专利名称：新型红霉素衍生物,其制法及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型红霉素衍生物，其制法及其作为药物的应用。
本发明涉及式(I)的化合物及其酸加成盐
其中-A和B代表OH基团，-或者B代表OH基团及A与10位上携带它的碳原子形成一个双键，-或者A和B一起形成一个碳酸酯基，-或者A和B与携带它们的碳原子一起形成以下环
其中X代表CH2，NH或者SO2基团，R代表(CH2)nAr，N-(CH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表1-6的整数，且Ar代表任选取代的芳基或杂芳基，虚线代表在2(3)上的任选的双键，及Y代表氢原子或含多达18个碳原子的有机羧酸残基。
芳基可以是苯基或者萘基。
芳基还可以是取代的或未取代的杂芳基，可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
芳基可以被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自羟基卤原子，NO2基，NH2，C≡N基，含多达12个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基、炔基、O-烷基、O-烯基、O-炔基、S-烷基、S-烯基、S-炔基、N-烷基、N-烯基或N-炔基；基团Ra-N-Rb，式中Ra和Rb相同或不同，代表氢原子或含有多达12个碳原子的烷基；基团
式中R3代表含多达12个碳原子的烷基，或被任选地取代的芳基或杂芳基，芳基，O-芳基或S-芳基羧酸基，或5或6员含有一个或多个杂原子且任选地被一个或多个下述取代基所取代的芳基，O-芳基或S-芳基的杂环基。
作为优选的杂环基，可以列举如下
这些杂环基见述于欧洲专利申请487411、596802、676409和680967。优选的杂环基可以被一个或多个功能基所取代。
对于酸加成盐，我们可以列举与下列酸形成的盐；乙酸，丙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对苯甲磺酸，特别是硬脂酸，乙基琥珀酸或月桂基磺酸。
本发明更具体地涉及式(I)化合物及其酸加成盐其中X代表CH2或NH基团，R代表(CH2)nAr，N-(CH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr，n代表1-6的整数，Ar代表任选地被取代的芳基或杂芳基，虚线代表在2(3)上的任选的双键，及Y代表氢原子或含多达18个碳原子的有机羧酸残基。
本发明更具体地涉及如下式(I)化合物其中虚线代表在2(3)位上的双键，Y代表氢原子和R代表(CH2)nAr，n和Ar定义如上。
在这些优选的化合物中，我们可以特别提及如下式(I)化合物其中R代表(CH2)3Ar，(CH2)4Ar或(CH2)5Ar，特别是其中Ar代表任选地被取代的下列基团
或基团
例如其中Ar代表下式基团的式(I)化合物
本发明更具体地涉及实施例1中的化合物。
通式(I)的产品对于例如葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰阳性菌有相当良好的抗菌活性。
因此本发明的化合物可以作为药物应用在治疗由于敏感菌引起的感染当中。所述的敏感菌尤其是葡萄球菌类，相应的感染例如葡萄球菌败血病、面部或皮肤的恶性葡萄球菌、脓皮炎、脓毒性或化脓性伤口、疖、炭疽病、蜂窝组织炎、丹毒和粉刺；葡萄球菌，相应的感染例如急性原发性咽峡炎和感冒引起的咽峡炎、支气管炎、肺部化脓；链球菌类，相应的感染例如急性支气管炎、耳炎、窦炎和腥红热；肺炎球菌类，相应的感染例如肺炎、支气管炎、波状热、白喉和淋球菌感染。
本发明的产品同样对如下的细菌引起的感染具有活性流感嗜血菌、立克次氏体、肺炎枝原体、衣原体、军团菌、尿枝原体、Toxoplasma或分支杆菌属的细菌。
因此本发明同样涉及作为药物，尤其是作为抗菌药物的如上所定义的式(I)产品，及其与可药用的无机酸或有机酸的加成盐。
本发明更具体地涉及作为药物，尤其是作为抗菌药物的实施例1及其可药用盐的产物。
本发明同样涉及含作为活性成分的至少一种如上所定义的药物的药物组合物。
该组合物可以经口服、直肠、非肠胃，或者涂覆于皮肤或粘膜的表面而局部施药。但是优选的施药方式为口服。
该组合物可以呈固体、液体形式或者人用药常用的药物形式，例如简单片剂、糖衣片剂、胶囊剂、小丸剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、霜剂和凝胶剂。它可以使用常用的方法来制备。活性成分可以被加到药物组合物中常用的赋形剂中，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水载体或非含水载体、植物或动物脂肪、石蜡衍生物、二元醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂，以及防腐剂。
该组合物还可以呈用于即时溶解于合适载体中的粉末形式，所述的载体例如不致热灭菌水。
依要治疗的疾病、特定患者、给药方式以及所用产品的不同，给药剂量有所变化。例如对于成人和实施例1的产品而言，其口服剂量可以为每日50毫克至300毫克之间。
本发明同样涉及一种方法，其特征在于使式(II)化合物
