专利名称：新的红霉素衍生物,其制备方法及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的红霉素衍生物，其制备方法及其作为药物的用途。本发明的主题是式(I)化合物以及它们与酸形成的加成盐
其中，R代表直链、支链或环状烷基，链烯基或羟基，至多含有18个碳原子，任意被一个或多个下列取代基取代卤原子，直链、支链或环状O-烷基，O-烯基或O-羟基，S-烷基，S-烯基或S-炔基，至多含有12个碳原子，NO2，C≡N，以下基团
其中，Ra和Rb相同或不同，代表氢原子，含有至多4个碳原子的直链或支链烷基，以下基团
其中，Rc，Rd和Rf相同或不同，代表含有至多4个碳原子的直链、支链或环状烷基，任意被一个或多个卤原子取代，或者，R代表(CH2)nAr，其中n是0-6的整数且Ar代表芳基或杂芳基，任意被一个或多个上述取代基取代，Z代表氢原子或者至多含有12个碳原子的酰基残基。
芳基可以是苯基或萘基。
芳基也可以是被取代或未被取代的杂环基，如噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，噻二唑基，吡唑基或异吡唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，苯并噻唑基，或吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基或喹啉基。
这些芳基可以含有一个或多个下列基团羟基，卤原子，NH2，NO2，C≡N，烷基，烯基或炔基，O-烷基，O-烯基或O-炔基，S-烷基，S-烯基或S-炔基，以及N-烷基，N-烯基或N-炔基，至多含有12个碳原子，任意被一个或多个卤原子取代，以下基团
其中，Ra和Rb相同或不同，代表氢原子，含有至多12个碳原子的烷基，以下基团
其中，R3代表含有至多12个碳原子的烷基，或任意取代的芳基，杂芳基，羧基芳基，O-芳基或S-芳基，含有一个或多个杂原子的5或6员杂芳基，O-芳基或S-芳基，任意被一个或多个下述取代基取代。
优选的杂环选自下列基团
以及欧洲专利申请487411，596802，676409和680967中所述杂环。这些优选杂环可以被一个或多个官能团取代。
Hal优选氟、氯或溴原子。
与酸形成的加成盐可以是与下列酸形成的盐乙酸，丙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，特别是硬脂酸，乙基琥珀酸或月桂基磺酸。
本发明更具体的主题是其中Z代表氢原子且R代表(CH2)nAr的式(I)化合物，其中n是1-4整数，Ar代表任意取代的芳基或杂芳基，更具体地，其中Ar是任意取代的苯基，以及R代表任意取代的下列基团
或
本发明相当具体的主题是在下面实验部分制备的化合物，特别是实施例2和3的产物。
通式(I)产物对革兰氏菌，如葡萄球菌，链球菌或肺炎球菌，具有很好的抗菌活性。
因此，本发明化合物可用作治疗由易感染革兰氏菌引起的感染的药物，尤其是葡萄球菌感染，如葡萄球菌败血病，面部或皮肤的恶性葡萄球菌感染，脓皮炎(pyodermatitis)，脓毒性或化脓性创伤，疖，炭疽，蜂窝织炎，丹毒和痤疮，葡萄球菌感染如急性初次或流感后咽峡炎，支气管肺炎，肺部化脓，链球菌感染(streptococcia)如急性咽峡炎，耳炎，窦炎，猩红热，肺炎球菌感染如肺炎，支气管炎，普鲁斯病，白喉，淋菌感染。
本发明产物对革兰氏菌如流感嗜血杆菌，立克次体属，肺炎支原体属，衣菌属，军团菌属，尿素原体，弓形体属，或分直杆菌属引起的感染也具有活性。
本发明另一个主题是上述式(I)产物及其与可药用无机酸或有机酸形成的加成盐被用作药物，尤其是作为抗生素药物。
因此，本发明一个更具体的主题是实施例2或3的产物及其与可药用盐被用作药物，尤其是作为抗生素药物。
本发明还有一个主题是至少含有一种上述药物作为活性成分的药物组合物。
这些组合物以颊、直肠、胃肠外途径给药，或者通过局部给药用于皮肤和粘膜表面，但优选的给药途径是通过颊给药。
这些组合物可以是固体或液体以及当前用作人类药物的药用形式，例如，裸的或糖衣片剂，囊剂，粒剂，栓剂，注射剂，软膏，乳膏，凝胶。可用常规方法制备这些药物制剂。可将活性成分与常用于这些药物组合物的赋形剂掺合使用，所说赋形剂有滑石，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，椰子油，水或非水性载体，动物或植物源脂，石蜡衍生物，甘油，各种润湿剂，分散剂或乳化剂，防腐剂。
这些组合物也可以是能够当时溶解在适当载体如不致热的无菌水中的粉末形式。
给药剂量将根据所要治疗的疾病，患者的病情，给药途径和所用药物变化。例如，如果口服给药，给成年人服用实施例2产物，则剂量为每天50-300mg。
本发明还有一个主题是制备式(I)化合物的方法，其特征是式(II)化合物
其中，Z’代表有至多12个碳原子的羧酸的残基，与烯醇醚或烯醇酯的3位的酮官能团的阻断剂反应，得到式(III)化合物，
