨酸盐酸化物等)，抗坏血酸或其盐(如Na盐等)，硬脂酸酯，氨基乙基磺酸，乙基脲，柠檬酸或其盐(如Na盐，例如，三钠盐，二钠盐，二氢钠盐等，Ca盐等)，甘草酸或其盐(如Na盐，例如，三钠盐，二钠盐等，铵盐，例如，二铵盐，单铵盐等，K盐等)，肌酸酐，酒石酸或其盐(如Na盐，K·Na盐，H·K盐等)，琥珀酸或其盐(如Na盐，例如，二钠盐，单钠盐等)，尿素，富马酸或其盐(如Na盐等)，macrogols，麦芽糖，麦芽酚，甘露醇，meglumine等。
更优选的非晶态诱导剂包括氨基酸或其盐(如天门冬氨酸或其Na盐，Mg盐等，甘氨酸，丙氨酸，谷氨酸，谷氨酸盐酸化物等)，乙基脲，甘草酸或其盐(如Na盐，例如，三钠盐，二钠盐等，铵盐，例如，二铵盐，单铵盐等，K盐等)，酒石酸或其盐(如Na盐，K·Na盐，H·K盐等)，琥珀酸或其盐如Na盐，(例如，二钠盐，单钠盐等)，尿素，麦芽糖，麦芽酚，甘露醇，meglumine等。
最优选的试剂是甘草酸或其盐(如Na盐，例如，三钠盐，二钠盐等，铵盐，例如，二铵盐，单铵盐等，K盐等)，琥珀酸或其盐(如Na盐，例如，二钠盐，单钠盐等)，尿素，麦芽酚，甘露醇等。
非晶态诱导剂和微水溶性药物的混合物的熔点降低根据所混合的微水溶性药物而变化。优选使用可降低混合物的熔点比微水溶性药物的熔点低5℃或更多的化合物。
更优选使用可使非晶态诱导剂与微水溶性药物的混合物的熔点比微水溶性药物的熔点降低15℃或更多，优选25℃或更多的化合物。
在使用高频加热时，可在不使用非晶态诱导剂的情况下高频加热微水溶性药物和非晶态稳定剂的混合物将微水溶性药物转化为非晶态。当然，当使用含有非晶态诱导剂的三组分混合物进行高频加热处理时，也可达到满意的效果。
之后，微水溶性药物的晶体结构被非晶态诱导剂波动，非晶态稳定剂与晶格波动态相互作用以稳定非晶态。
因此，任何非晶态稳定剂都可用于本发明，只要其具有上述功能。换句话说，任何具有能与微水溶性药物相互作用的功能基的化合物都可用作非晶态稳定剂。优选使用高热稳定的具有柔性的和与微水溶性药物高度混溶的功能基的化合物，例如下列非晶聚合物基质。可与微水溶性药物混溶的化合物是指化合物具有与微水溶性药物近似的溶度参数(溶度参数聚合物科学和工程百科全书(Encyclopedia of Polymer Science andEngineering)，15卷，P.393，John Wiley&Sons，Inc.1989)。更优选的，非晶态稳定剂不仅可与微水溶性药物高度混溶而且可与非晶态诱导剂高度混溶。
另外，非晶态稳定剂上与微水溶性药物相互作用的取代基根据所使用的不同的微水溶性药物而选择。例如，对于a)碱性微水溶性药物，优选使用中性或酸性物质，特别优选酸性物质，且对于b)酸性微水溶性药物，优选使用中性或碱性物质，特别优选碱性物质。
用于本发明的非晶态稳定剂(3)的例子包括纤维素衍生物(如羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)，甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素酯(phthalic acetate cellulose)等)，聚乙烯基吡咯烷酮，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，聚醋酸乙烯酯，乙烯醇/醋酸乙烯基酯共聚物，乙烯/醋酸乙烯基酯共聚物，聚环氧乙烷衍生物(如聚乙二醇，聚氧化亚乙基聚氧化亚丙基十六烷基醚，聚氧化亚乙基烷基醚，聚氧化亚乙基辛基苯基醚，聚氧化亚乙基油胺，聚氧化亚乙基油醚，聚氧化亚乙基油醚磷酸钠，聚氧化亚乙基氢化蓖麻油，聚氧亚乙基硬脂基醚、聚氧亚乙基硬脂基醚磷酸、聚氧亚乙基十六烷基醚、聚氧化亚乙基十六烷基醚磷酸钠，聚氧化亚乙基山梨糖醇蜂蜡，聚氧化亚乙基壬基苯基醚，聚氧化亚乙基蓖麻油，聚氧化亚乙基二十二醚，聚氧化亚乙基聚氧化亚丙基乙二醇，聚氧化