其中A和B定义如前；经过与苷键裂解剂反应，释放3位羟基并得到式(III)化合物
以甲磺酸酯形式保护3位羟基得到式(IV)化合物
该式经过与碱反应得到式(V)化合物
如果需要，该式经过与2’位羟基裂解剂反应得到相应的式(I)化合物。
本发明更具体地涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(IIA)化合物
经过与苷键裂解剂反应释放3位羟基并得到式(IIIA)化合物
以甲磺酸酯形式保护3位羟基得到式(IVA)化合物
该式经过与碱反应得到式(VA)化合物
该式经过与羰基二咪唑反应得到式(VI)化合物
该式经过式(VII)化合物反应RXNH2(VII)其中R和X定义如前，得到式(IA)化合物
如果需要，释放2’位羟基得到式(IB)化合物
如果需要，该式经过与2’位羟基酯化剂反应，和/或与2(3)位双键的还原剂反应，和/或与酸反应形成其盐。
用作起始原料的式(I)的产物是已知化合物，其可根据BAKER等人在《有机化学杂志》，1988，53，2340，2345中所述方法制备。
实施本发明的优选方式-二脱氧甲基己糖(cladinose)3位的水解用浓盐酸进行，-用甲磺酸或其衍生物之一，例如甲磺酸酐进行甲磺酸化，-在式(IV)化合物转化为式(V)化合物的过程中使用的碱是二氮杂双环-十一碳烯，例如DBU(或1，8-二氮杂双环[5-4-0]十一碳-7-烯)，或二氮杂双环壬烯，或2，6-二甲基吡啶或2，4，6-三甲基吡啶，或者四甲基胍，-式(V)化合物至式(VI)化合物的转化用羰基二咪唑进行，-式(IV)化合物与式(VII)RXNH2的反应在碱，例如二氮杂双环十一碳烯，如DBU，或二氮杂双环壬烯或2，6-二甲基吡啶或2，4，6-三甲基吡啶或四甲基胍的存在下进行。
本申请方法获得的化合物是新的产物并且其本身是本发明目的。
因此，本发明主题是作为新型化学产物的式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物。
更具体地，本发明主题是新型化学产物，这些产物的制备在下面的实施例部分给出。
实施例12，3-二脱氢-11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧]-6-O-甲基-12，11-[氧羰基[[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]-红霉素步骤A3-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-红霉素的环11，12-碳酸酯2’-乙酸酯将17.9g 6-O-甲基-红霉素的环11，12-碳酸酯2’-乙酸酯4”-(苯甲基碳酸酯)和360ml甲醇的混合物冷却至5℃。加入90ml浓盐酸溶液。令温度升至室温并放置溶液6小时，同时搅拌。将反应物倒入冰-氨混合物中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并且减压浓缩。11.62g产物被分离并在乙醚中结晶。分离得到的结晶，洗涤，并在70℃真空干燥。得到7.83g预期产物。熔点＝226-228℃。
NMR-CDCl3ppm0.87(t)CH3-CO2；0.95(d)4-Me；1.11(d)8-Me；1.19(d)10-Me；1.23(d)2-Me；1.27(d)5′-Me；1.28-1.496和12-Me；～1.34和1.734’位CH2；～1.49和1.637位CH2；～1.59和1.9014位CH2；1.86(d)3-OH；1.98(dq)H4；2.07(s)OAc；2.26(s)N(Me)2；2.58(m)H8；2.71(m)H2和H3′；2.92(s)6-OMe；2.95(q)H10；3.48(m)H3和H5′；3.70(d)H5；4.58(d)H1′；4.74(s)H11；4.75(dd)H2′；5.13(dd)H13.
步骤B3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-红霉素的环11，12-碳酸酯2’-乙酸酯3-(甲磺酸酯)将含有步骤A中得到的9.20g产物，60ml二氯甲烷和7.90g DMAP的混合物冷却至10℃。加入5.99g甲磺酸酐。室温搅拌反应混合物17小时30分钟。将反应混合物倒入冰中，用二氯甲烷萃取，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。分离得到11.078g预期产物。熔点＝194-196℃。
NMR CDCl3ppm0.89(t)CH3-CH2；1.00(d)4-Me；1.12(d)8-Me；1.19(d)10-Me；1.21(d)5-Me；1.27(d)2-Me；1.48-1.346和12-Me；～1.48和1.577位CH2；～1.25和1.704’位CH2；～1.62和～1.9114位CH2；2.02(dq)H4；2.06(s)OAc；2.25(s)N(Me)2；2.63(m)H8；2.72(m)H3′；2.93(ql)H10；2.996-OMe；2.99(屏蔽)H2；3.13(s)OSO2Me；3.57(m)H5′；4.01(d，J＝5)H5；4.50(d)H1′；4.68(sl)H11；～4.71(dd)H2′；4.74(d)H3；5.10(dd)H13.