其中，E代表烯醇醚或烯醇酯的残基，Z’定义如上，将其与式(IV)化合物反应，Hal-CH2OR (IV)其中，Hal代表卤原子，得到相应的式(V)化合物，
然后，如果需要，与在3位释放酮官能团的反应剂反应，和/或与在2’位释放羟基的反应剂反应，得到式(I)化合物，
其中，R和Z定义如上。
用作起始原料的式(II)产物是已知产物，它可以根据EP 487411或WO 9321199所述方法制备。
作为烯醇醚形式的3位的酮官能团阻断剂，可以使用卤代甲醚，特别是氯甲醚，例如，MEM氯化物或2-甲氧基乙氧基甲基氯化物，或者是SEM氯化物或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物。作为烯醇酯形式的酮官能团阻断剂，可以使用苄氧基甲醚(BOM)，-Hal优选代表氯原子，-Z’优选代表乙酰基，-在3位释放酮官能团的反应剂，或-在2’位释放羟基的反应剂进行甲醇解反应。
制备过程中所用的式(III)和(V)化合物是新的，而且本身即为本发明的主题。
下列实施例将用来说明而非限制本发明。
实施例111.12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[(2-甲氧基乙氧基)甲基]亚氨基]]红霉素步骤A2，3-二脱氢-11，12-二脱氧3-O-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-11，12-(亚氨基羰基氧基)-3-O-[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]红霉素2’-乙酸酯将含有6mL DMF，0.654g 11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-11，12-(亚氨基羰基氧基)红霉素2’-乙酸酯和0.057g氢化钠的50％油的溶液搅拌10分钟。将反应混合物加热至40℃。冷却到-5℃后滴加0.177μL ClSEM的5mL DMF。在5ml DMF中稀释并调节到pH7。加3滴水，令其恢复至室温，蒸发去DMF。溶解于15ml乙酸乙酯，用氨水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到0.785g产物。将其溶解于异丙醚。首先进行结晶，然后分离，洗涤和在70℃干燥，得到目的产物，m.p.100℃。
NMR CDCl3ppm可能的结构0.07(s)Si(Me)3；0.87(t)CH3-CH2；～1.03CH2-Si；1.10(d)-1.12(d)-1.14(d)-1.24(d)CH3；1.24(s)-1.43(s)6 and12 CH3；1.95(s)2-Me；2.08(s)OAc；2.27(s)N(Me)2；2.47(m)H8；2.68(m)H′3；2.82(s)6-OMe；3.04(q)H10；3.31(dq)H4；3.48(m)H′5；3.73 (d，J＝2.5)；H5；3.80-3.92OCH2；3.89(s)H11；4.69(d)H1；4.78(dd)H2；4.99(d)-5.04(d)OCH2O；5.29(dd)H13.
步骤B11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-11，12-[氧基羰基[[(甲氧基甲基)]亚氨基]]红霉素将含有0.150g步骤A产物的0.150g混合物溶解于1.5mL DMF。将反应混合物冷却到10℃，然后加入14mg氢化钠的50％油。将反应混合物冷却到0℃，加入于0.5mL DMF有26μL MEM氯化物的溶液。在0℃搅拌25分钟，将混合物倒在冰上，浓缩，溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并浓缩。得到的产物用4mL甲醇稀释。将溶液回流2小时，然后回到室温。加入1mL 6.5M盐酸的甲醇溶液。蒸发甲醇，剩余物溶解于乙酸乙酯，用氢氧化铵洗涤，稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并浓缩，得到0.11g产物。将其结晶，纯化后得到所要的粗产物，m.p.238-240℃。
NMR CDCl3ppm0.88(t)CH3-CH2；1.03(d)10-Me；1.16(d)8Me；1.25(d)5′Me；1.32(d)4Me；1.38(d)2Me；1.34和1.51O和12Me；～1.57和1.38 CH2在14位；～1.60和1.84CH2在7位；～1.67和1.25CH2在4’位；2.27(s)N(Me)2；2.44(m)H′3；2.62(m)H8；2.67(s)6-OMe；3.09(ql)H10；3.12(m)H4；3.18(dd)H′2；3.36(s)OMe；～3.47OH；3.86(q)H2；3.87(s)H11；4.24(d)H′1；4.93(d)-5.27(d)NCH2O；5.05(dd)H13.
