专利名称：苯氧基乙酸类化合物用作醛糖还原酶抑制剂和抗高血糖药的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式I的4-甲酰基-2-(萘甲基)苯氧基乙酸及其可药用的盐，其药物组合物，非胰岛素依赖型糖尿病引起的高血糖的治疗方法，以及预防或治疗与糖尿病有关的并发症的方法。
背景技术：
糖尿病是一种综合征，其特征是胰岛素的产生异常、排尿量增加以及血葡萄糖含量升高。糖尿病主要分为两种。一种是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或I型)，以前称之为青少年患的糖尿病，因为这种糖尿病明显在生命的早期发生，另一种是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或II型)，这种糖尿病通常被称作成年人患的糖尿病。临床上采用注射外源性胰岛素来控制糖尿病，但是面临一些缺点。胰岛素是一种蛋白质，因此由于消化和降解，不能口服给药，必须注射。用胰岛素治疗并不总是可以取得良好的血糖控制作用。有时产生胰岛素耐药性，需要超出正常需求的更高剂量的胰岛素。胰岛素的另一缺点是，在其控制激素异常时，不能总是预防并发症的出现，所述并发症是例如神经病、视网膜病、白内障、肾小球硬化症或血管疾病。
糖尿病的长期并发症在那些对葡萄糖的摄取不依赖于胰岛素的组织中发展。在这些组织(包括晶状体、视网膜、肾和外周神经)中，糖尿病的全身性高血糖迅速转化为高组织浓度的葡萄糖。在所有这些组织中，过量的葡萄糖通过山梨醇途径迅速代谢。通过该途径的葡萄糖流引起的强烈糖尿病表现为级联的生物化学变化慢慢发展到细胞功能紊乱和结构损伤。醛糖还原酶是山梨醇途径中的一种关键酶，它在辅助因子NADPH的消耗中，还原葡萄糖为山梨醇。在糖尿病动物模型中，已经表明，抑制醛糖还原酶的化合物可以预防因高血糖引起的生物化学、功能性和形态学变化。J.H.Kinoshita及其合作者的早期研究暗示了醛糖还原酶在糖尿病型白内障病因学中的作用。最近的研究所提供的证据确切地表明，醛糖还原酶在糖尿病型肾病、视网膜病和神经病的引发中也起着重要的作用(参见McCaleb等，J.Diab.Comp.，2，16，1989；Robison等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，30，2285，1989；Notvest和Inserra，糖尿病，36，500，1987)。
口服有效的抗高血糖药可以通过影响葡萄糖代谢的机理，降低血葡萄糖水平，并且减少对神经、视网膜、肾或血管系统的损害。这种药物以各种不同的机理起作用，包括抑制醛糖还原酶、抑制脂肪酸氧化、抑制α-糖苷酶、拮抗α2-受体以及抑制葡糖异生。
主要有两类化合物以苯乙双胍为代表的双胍类化合物和以甲苯磺丁脲(甲糖宁)为代表的磺酰脲类化合物。具有抗高血糖活性的第三类化合物是以ciglitazone为范例的噻唑烷二酮类化合物。Ciglitazone抑制糖尿病综合征-高血糖、高甘油三酯血和高胰岛素血[糖尿病32，804-10(1983)]。
另一类抗高学糖药是N-芳烷基-N-羟基脲和2-(芳烷基)-[1，2，4-]恶唑烷-3，5-二酮。PCT专利申请公开WO 92/03425公开了下式化合物
或
其中R1和R2彼此独立地为H、C1-C9烷基、C3-C7环烷基、苯基等，或者R1和R2一起为羰基，该化合物已用作降血糖或降胆固醇血药。Goldstein等在药物化学杂志(J.Med.Chem.)第36卷2238-2240页(1993)中讨论了这些化合物在ob/ob小鼠中的降血糖性质。
在日本专利JP 03261-778-A中公开了具有促尿酸尿作用的4-(苯并呋喃-3-基羰基)苯氧基链烷酸类化合物。在欧洲专利申请EP 0074628中公开了用于治疗糖尿病的具有下式的抗菌壳二孢氯素衍生物
发明概述已经证实，式(I)所包括的化合物对糖尿病(ob/ob和db/db)小鼠(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)遗传动物模型)具有口服抗高血糖活性，并且具有醛糖还原酶抑制活性，这使得它们可用于预防或治疗与糖尿病有关的并发症。
本发明的苯氧基乙酸及其可药用盐如式(I)所示
I其中基团A选自1-萘基、2-萘基，它们任选地被具有1-6个碳原子的烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基和具有1-6个碳原子的烷氧基取代；R1是氢或具有1-6个碳原子的烷基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基。
在上述各取代基的定义中，术语“具有1-6个碳原子的烷基”和“具有1-6个碳原子的烷氧基”包括直链和支链烃。本发明化合物的可药用盐包括由本发明的苯氧基乙酸与金属氢氧化物或氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁或氧化钠、氧化钾、氧化钙和氧化镁)反应得到的钠、钾、钙或镁盐。