步骤C11-脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧]-6-O-甲基-2，3，10，11-四氢-红霉素的2’-乙酸酯将步骤B中得到的9.56g产物，95ml丙酮和15.5ml DBU的混合物保持回流6小时30分钟。反应混合物倾入冰水中，过滤沉淀，将其溶解在乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。分离得到5.45g粗的预期产物，用乙醚将其制成糊。过滤并在70℃真空干燥。分离得到2.781g预期产物。熔点＝156-158℃。
NMR CDCl3ppm1.02(t)CH3-CH2；1.14(d)4-Me；1.23(d)8-Me；1.27(d)5′-Me；1.30-1.346和12-Me；1.78-2.02-2.042-Me-10-Me和2′-OAc；～1.35和1.754’位CH2；～1.49和1.997位CH2；～1.62和1.8314位CH2；～2.70H3′和H4；2.27(s)N(Me)2；3.01(m)H8；3.07(s)6-OMe；3.52(m)H5′；3.70(d)H3；4.44(d)H1′；4.76(dd)H2′；4.81(dd)H13；6.28(s，l) H11；7.01(dl)H3.
步骤D2，3-二脱氢-11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧]-6-O-甲基-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]-红霉素将507mg步骤C中得到的产物，6ml THF，22.4μl DBU和243mg CDI一起搅拌。得到溶液，将其加到345mg氨基丁基咪唑-吡啶和4ml二氯甲烷的混合物中。加入1滴DBU并在0℃搅拌反应混合物8.5天。将一些乙酸乙酯加到反应物中，令温度升至室温，依次用水，氨水和水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。分离得到694mg产物并将其溶解在7ml甲醇中。保持溶液回流，并减压浓缩。分离得到639mg粗的预期产物，硅胶色谱分离，用90-10乙酸乙酯/三乙胺混合物洗脱。分离得到292mg结晶，用乙醚将其制成糊。分离获得的产物，洗涤并在50℃减压干燥。得到170mg产物，将其溶解在乙酸乙酯中，用氨水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。分离得到140mg结晶，用乙酸乙酯将其制成糊，洗涤并在60℃减压干燥。得到94mg预期产物。熔点＝196-198℃。
NMR CDCl3ppm0.98(t)CH3-CH2；1.01(d)10-Me；1.15(d)8-Me；1.25(d)5′-Me；1.28(d)4-Me；1.30和1.486和12-Me；1.89(sl)2-Me；2.27(s)N-(CH3)2；2.47(m)H3′；2.64(m)H8；2.76(m)H4；2.76(s)6-OMe；3.00(q)H10；3.16(dd)H2′；3.52H5；3.60H5；3.27H11；3.52(m)，4.04(m)CH2-N-C＝基团；4.41(d)H1′；4.71(dd)H13；6.69(dl)H3；7.27(dm)H5-8.10(dt)H4-8.45(dd)H6-9.01(dd)H2(吡啶)；7.40(d)-7.56(d)(咪唑氢).