实施例211，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙氧基]甲基]亚氨基]]红霉素步骤A2，3-二脱氢-11，12-二脱氧-3-O-脱[(2，6-二脱氧-3-C甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-12，11-[氧基羰基[[(2-溴乙氧基)甲基]亚氨基]]-3-O-[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-红霉素2’-乙酸酯将0.278g氢化钠的50％油在2mL THF中搅拌。将混合物冷却到0℃，然后加入510mg实施例1步骤A产物的8mL THF溶液。让反应混合物返回到室温，加入100μL ClCH2OCH2CH2Br的4mL THF溶液。将反应混合物冷却到0℃，倒在冰上，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到0.709g所要产物。
步骤B2.3-二脱氢-11，12-二脱氧-3-O-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-12，11-[氧基羰基[[[2[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙氧基]甲基]亚氨基]]-3-O-[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-红霉素2’-乙酸酯将0.377g的4-(3-吡啶基)-1H-咪唑的3mL DMF溶液加到0.162g氢化钠的50％油的2mL DMF溶液中。搅拌一刻钟后加入0.709g实施例2步骤A产物的8mL THF溶液。在室温搅拌3小时及在60℃搅拌15分钟。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取，先后用盐水和水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到0.644g产物。
步骤C11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙氧基]甲基]亚氨基]]-红霉素将0.644g步骤B产物的8mL甲醇溶液在室温搅拌48小时，得到0.565g产物用5mL乙酸乙酯稀释。将反应混合物冷却到0℃并加入2.5mL 2.1N盐酸的甲醇溶液，然后恢复到室温。保持在室温搅拌1小时。蒸发掉溶剂，用水稀释，倒在碳酸钠饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到0.508g油。将其进行色谱分离，先用CH2Cl2/MeOH(93/7)，然后用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(93/7/0.5)洗脱。将均匀的馏分用TLC浓缩，然后溶解于乙酸乙酯，用氢氧化铵洗涤，稀释，乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到66mg所要产物。
NMR CDCl3ppm0.85(t)CH3-CH2；1.00(d)-1.15(d)-1.25(d)1.31(d)-1.40(d)CH3-CH；1.34和1.516和12Me；2.26(s)N(Me)2；2.44(m)H′4；2.60(m)H8；2.68(s)6-OMe；3.03(m)H4和H10；3.18(dd)H′2；3.55(m)H′5；3.76(s)-3.92(m)-4.38(m)OCH2CH2N；3.87(s)H11；3.83(q)H2；4.24(d)H5；4.31(d)H′1；4.96(dd)H13； 4.99(d)-5.37(d)NCH2O.7.36(d)-7.54(d)H咪唑；7.30(ddd)H5；8.08(dt)H4-8.45(dd)H6-8.95(ddd)吡啶.