最优选的本发明化合物是[2-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯氧基]乙酸，(4-甲酰基-3-羟基-2-萘-2-基甲基苯氧基)乙酸，(4-甲酰基-3-羟基-2-萘-1-基甲基苯氧基)乙酸，[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸，[2-(5-溴萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸，[2-(1-溴萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸，[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基]乙酸，[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基-5-甲氧基苯氧基]乙酸，[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基-5-甲基苯氧基]乙酸，和[6-氯-2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸。发明详述按照下述典型的合成方案I和II，采用有机合成领域专业人员已知的方法，可以制备本发明的化合物。反应方案I
其中A、R1、R2如上所定义。
反应方案I中所用的需要取代的间苯二酚可以按照该领域已知的常规方法(Tetrahedron Lettees23，1982，4567-4568；J.Chem.Society，1957，625-628；日本专利JP 03261778 A2，1991)获得，如反应方案II所示反应中的说明。反应方案II
下列实施例用于说明本发明的合成方法，而不是对本发明公开范围的限制。
实施例1[2-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯氧基]乙酸步骤a)4-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚将5-氯-2-氯甲基萘(按照我们共同拥有的美国专利US 4897405和5183825中所公开的方法制备；2.48克，11.7毫摩尔)分批加至4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚(按照Tetrahedron Lettees23，1982，4567-4568中公开的方法制备；2.0克，10.6毫摩尔)和氢氧化钾(10％，10毫升)的冷(0℃)溶液中。将该混合物温热至45℃，并搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温，用盐酸(2N)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机提取液用硫酸镁干燥。蒸发并在硅胶上经闪式色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯3/1)，得到淡黄色固体(0.65克，37％产率，熔点179-181℃)。C19H14Cl2O3的分析计算值C，63.18；H，3.91实测值C，63.31；H，4.11步骤b)[2-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯氧基]乙酸甲酯将氢化钠(0.46克，15.4毫摩尔)滴加至4-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚(4.0克，11.0毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(75毫升)的溶液中。搅拌1小时后，滴加溴乙酸甲酯(1.15毫升，12.18毫摩尔)。将反应混合物温热至40℃，并搅拌12小时。然后使反应溶液冷却至室温，倒入水中，用盐酸(2N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用硫酸镁干燥。蒸发并在硅胶上经闪式色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯10/1)，得到米色固体(1.14克，24％产率，熔点115-116℃)。C22H18Cl2O5的分析计算值C，60.99；H，4.19实测值C，60.90；H，4.07步骤c)[2-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯氧基]乙酸将氢氧化钾水溶液(10％，2.7毫升)加入[2-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯氧基]乙酸甲酯(1.14克，2.63毫摩尔)、THF(15毫升)和甲醇(15毫升)的溶液中。搅拌该混合物1小时，倒入水中，用盐酸(2N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用硫酸镁干燥。