亚乙基聚氧化亚丙基十六烷基醚，聚氧化亚乙基十二烷基醚，聚氧化亚乙基羊毛脂，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80等)，聚苯乙烯磺酸钠，明胶，可溶性淀粉，水溶性多糖，葡聚糖，阿拉伯胶，软骨素硫酸或其Na盐，透明质酸，果胶，壳多糖，脱乙酰壳多糖，α，β或γ-环糊精，藻酸衍生物(如藻酸，其Na盐，丙二醇酯等)，丙烯基树脂(如甲基丙烯酸衍生物和/或丙烯酸衍生物的均聚物，例如，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，乙基三甲基氯化铵甲基丙烯酸酯，丙烯酸，丙烯酸乙酯，等，和甲基丙烯酸衍生物和/或丙烯酸衍生物的共聚物，例如，氨基烷基/甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯共聚物，丙烯酸酯/醋酸乙烯基酯共聚物，2-乙基己基丙烯酸酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物，淀粉丙烯酸酯等)和聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯等。
另外，可形成凝胶的化合物，如二氧化硅，氢氧化铝等也可用作本发明的非晶态稳定剂。
优选的非晶态稳定剂的例子包括羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚苯乙烯磺酸钠，葡聚糖，α，β或γ-环糊精，丙烯酸树脂(如甲基丙烯酸衍生物和/或丙烯酸衍生物的均聚物和/或共聚物，例如，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，乙基三甲基氯化铵甲基丙烯酸酯，丙烯酸，丙烯酸乙酯，等，)和聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯等。
更优选的非晶态稳定剂包括，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)，聚乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸树脂(如甲基丙烯酸衍生物和/或丙烯酸衍生物的均聚物和/或共聚物，例如，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，乙基三甲基氯化铵甲基丙烯酸酯，丙烯酸，丙烯酸乙酯，等，)和聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯等。
用于本发明的(1)微水溶性药物，(2)非晶态诱导剂，和(3)非晶态稳定剂的配合种类和比例可根据所使用的微水溶性药物进行适当的选择。(1)∶(2)∶(3)的重量比一般为1∶(0.1-10)∶(0.1-10)，优选(1)∶(2)∶(3)为1∶(0.3-3)∶(0.3-8)，且更优选(1)∶(2)∶(3)为1∶(0.3-2)∶(0.5-5)。
本发明的微水溶性药物的固体分散剂可通过必要组分(1)微水溶性药物，(2)非晶态诱导剂，和(3)非晶态稳定剂的造粒(混合)获得，可通过湿法或干法，在混合的同时或混合后，在不低于非晶态诱导起始且不会引起微水溶性药物分解变质的温度对混合物进行加热处理，或将混合物进行与加热处理具有同样能量条件的机械处理。在这种情况下，优选在不高于微水溶性药物熔点的温度加热混合物。温度应尽可能接近非晶态诱导起始温度。如果加热温度过低，例如，低于非晶态诱导起始温度5-10℃，向非晶态的转化不能充分进行。
非晶态诱导起始温度是指10mg微水溶性药物和非晶态诱导剂(1∶1)的混合物样品使用示差扫描量热器(DSC)以温度升高速率为10℃/分钟时测定的吸热反应起始温度(峰升高温度)。