实施例311，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[(2-苯基乙氧基)甲基]亚氨基]]红霉素步骤A2，3-二脱氢-11，12-二脱氧-3-O-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)-6-O-甲基-12，11-[氧基羰基[[(2-苯基乙氧基)甲基]亚氨基]]-3-O-[[2(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-红霉素2’-乙酸酯在10℃将18mg氢化钠的50％油加到203mg实施例1步骤A产物的2mL DMF溶液中。搅拌15分钟后将混合物冷却到-5℃，然后加入46μL氯甲基苯基的0.5mL DMF溶液。蒸发掉DMF，将剩余物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到0.277g所要产物。
步骤B11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[(2-苯基乙氧基)甲基]亚氨基]]红霉素将0.227g步骤A所得产物一次加到冷却到5℃的0.33mL 0.19N盐酸的乙酸乙酯溶液中。让反应混合物恢复到室温并搅拌2小时。冷却到O℃后加水，用浓氢氧化铵溶液将pH调至9-10。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到0.201g产物。将其用2.5mL甲醇稀释，然后整个回流2小时30分钟。蒸发掉甲醇，得到0.188mg产物。经硅胶色谱分离，二氯甲烷/异丙醇/氢氧化铵(95/5/0.5)洗脱。浓缩后将剩余物溶解于二氯甲烷，加入一滴浓氢氧化铵，然后搅拌，干燥，过滤并浓缩，得到55mg产物。将其分离，在80℃干燥，得到36mg产物。m.p.210-212℃。
NMR CDCl3ppm0.88(t)CH3-CH2；1.02(d)-1.15(d)-1.25(d)-1.31(d)-1.39(d)CH3-CH；1.33-1.516和12 Me；2.27(s)N(Me)2；2.45(m)H′3；2.62(m)H8；2.70(s)6-OMe；2.91(m)CH2φ；3.08(q1)H10；～3.15(m)H4；3.18(dd)H′2；～3.58(m)H′5；～3.58和3.77OCH2；3.87(q)H2；3.91(s)H11；4.25(d)H5；4.32(d)H′1；5.00(d)-5.33(d)NCH2O；5.05(dd)H13；7.13至7.30苯基，醚(～0.3摩尔)。
根据上述操作步骤制备下列产物。
实施例411，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]亚氨基]]红霉素
M.p.＝141-143℃；Rf＝0.38(AcOEt-TEA 95-5)药物组合物实施例制备了含如下组分的组合物组分重量实施例2产物 150mg赋形剂 补充到1g赋形剂的具体内容淀粉，滑石，硬脂酸镁。
本发明产物的药物学研究在液体培养基中稀释的方法在一串试管中加入等量无菌营养(培养)液。在各试管中以递增量加入所要研究的产物。然后在各试管中加入菌株。在37℃加热箱中培养24小时后通过透照评价抑制生长情况，以确定最小抑制浓度(M.I.C.)，用mg/cm3表示。
所得结果如下
另外，实施例1的产物对下列革兰氏阴性菌株还表现出有用的活性流感嗜血杆菌351HT3，351CB12，351CA1和351GR6。
权利要求
1.式(I)化合物以及它们与酸形成的加成盐
其中，R代表直链、支链或环状烷基，链烯基或炔基，至多含有18个碳原子，任意被一个或多个下列取代基取代卤原子，直链、支链或环状O-烷基，O-烯基或O-炔基，S-烷基，S-烯基或S-炔基，至多含有12个碳原子，NO2，C≡N，以下基团
其中，Ra和Rb相同或不同，代表氢原子，含有至多4个碳原子的直链或支链烷基，以下基团
其中，Rc，Rd和Rf相同或不同，代表含有至多4个碳原子的直链、支链或环状烷基，任意被一个或多个卤原子取代，或者，R代表(CH2)nAr，其中n是0-6的整数且Ar代表芳基或杂芳基，任意被一个或多个上述取代基取代，Z代表氢原子或至多含有12个碳原子的酰基残基。
2.权利要求1定义的式(I)化合物，其中Z代表氢原子。
3.权利要求1或2定义的式(I)化合物，其中R代表(CH2)nAr，其中n是1-4的整数且Ar代表任意取代的芳基或杂芳基。
4.权利要求3定义的式(I)化合物，其中Ar代表任意取代的苯基。
5.权利要求3定义的式(I)化合物，其中R代表任意取代的下列基团
或
6.式(I)化合物，其名称如下-11，12-二脱氧-3脱[(2，6-二脱氧-3-C甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙氧基]甲基]亚氨基]]红霉素，及-11，12-二脱氧3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[(2苯基乙氧基)甲基]亚氨基]]红霉素。
7.权利要求1-6之一定义的式(I)化合物被用作药物。
8.含有至少一种作为活性成分的权利要求7药物的药物组合物。
9.式(I)化合物的制备方法，其特征是式(II)化合物
其中，Z’代表有至多12个碳原子的羧酸的残基，与烯醇醚或烯醇酯的3位的酮官能团的阻断剂反应，得到式(III)化合物，
其中，E代表烯醇醚或烯醇酯的残基，Z’定义如上，将其与式(IV)化合物反应，Hal-CH2OR(IV)其中，Hal代表卤原子，得到相应的式(V)化合物，
然后，如果需要，与在3位释放酮官能团的反应剂反应，和/或与在2’位释放羟基的反应剂反应，得到式(I)化合物，
其中，R和Z定义如上。
10.权利要求9的式(III)和(V)化合物作为新的化学产物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中，R代表任意取代的烷基或(CH
文档编号A61P31/04GK1239966SQ9718049
公开日1999年12月29日 申请日期1997年12月10日 优先权日1996年12月12日
发明者J·M·奥格尔, C·阿古里达斯, J·F·尚托特, A·德尼 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司