蒸发并从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到淡黄色固体(0.65克，60％产率，熔点194-196℃)。C21H16Cl2O5的分析计算值C，60.16；H，3.85实测值C，60.30；H，4.10实施例2(4-甲酰基-3-羟基-2-萘-2-基甲基苯氧基)乙酸基本上按照与实施例1所述相同的方法制备标题化合物。分别用4-羟基-2-甲酰基苯酚和2-氯甲基萘代替4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚和5-氯-2-氯甲基萘作为原料。所得标题化合物为白色固体，熔点190-191℃。C20H16O5的分析计算值C，71.42；H，4.79实测值C，71.10；H，4.67实施例3(4-甲酰基-3-羟基-2-萘-1-基甲基苯氧基)乙酸基本上按照与实施例1所述相同的方法制备标题化合物。分别用4-羟基-2-甲酰基苯酚和1-氯甲基萘代替4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚和5-氯-2-氯甲基萘作为原料。所得标题化合物为白色固体，熔点120-121℃。C20H16O5的分析计算值C，71.42；H，4.80实测值C，71.89；H，5.17实施例4[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸基本上按照与实施例1所述相同的方法制备标题化合物。用4-羟基-2-甲酰基苯酚代替4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚作为原料。所得标题化合物为白色固体，熔点156-157℃。C20H15ClO5的分析计算值C，64.78；H，4.08实测值C，64.68；H，3.92实施例5[2-(5-溴萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸基本上按照与实施例1所述相同的方法制备标题化合物。分别用4-羟基-2-甲酰基苯酚和5-溴-2-氯甲基萘代替4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚和5-氯-2-氯甲基萘作为原料。所得标题化合物为白色固体，熔点120-121℃。C20H15BrO5的分析计算值C，57.85；H，3.64实测值C，58.34；H，3.59实施例6[2-(1-溴萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸基本上按照与实施例1所述相同的方法制备标题化合物。分别用4-羟基-2-甲酰基苯酚和1-溴-2-氯甲基萘代替4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚和5-氯-2-氯甲基萘作为原料。所得标题化合物为白色固体，熔点165-166℃。C20H15BrO5的分析计算值C，57.85；H，3.64实测值C，58.04；H，3.58实施例7[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基]乙酸将硫酸二甲酯(0.54g，4.3毫摩尔)滴加至[2-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯氧基]乙酸甲酯(0.76克，2.05毫摩尔)、碳酸钾(0.65克，4.8毫摩尔)和丙酮(75毫升)的混合物中。将该混合物回流2小时，倒入水中，用盐酸(2N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用硫酸镁干燥。蒸发得到黄色油，将该油溶解在甲醇(15毫升)、THF(15毫升)中，并用氢氧化钾(10％，3.1毫升)处理。搅拌4小时后，将该混合物倒入水中，用盐酸(2N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用硫酸镁干燥。蒸发并从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到米色固体(0.34克，43％产率，熔点191-192℃)。C21H17ClO5的分析计算值C，65.54；H，4.45实测值C，65.34；H，4.44实施例8[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基-5-甲氧基苯氧基]乙酸基本上按照与实施例1所述相同的方法制备标题化合物。用4-羟基-2-甲酰基-3-甲氧基苯酚代替4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚作为原料。所得标题化合物为白色固体，熔点237-238℃。C21H17ClO6的分析计算值C，62.93；H，4.27实测值C，63.03；H，4.21实施例9[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基-5-甲基苯氧基]乙酸基本上按照与实施例1所述相同的方法制备标题化合物。