造粒(混合)方法没有特殊要求，可使用万能混合机，流化床造粒机，缓冲磨(a dash mill)，湿式造粒机，干式造粒机等。热处理可与造粒同时进行。另外，也可使用常规加热方法，如用加热器，蒸汽，红外线，远红外线等，使用例如，热风干燥机，流化床干燥机，回转-干燥机，粉体干燥机等在造粒后进行热处理。
也可以用机械化学处理进行非晶态转化，这样不仅在热处理时以热能，而且还能以压缩，剪切，摩擦等机械能作为能量加入。例如，不用加热上述必要组分，只使用机械化学处理如用球磨机粉碎，用行星齿轮磨处理，用压缩机处理，用剪切轧辊处理，用捏合机处理等，也可将其转化为非晶态。此方法易于控制热分解物质的形成。
另外，也可使用振动能如超声波，或电磁能如电场，磁等作为改变三组分混合物中微水溶性药物的晶格的能量。
加热处理或用具有同样能量条件的机械能处理都可在非晶态诱导温度进行。从品质控制，均匀性，和节约能源的观点，转化为非晶态的处理时间，在加热处理时，一般为20-120分钟，优选30-90分钟，在机械能处理时，一般为1-20分钟，优选3-10分钟。
加热处理可使用高频加热或上述加热方法进行。
按照本发明，高频加热可使用高频介电加热，高频诱导加热，等离子体加热等中的任何一种，但优选高频介电加热。
可根据欲被加热的物质选择频带。微波加热优选使用微波频带。在无线电信法规中有四个频率分在ISM(工业，科学和医学)频率中，分别是915，2450，5800和22125MHz可用作微波加热的频率。一般地，可使用915或2450Mhz的频率。
根据被加热物质的形状，微波加热可使用烤箱方式(电烤箱方式或运输机方式)或波导方式进行微波加热。
在使用高频加热时，非晶态诱导剂不是必要组分。另两种组分的配合种类和比例是，(1)微水溶性药物和(3)非晶态稳定剂，一般为(1)∶(3)＝1∶(0.1-10)，优选(1)∶(3)＝1∶(0.3-8)，且更优选(1)∶(3)＝1∶(0.5-5)，可根据所使用的微水溶性药物适当地选择。
在这种情况下，微水溶性药物的固体分散体可通过造粒(混合)(1)微水溶性药物和(3)非晶态稳定剂，用湿法或干法，且同时或之后进行高频加热获得。
用高频加热作转化为非晶态的处理时间，尽管它可根据高能输出量而变化，但从品质控制，均匀性等的观点考虑，在批量处理时，一般为3-40分钟，优选5-30分钟。在使用运输机方式的连续处理时，可根据在批量处理中转化为非晶态所需的能量计算出所需处理时间。在使用高频加热时，可比使用常规加热处理在较短的时间内得到高均匀性的固体分散体。
对于造粒(混合)方法，没有特别的方法限制，可使用万能混合机，流化床造粒装置，缓冲磨(a dash mill)，湿式造粒机，干式造粒机等。在造粒的同时可进行常规加热处理或上述机械化学处理(如，球磨粉碎，用行星齿轮磨处理，用压缩机处理，用剪切轧辊处理，用涂膜剂处理，捏合剂处理等)。另外，在造粒后，可使用热风干燥机，流化床干燥机，回转干燥机，粉体干燥机等机械常规加热处理或上述机械化学方法处理。
另外，也可结合使用热，高频加热和机械化学处理。
用于转化为非晶态的本发明的微水溶性药物，除(1)微水溶性药物，(2)非晶态诱导剂和(3)非晶态稳定剂三种组分外，还可含有水，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂和稳定剂等一起进行非晶态转化。另外，对于(2)非晶态诱导剂和(3)非晶态稳定剂，可使用其中一个组分，两个组分或更多的组分进行非晶态转化。
使用本发明的非晶态转化方法得到的固体分散体的制备方法和含有固体分散体的口服制剂，还可根据需要，加入制剂专业常用的药用赋形剂(例如，结晶纤维素和乳糖等)，崩解剂，润滑剂和/或着色剂等。