根据本发明制备方法的一个变通方案，也可以制备产物(IV)，即11-脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧]-6-O-甲基-2，3，10，11-四氢-红霉素的2’-乙酸酯，方法如下步骤A3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)11-脱氧-6-O-甲基红霉素将5g 3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基红霉素，85cm3乙酸乙酯，2.8g碳酸1，2-亚乙酯和1.1g碳酸钾的混合物保持回流，并在160℃干燥。继续搅拌80小时。过滤并减压蒸发；得到8.54g产物，将其进行硅胶色谱分离，用96/4乙酸乙酯/三乙胺混合物洗脱。得到3.07g所需产物。
步骤B3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)11-脱氧-6-O-甲基红霉素的2’-乙酸酯将1.0612g步骤A的产物，15cm3乙酸乙酯和0.2cm3乙酸酐在室温搅拌1夜。加入20cm3水和4cm3氨。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并浓缩。得到0.9426g所需产物。
步骤C11-脱氧-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基红霉素的2’-乙酸酯3-(甲磺酸酯)
在10℃，将194μl甲磺酰氯加到含有600mg步骤B的产物，3cm3二氯甲烷和404μl吡啶的溶液中。允许温度升至室温并继续搅拌8小时。倒入冰中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。色谱分离和在乙醚中结晶后，得到0.675g产物。
步骤D11-脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧]-6-O-甲基-2，3，10，11-四氢-红霉素的2’-乙酸酯将100mg在上述步骤中制备的产物，255μl DBU和6ml丙酮的混合物保持回流24小时。倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩及色谱分离，用98-2乙酸乙酯-三乙胺混合物洗脱。得到51mg所需产物。
药物组合物实施例制备含如下组分的组合物实施例1的产物……………………………………………150毫克赋形剂 适量至…………………………………………………1克赋形剂种类淀粉、滑石、硬脂酸镁本发明产品的药理学研究在液体介质中的稀释方法准备一系列的试管，其中装有相同量的无菌营养培养基。向每一试管中加入递增量的待研究产物，然后向各试管中接种菌株。在37℃恒温箱中温育24小时之后，用透射法评价对菌株生长的抑制。由此可以确定最低抑制浓度(MIC)，以微克/毫升表示。
获得下述结果产物 实施例1革兰阳性菌株
另外，实施例1的产物对下列革兰阴性菌株流感嗜血菌351HT3、351CB12、351CA1和351GR6表现出显著的活性。
权利要求
1.式(I)的化合物及其酸加成盐
其中-A和B代表OH基团，-或者B代表OH基团及A与10位上携带它的碳原子形成一个双键，-或者A和B一起形成一个碳酸酯基，-或者A和B与携带它们的碳原子一起形成以下环
其中X代表CH2，NH或者SO2基团，R代表(CH2)nAr，N-(CH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表1-6的整数，且Ar代表任选被取代的芳基或杂芳基，虚线代表在2(3)上的任选的双键，及Y代表氢原子或含多达18个碳原子的有机羧酸残基。
2.权利要求1中所定义的式(I)化合物及其酸加成盐，其中X代表CH2或NH基团，R代表(CH2)nAr，N-(CH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表1-6的整数，且Ar代表任选被取代的芳基或杂芳基，虚线代表在2(3)上的任选的双键，及Y代表氢原子或含多达18个碳原子的有机羧酸残基。
3.权利要求1或2所定义的式(I)化合物，其中虚线代表在2(3)上的双键。
4.权利要求1、2或3所定义的式(I)化合物，其中Y代表氢原子。
5.权利要求2-4任一项所定义的式(I)化合物，其中R代表(CH2)nAr基团，n和Ar定义如权利要求1。
6.权利要求2-5任一项所定义的式(I)化合物，其中R代表(CH2)3Ar，(CH2)4Ar或(CH2)5Ar基团。
7.权利要求2-6任一项所定义的式(I)化合物，其中Ar代表任选地被取代的下列基团；其中Ar代表任选被取代的下列基团
或任选被取代的基团
8.权利要求7所定义的式(I)化合物，其中Ar代表基团
9.权利要求1所定义的式(I)化合物，其名称如下2，3-二脱氢-11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-核-吡喃己糖基)氧)]-6-O-甲基-12，11-[氧羟基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-红霉素。
10.权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物及其可药用酸加成盐用作药物。
11.权利要求9所定义的式(I)化合物及其可药用酸加成盐用作药物。
12.含有权利要求10或11中的至少一种药物作为其活性成分的药物组合物。
13.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于使式(II)化合物
其中A和B定义如前；经过与苷键裂解剂反应释放3位羟基并得到式(III)化合物
以甲磺酸酯形式保护3位羟基得到式(IV)化合物
该式经过与碱反应得到式(V)化合物
如果需要，该式经过与2’位羟基裂解剂反应得到相应的式(I)化合物。
14.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(IIA)化合物
经过与苷键裂解剂反应释放3位羟基并得到式(IIIA)化合物
以甲磺酸酯形式保护3位羟基得到式(IVA)化合物
该式经过与碱反应得到式(VA)化合物
该式经过与羰基二咪唑反应得到式(VI)化合物
该式经过式(VII)化合物反应RXNH2(VII)其中R和V定义如前，得到式(IA)化合物
如果需要，释放2’位羟基得到式(IB)化合物
如果需要，该式经过与2’位羟基酯化剂反应，和/或与2(3)上双键的还原剂反应和/或与酸反应形成其盐。
15.作为新型化学产物的如权利要求13或14所定义的式(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物。
16.作为新型化学产物的如权利要求15所定义的下列产物-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-红霉素的环11，12-碳酸酯，-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-红霉素的环11，12-碳酸酯2’-乙酸酯3-(甲磺酸酯)，-11-脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧]-6-O-甲基-2，3，10，11-四氢-红霉素的2’-乙酸酯。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐,其中X代表CH
文档编号A61P31/04GK1246123SQ97181784
公开日2000年3月1日 申请日期1997年12月22日 优先权日1996年12月23日
发明者C·阿古里达斯, J·F·尚托特 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司