用4-羟基-2-甲酰基-3-甲基苯酚代替4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚作为原料。所得标题化合物为白色固体，熔点191-192℃。C21H17ClO5的分析计算值C，65.55；H，4.45实测值C，65.37；H，4.44实施例10[6-氯-2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸基本上按照与实施例1所述相同的方法制备标题化合物。用4-氯-2-甲酰基-5-羟基苯酚代替4-氯-2-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯酚作为原料。所得标题化合物为白色固体，熔点210-211℃。C20H14Cl2O5的分析计算值C，59.28；H，3.48实测值C，58.95；H，3.44药理学I.牛晶状体中醛糖还原酶的体外抑制作用采用与S.Hayman和J.H.Kinoshita在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，240，877(1965)中所述类似的体外实验方法，对式(I)化合物的醛糖还原酶抑制作用进行检测，其中测定了本发明化合物对以DL-甘油醛作为底物的牛晶状体醛糖还原酶的抑制能力。在这种情况下，对Hayman和Kinoshita的方法进行了改进，即在从牛晶状体制备酶的过程中省略了最终的色谱步骤。由该分析所测定的本发明化合物的结果示于表1中。
表1实施例编号的化合物 剂量(M) 醛糖还原酶抑制％14×10-8492 10-8343 10-65344×10-87854×10-88464×10-87874×10-88384×10-88194×10-88910 10-7362.测定在糖尿病db/db小鼠中血葡萄糖的降低在第1天早晨，使35只小鼠[雄性糖尿病db/db(C57BL/KsJ)小鼠(Jackson Laboratories)，2-7月龄，50-70克重]禁食4小时，称重，无需麻醉，从每只小鼠的尾梢采集基础血样(15-30微升)，并直接放入含氟化物的试管中，混合并置于冰上保存。然后允许小鼠进食。分离血浆，用Abbott VP分析仪测定血浆中葡萄糖的含量。由于db/db小鼠血浆葡萄糖含量的可变性，将最极端(即最高或最低)血浆葡萄糖含量的5只小鼠排除在外，并将剩余的30只小鼠随机分成等均血浆葡萄糖含量的7个组(赋形剂组6只，每个药物组4只)。在第1、2和3天的下午，给随意进食的小鼠服用赋形剂作对照或实验药物。在第4天早晨，给小鼠称重，并取走食物，但是可以随意饮水。3小时后，采集血样，然后给小鼠服用第4次药物或赋形剂。在给药后2和4小时，再次从未麻醉的小鼠中采集血样。分离血浆，并用Abbott VP分析仪测定血浆中葡萄糖的含量。
对于每只小鼠，按照下式，确定其由给药前的相应葡萄糖含量(第1天的基础血样)至第4天血浆葡萄糖含量(2小时和4小时血样的平均值)的变化百分数。
采用Dunnett′s多重比较法进行方差分析，以评价赋形剂对照组与每种药物治疗组之间统计学意义上的差异程度。如果血浆葡萄糖含量的差异为p＜0.05，则认为在具体给药剂量下的药物是有活性的。作为阳性对照，以100毫克/公斤/天的剂量口服4天ciglitazone使血浆葡萄糖含量降低了18-34％(平均26％)。将实施例1和2化合物与ciglitazone的结果进行比较，结果示于表2中。
表2实施例编号的化合物 口服剂量(毫克/公斤) 葡萄糖变化％1 100 -192 100 -23糖尿病db/db(C57BL/KsJ)小鼠具有多种与人的非胰岛素依赖型糖尿病(II型)有关的代谢异常。这些动物过度肥胖，不耐葡萄糖，空腹高血糖，有时还并发有奇异的高胰岛素血症(1)。此外，db/db小鼠最终将发展成某些与糖尿病有关的长期并发症(1)。不管怎样，服用磺酰脲类药物(甚至是极高剂量的)将无法降低db/db小鼠的高血糖(2)。对这种情况有效的一些其他降血糖药的能力提示了它们的作用机理不同于磺酰脲类化合物(2，3，4，5)。因此，这些化合物似乎对那些对磺酰脲治疗不产生应答的II型糖尿病患者群体更有效。参考文献1.Coleman，D.L.(1982)，小鼠的糖尿病-肥胖综合征。糖尿病，31(增补1)；1-6。2.Tutwiler，G.F.，T.Kirsch和G.Bridi(1978)，McN-3495[N-(1-甲基-2-吡咯烷亚基)-N′-苯基-1-吡咯烷碳酰亚胺]，一种新的口服有效的降血糖药的药学特性。糖尿病，27856-857。3.Lee，S.M.，G.Tutwiler，R.Bressler和C.H.Kircher(1982)，2-十四烷基缩水甘油酸酯在糖尿病小鼠(db/db)中的代谢控制和神经病的预防。糖尿病，3112-18。4.Chang，A.Y.，B.W.Wyse，B.J.Gilchrist，T.Peterson和R.Diani(1983)，Ciglitazone，一种新的降血糖药。1.在ob/ob和db/db小鼠、中国糖尿病大苍鼠和正常与链脲霉素糖尿病大鼠中的研究。糖尿病，32830-838。5.Hosokawa，T.，K.Ando和G.Tamura(1985)。壳二孢氯素衍生物，AS-6，降低遗传性肥胖糖尿病小鼠db/db胰岛素抗性。糖尿病，34267-274。3.测定在ob/ob小鼠中血葡萄糖的降低非胰岛素依赖型糖尿病的特点通常为肥胖、高血糖、异常胰岛素分泌、高胰岛素血和胰岛素抗性。遗传性肥胖-高血糖ob/ob小鼠具有许多这样的代谢异常现象，并且认为它是用于研究治疗NIDDM的降血糖药的合适模型(Coleman，1978)。