实施本发明的最好方式下面将使用实施例证明使用加热或机械化学处理时，需要(1)微水溶性药物，(2)非晶态诱导剂和(3)非晶态稳定剂三种必要组分，在使用高频加热时在本发明中需要(1)物质和(3)非晶态稳定剂必要组分的必要性。试验方法1使用10mg样品，用示差扫描量热器(DSC)，以10℃/分钟的升温速度进行测量。吸热峰的顶点被认为是样品的熔点。微水溶性药物与非晶态诱导剂(1∶1)的混合物作为样品，使用示差扫描量热器(DSC)测量时观察吸热反应的起始温度(峰值升高温度)，被认为是非晶态诱导起始温度。试验方法2使用粉末X-射线衍射测定结晶度。将微水溶性药物，非晶态诱导剂和非晶态稳定剂的三组分混合物样品进行粉末X-射线衍射测定，并在微水溶性药物晶体的衍射角2θ读取衍射强度(S0)。类似地，测量经加热处理等的实施例样品的微水溶性药物的衍射强度(S1)，以S0为横轴，S1为纵轴，对每个结晶峰绘图。通过原点的回归线的斜度的约100倍被认为是结晶度(％)。例如，当结晶度不变，即保持100％时，回归线的仰角为45°，斜度为1。当结晶度为10％时，斜度为0.1。实施例1向10g硝苯地平，10g琥珀酸和20g HPMC-AS的混合物中加入5g水。该混合物用温式造粒方法在160℃加热1小时得到固体分散体。所得固体分散体未显示硝苯地平晶体的峰值。用常规方法将其粉碎。硝苯地平的熔点为175℃，琥珀酸的熔点为192℃，硝苯地平和琥珀酸的混合物的熔点为167℃。非晶态诱导起始温度为158℃。实施例2将尼卡地平盐酸化物150g，尿素100g和100g羟丙基甲基纤维素(HMPC)的混合物在常压下，用热风干燥机在115℃热处理1小时得到固体分散剂。所得固体分散剂没有显示尼卡地平盐酸化物结晶的峰值。
尼卡地平盐酸化物，尿素，和尼卡地平盐酸化物与尿素的混合物的熔点分别是170℃，137℃和129℃。非晶态诱导起始温度为115℃。
向300g所得固体分散体中加入结晶纤维素100g和乳糖100g，用常规方法使用干式造粒方法造粒并制片，得到固体片剂。实施例3将尼卡地平盐酸化物3g，尿素1.5g和HPMC 5.5g的混合物用高速行星齿轮磨100G处理3分钟。粉末X-射线衍射没有观察到结晶的峰值。实施例4在实施例1中使用微波干燥机(频率2450MHz)对混合物微波加热处理20分钟(700W)代替在160℃加热处理1小时得到固体分散剂。所得固体分散剂未显示硝苯地平的晶体峰值，为非晶态。实施例5向20g尼卡地平盐酸化物和40g羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)中加入20g水，用湿法造粒。所得产物用微波干燥机(频率2450MHz)对所得产物微波加热15分钟(700W)得到固体分散剂。所得固体分散剂未显示尼卡地平盐酸化物晶体的峰值。
向50g所得固体分散剂中加入结晶纤维素50g和乳糖50g，该混合物用常规方法使用干式造粒方法造粒并制片，得到固体片剂。实施例6向3g甲苯磺丁脲和6g羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)中加入5g水在乳钵中混合。所得混合物用微波干燥机(频率2450kHz)对混合物微波加热处理20分钟(500W)得到固体分散剂。所得固体分散剂未显示甲苯磺丁脲晶体的峰值。实施例7将5g茶碱，2g琥珀酸和15g聚乙烯基吡咯烷酮用干法造粒并用微波干燥机(频率2450kHz)对混合物微波加热处理20分钟(500W)得到固体分散剂。所得固体分散剂未显示茶碱晶体的峰值。对比实施例1重复实施例1的过程，只是作下列改变。1-A只是不使用琥珀酸(非晶态诱导剂)1-B只是不使用HPMC-AS(非晶态稳定剂)1-C在140℃加热处理(此温度低于非晶态诱导起始温度158℃)在这些情况下，样品不能完全转化为非晶态，且不是完全的固体分散剂。硝苯地平的结晶度实施例1没有观察到结晶的峰值。对比实施例1-A50％对比实施例1-B观察到与硝苯地平不同的粉末X-射线衍射峰对比实施例1-C100％对比实施例2重复实施例2的过程，只是作下列改变。2-A只是不使用尿素(非晶态诱导剂)2-B只是不使用HPMC(非晶态稳定剂)2-C在100℃加热处理(此温度低于非晶态诱导起始温度115℃)在这些情况下，样品不能完全转化为非晶态，且不是完全的固体分散剂。尼卡地平盐酸化物的结晶度实施例2没有观察到结晶的峰值。对比实施例2-A85％对比实施例2-B观察到与尼卡地平盐酸化物不同的粉末X-射线衍射峰对比实施例2-C95％对比实施例3重复实施例3的过程，只是不使用尿素(非晶态诱导剂)。作为粉末X-射线衍射的结果，结晶度是80％。对比实施例4重复实施例2的过程，只是热风干燥机在115℃加热处理1小时代替用实施例5的微波加热处理。