将2-5月龄(10-65克重)的雄性或雌性ob/ob小鼠(C57B1/6J)按血浆葡萄糖水平随机分成4组，每组10只。每只笼子中饲养5只，允许其正常地噬咬取食和随意饮水。每天给小鼠施用实验化合物。将实验化合物悬浮在0.5毫升0.5％甲基纤维素中，并通过管饲(溶解在饮水中)或掺混在食物中给药。化合物的给药剂量为2.5-200毫克/公斤/天。在每周开始时测量所饲养动物的体重，用该体重计算整个一周的剂量，并以化合物的活性部分表示。对照组小鼠只给赋形剂。
在第4、7或14天早晨，从尾静脉或者在断颈处死后取两滴血(约50微升)，置于含有氟化钠的试管中。对于每天经管饲施用化合物的那些研究，在施用化合物后4小时采集血样。离心分离血浆，在Abbott V.P.分析仪上经酶促法测定葡萄糖的浓度，并通过放射免疫分析法(Heding，1972)测定胰岛素的血浆浓度。对于每只小鼠，计算在第4、7或14天时，相对于赋形剂治疗小鼠的平均血浆葡萄糖的血浆葡萄糖的变化百分数。然后采用Dunnett′s比较试验进行方差分析，以评价对照组与每种化合物治疗组之间血浆葡萄糖值的差异程度。结果示于表3中。
表3ob/ob数据实施例编号口服剂量 葡萄糖胰岛素的化合物(毫克/公斤)变化％变化％1100 -24 -38参考文献1.Brichard，S.，Bailey，C.和Henquin，J.在口服钒酸盐的糖尿病ob/ob小鼠中葡萄糖体内平衡的明显改善。糖尿病，391326-1332，1990。2.Chang，A.，Wyse，B.，Gilchrist，B.，Peterson，T.和Diani，A.Ciglitazone，一种新的降血糖药。I.在ob/ob和db/db小鼠、中国糖尿病大苍鼠和正常与链脲霉素糖尿病大鼠中的研究。糖尿病，32830-838，1983。3.Coleman，D.肥胖与糖尿病两种突变基因导致小鼠糖尿病-肥胖综合征。糖尿病学(Diabetologia)14141-148，1978。4.Heding，L.G.在胰岛素治疗糖尿病患者中总血清胰岛素(IRI)的测定。糖尿病学8260-266，1972。
药物组合物根据药理学分析，本发明化合物适用于治疗糖尿病的高血糖。
该化合物可以以纯净的形式、也可以与药物载体一起给需要治疗的哺乳动物施用。药物载体可以是固体或液体，并且活性化合物应该是治疗有效量的。
固体载体可以包括一种或多种物质，它们也可以用作矫味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂；它还可以是包囊材料。如果是粉剂，该载体是细分散的固体，该固体与细分散的活性成分混合。如果是片剂，则将活性成分以合适的配比与具有所需压片性质的载体混合，并压成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有最多99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。
液体载体适用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。可以将活性成分溶解或悬浮在可药用的液体载体如水、有机溶剂、这二者的混合物或可药用的油或脂肪中。液体载体可以含有其他合适的药物添加剂，例如加溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。口服或非肠道给药的液体载体的适宜实例包括水(部分含有如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如精馏椰子油和花生油)。对于非肠道给药来说，载体还可以是油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体适用于非肠道给药的无菌液体组合物。加压组合物用的液体载体可以是卤代烃或其他可药用推进剂。
可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射施用无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物。无菌溶液还可以通过静脉注射给药。该化合物也可以以液体或固体组合物的形式口服给药。
优选的是，该药物组合物为单位剂型，例如片剂或胶囊。在这种情况下，将化合物细分成含有适当量活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装组合物，例如粉包、小瓶、安瓿、预填装的注射器或含有液体的扁囊剂。该单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者也可以是包装形式的适当数量的任何这种组合物。剂量范围可以是0.1-200毫克/公斤/天，优选的剂量是0.1-100毫克/公斤/天。由于在有关实验室小鼠研究数据与其他哺乳动物之间的不确定性、高血糖的程度和所选择的化合物不同，治疗非胰岛素依赖型糖尿病所用的剂量必须由主治医生或兽医按照常规医学或兽医学实践进行主观确定。
权利要求
1.式I化合物或其可药用金属盐，
I其中基团A选自1-萘基、2-萘基，它们任选地被具有1-6个碳原子的烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基取代；R1是氢或具有1-6个碳原子的烷基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基。
2.权利要求1的化合物，是[2-氯-6-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-5-羟基-3-甲基苯氧基]乙酸。
3.权利要求1的化合物，是(4-甲酰基-3-羟基-2-萘-2-基甲基苯氧基)乙酸。
4.权利要求1的化合物，是(4-甲酰基-3-羟基-2-萘-1-基甲基苯氧基)乙酸。
5.权利要求1的化合物，是[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸。
6.权利要求1的化合物，是[2-(5-溴萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸。
7.权利要求1的化合物，是[2-(1-溴萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸。
8.权利要求1的化合物，是[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基]乙酸。
9.权利要求1的化合物，是[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基-5-甲氧基苯氧基]乙酸。
10.权利要求1的化合物，是[2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基-5-甲基苯氧基]乙酸。
11.权利要求1的化合物，是[6-氯-2-(5-氯萘-2-基甲基)-4-甲酰基-3-羟基苯氧基]乙酸。
12.治疗哺乳动物非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的下式化合物或其可药用金属盐，
其中基团A选自1-萘基、2-萘基，它们任选地被具有1-6个碳原子的烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基取代；R1是氢或具有1-6个碳原子的烷基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基。
13.治疗或预防哺乳动物因非胰岛素依赖型糖尿病高血糖引起的并发症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的下式化合物或其可药用金属盐，
I其中基团A选自1-萘基、2-萘基，它们任选地被具有1-6个碳原子的烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基取代；R1是氢或具有1-6个碳原子的烷基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基。
14.用于治疗哺乳动物高血糖或糖尿病并发症的药物组合物，其中含有可药用载体和治疗有效量的下式化合物或其可药用金属盐，
其中基团A选自1-萘基、2-萘基，它们任选地被具有1-6个碳原子的烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基取代；R1是氢或具有1-6个碳原子的烷基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的4－甲酰基－2－(萘甲基)苯氧基乙酸及其可药用的盐,其药物组合物,非胰岛素依赖型糖尿病引起的高血糖的治疗方法,以及预防或治疗与糖尿病有关的并发症的方法。在所述式(Ⅰ)或其可药用金属盐中,基团A选自1－萘基、2－萘基,它们任选地被具有1—6个碳原子的烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、具有1—6个碳原子的烷氧基取代;R
文档编号A61K31/192GK1200106SQ96197719
公开日1998年11月25日 申请日期1996年8月1日 优先权日1995年8月28日
发明者M·S·马拉马斯, I·古纳万 申请人:美国家用产品公司