尼卡地平盐酸化物的结晶度为70％，且产物不是完全的固体分散剂。
工业实用性由于本发明描述如上，可将微水溶性药物制成非晶态固体分散剂。因此，可被期望通过提高微水溶性药物的溶解度和吸收性来提高微水溶性药物的生物利用度。
权利要求
1.制备微水溶性药物的固体分散剂的方法，其特征在于，该方法包括将微水溶性药物，非晶态诱导剂和非晶态稳定剂进行加热或机械化学处理。
2.权利要求1的制备微水溶性药物的固体分散剂的方法，其中加热为高频加热。
3.制备微水溶性药物的固体分散剂的方法，其特征在于，包括高频加热处理微水溶性药物和非晶态稳定剂。
4.权利要求1的制备微水溶性药物的固体分散剂的方法，其中非晶态诱导剂是氨基酸或其盐，天冬甜素，erythorbic acid或其盐，抗坏血酸或其盐，硬脂酸酯，氨基乙基磺酸，肌醇，乙基脲，柠檬酸或其盐，甘草酸或其盐，萄糖酸或其盐，肌酸酐，水杨酸或其盐，酒石酸或其盐，琥珀酸或其盐，醋酸钙，糖精钠，氢氧化铝，山梨酸或其盐，去氢乙酸或其盐，苹果酸钠，烟酸酰胺，尿素，富马酸或其盐，macrogols，麦芽糖，麦芽酚，马来酸，甘露醇，meglumine，脱氧胆酸钠，或磷脂酰胆碱。
5.权利要求1的制备微水溶性药物的固体分散剂的方法，其中非晶态稳定剂是纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，聚醋酸乙烯酯，乙烯醇/醋酸乙烯酯共聚物，亚乙基/醋酸乙烯酯共聚物，聚环氧乙烷衍生物，聚苯乙烯磺酸钠，明胶，可溶性淀粉，水溶性多糖，葡聚糖，阿拉伯胶，软骨素硫酸或其Na盐，透明质酸，果胶，壳多糖，脱乙酰壳多糖，α，β或γ-环糊精，藻酸衍生物，丙烯基树脂，聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯，二氧化硅或氢氧化铝。
6.权利要求3的制备微水溶性药物的固体分散剂的方法，其中非晶态稳定剂是纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，聚醋酸乙烯酯，乙烯醇/醋酸乙烯酯共聚物，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，聚环氧乙烷衍生物，聚苯乙烯磺酸钠，明胶，可溶性淀粉，水溶性多糖，葡聚糖，阿拉伯胶，软骨素硫酸或其Na盐，透明质酸，果胶，壳多糖，脱乙酰壳多糖，α，β或γ-环糊精，藻酸衍生物，丙烯基树脂，聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯，二氧化硅或氢氧化铝。
7.药物制剂，其特征在于含有权利要求1-6任一方法得到的微水溶性药物的固体分散剂。
全文摘要
制备微水溶性药物的固体分散剂的方法,包括将微水溶性药物,非晶态诱导剂和非晶态稳定剂进行加热或机械化学处理;和制备微水溶性药物的固体分散剂的方法,包括高频加热处理微水溶性药物和非晶态稳定剂。这些方法使微水溶性药物在低于常规方法中的温度下转化为非晶态成为可能。所得微水溶性药物的固体分散剂具有提高的粘膜或直肠吸收率,使提高其生物利用度成为可能。
文档编号A61K9/14GK1192677SQ96196203
公开日1998年9月9日 申请日期1996年8月8日 优先权日1995年8月11日
发明者宫本操, 织田寿久 申请人:日产化学工业株式会社