专利名称：具有药物活性的三环胺类的制作方法
技术领域：
本发明具有药物活性的嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)被用作治疗许多疾病和损伤的药物。
国际公开WO92/02500-A公开了用于治疗哮喘，过敏疾病，血栓症和局部缺血的2-苯基吲哚衍生物。
《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，24，425(1987)公开了嘧啶部分上的氨基为游离的和未取代基团的吡咯并嘧啶类，而本发明化合物是取代的氨基吡咯并嘧啶类。
国际公开WO91/04254公开了吡咯上的取代基较为简单的吡咯并[2，3-d]嘧啶类。在该基团中两个位置取代基是-H，卤素或烷基。第三个为-H，烷基或芳烷基。
基于PCT/US93/02188的国际公开WO93/20078和基于PCT/US96/02397的国际公开WO96/26941公开了多种具有药物用途的嘧啶并[4，5-b]吲哚类。本发明为国际公开WO93/20078和WO96/26941的选择发明。
本发明公开了式(IV)的嘧啶并[4，5-b]吲哚类及其可药用盐，
(IV)其中R1-1和R1-2与连接的氮原子一起形成下列杂环1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基；其中R2-1和R2-2与连接的氮原子一起形成下列杂环1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基，条件是R1-1/R1-2的杂环与R2-1/R2-2的相同；其中n1是1-3；其中R3-1是(1)-H，(2)C1-C3烷基，或(3)-φ；其中R3-2是(1)-H，(2)-CH2-[2-吡啶基]，(3)-CH2-[3-吡啶基]，(4)-CH2-[4-吡啶基]，(5)-CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH，(7)-CH2-COOH，(8)-OH，(9)-CH2-CH2-CH2-CH2-OH，或(10)-CH2-CH2-CH2-CO-OH，及其中R3-1和R3-2与连接的氮原子一起形成下列杂环(1)1-吡咯烷基，(2)1-哌啶基，(3)4-吗啉基，(4)2-羟基-1-吡咯烷基，(5)3-羟基-1-吡咯烷基，或(6)1-脯氨酰。
本发明还公开了(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，叔丁酯。
本发明进一步公开了(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸及其可药用盐。
本发明嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)及其可药用盐(V)可通过本领域技术人员已知的方法从已知起始化合物生产。本发明目的是嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)及其可药用盐(V)，而不是生产这些化合物的化学方法。
本发明嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)可以通过在国际公开WO93/20078和WO96/26941中指出的方法和路线A-C的方法制备。有两个优选的方法生产本发明嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)。第一个方法利用CHARTS A和B中指出的化学方法。第二个方法利用路线A和C中指出的化学方法。这两个方法均使用路线A中指出的两个步骤。
在路线A中，起始醇类(I)对于本领域技术人员是已知的或者可从已知化合物通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。例如，参见《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，38，4161-3(1995)。通过本领域技术人员已知的方法将醇(I)转化为离去基团衍生物(II)。适当的离去基团-X1包括甲磺酸酯(盐)，甲苯磺酸酯(盐)和对-SO2-φ-NO2。X1优选甲磺酸酯(盐)。然后通过用氰化钠和痕量隐藏的非亲核性叔胺(在溶剂中如DMF，DMSO或乙腈)处理将具有离去基团的醇(II)转化为相应的仲胺(III)。该仲胺是两个方法的分支点。在第一个方法路线B中，用含有烷基侧链和酰胺-(CH2)n1-CO-N(R3-1)(R3-2)(其中n为1-3)的分子片段烷基化仲胺(III)直接产生所需嘧啶并[4，5-b]吲哚(IV)。n1优选为1。嘧啶并[4，5-b]吲哚(IV)是胺碱并且以通常方式形成嘧啶并[4，5-b]吲哚盐(V)，参见实施例2-6。
或者，当n1是1时，用溴乙酸叔丁酯烷基化仲胺(III)形成丁基是1的酯(VI)。然后用已知方法将丁基酯(VI)水解为相应的酸(VII)，再用已知方法将酸(VII)转化为相应的嘧啶并[4，5-b]吲哚酰胺类(IV)和/或嘧啶并[4，5-b]吲哚盐(V)。
嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)优选为可药用盐形式，即嘧啶并[4，5-b]吲哚盐(V)，并且这种盐优选盐酸盐，氢溴酸盐，马来酸盐或甲磺酸盐。
嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)被用于治疗/预防哮喘(和减少肺中粘液形成/分泌)；特异性、炎性、过敏性或接触性皮炎(及减少伴随皮炎的瘙痒、流泪和皮肤增厚)；特异性、炎性或者季节过敏性鼻炎(及减少伴随鼻炎的瘙痒、流泪和鼻粘膜的粘液渗出和分泌)；特异性、过敏性、季节性或炎性结膜炎，睑炎，彩虹炎或其混合形式(及减少伴随结膜炎，睑炎，彩虹炎及其混合形式的瘙痒、流泪和眼睛及其部分的粘液渗出和分泌)。
嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)用于治疗/预防哮喘(和减少肺中粘液形成/分泌)。治疗粘液分泌过多和哮喘时，用口服，静脉内注射和吸入方式以标准剂量进行嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)给药。治疗粘液分泌过多时，所用的嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)的口服剂量约为0.05至20mg/kg/天。给药频率为每天1-4次。用嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)治疗粘液分泌过多的口服给药可以持续数月甚至数年。对于敏感患者可以在事先预治疗几小时。IV剂量约为0.05至20mg/kg/天。气雾剂约含有0.01-1.0％的三环酰胺类(IV)并且根据需要每天给药4次。
嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)还被用于治疗/预防特异性、炎性、过敏性或接触性皮炎(及减少伴随皮炎的瘙痒、流泪和皮肤增厚)。治疗皮炎及相关征兆和症状时，用口服，静脉内注射和各种局部制剂(溶液，悬浮液，乳膏，油膏，洗液，粉剂，凝胶或者其它已知的混合物)的外用形式以标准剂量进行嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)给药，所用嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)相对于碱性物质的浓度约为0.01％至20％。给药频率为每天1-4次。用嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)治疗皮炎的征兆和/或症状的口服和局部给药可以持续数月甚至数年。对于敏感患者可以在事先预治疗几小时。IV剂量约为0.05至20mg/kg/天。
嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)还被用于治疗/预防特异性、炎性或者季节过敏性鼻炎(及减少伴随鼻炎的瘙痒、流泪和鼻粘膜的粘液渗出和分泌)。治疗鼻炎及相关征兆和症状时，用口服，静脉内注射和各种局部制剂(溶液，悬浮液，乳膏，油膏，洗液，粉剂，凝胶或者其它已知的混合物)的外用形式以标准剂量进行嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)给药，所用嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)相对于碱性物质的浓度约为0.01％至20％。给药频率为每天1-4次。用嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)治疗鼻炎的征兆和/或症状的口服和局部给药可以持续数月甚至数年。对于敏感患者可以在事先预治疗几小时。IV剂量约为0.05至20mg/kg/天。
嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)还被用于治疗/预防特异性、过敏性、季节性或炎性结膜炎，睑炎，彩虹炎或其混合形式(及减少伴随结膜炎，睑炎，彩虹炎及其混合形式的瘙痒、流泪和眼睛及其部分的粘液渗出和分泌)。在治疗结膜炎，睑炎，彩虹炎或其混合形式及相关征兆和症状时，用口服，静脉内注射和各种局部制剂(溶液，悬浮液，乳膏，油膏，洗液，粉剂，凝胶或者其它已知的混合物)的外用形式以标准剂量进行嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)给药，所用嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)相对于碱性物质的浓度约为0.001％至20％。给药频率为每天1-4次。用嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)治疗结膜炎，睑炎，彩虹炎或其混合形式的征兆和/或症状的口服和局部给药可以持续数月甚至数年。对于敏感患者可以在事先预治疗几小时。IV剂量约为0.05至20mg/kg/天。
术语“治疗(treatment或treating)”在本专利中被广泛使用，它包括治疗已有的疾病以及预防对于本领域技术人员已知可能会发生的相同疾病。例如，嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)可被用于治疗已有的哮喘症状和预防将要发生的哮喘；治疗已有的皮炎症状和预防将要发生的皮炎；预防已有的鼻炎症状和预防将要发生的鼻炎；治疗已有的结膜炎，睑炎，彩虹炎或其混合形式的症状和预防将要发生的结膜炎，睑炎，彩虹炎或其混合形式。
准确的给药剂量和频率取决于具体使用的嘧啶并[4，5-b]吲哚类(IV)，所要治疗疾病的具体类型，所要治疗疾病的严重程度，具体患者的年龄，体重，一般身体状况，患者可能正在使用的本领域技术人员已知的药物，其可以通过测量患者的血压、三环酰胺类(IV)在患者血液中的浓度和/或患者对要治疗的特定疾病的响应来精确确定。
以下对术语的定义和解释用于整个文件包括说明书和权利要求。
I.用于结构式的约定和各种变量的定义可变取代基中的碳原子个数用两种方法之一加以说明。第一种方法是用变量的全名的前缀表示，如“C1-C4”，其中整数“1”和“4”代表变量中碳原子数的最小值和最大值。变量与前缀被空格分开。例如，“C1-C4烷基”代表1-4个碳原子的烷基(除非具有相反的说明，否则还包括其异构体形式)。每当给出单一前缀时，这种前缀表示所定义的变量的整个碳原子数。因此，C2-C4烷氧羰基表示n是0，1或2的CH3-(CH2)n-O-CO-基团。对于第二种方法，仅定义每个部分的碳原子数分别通过括号中“Ci-Cj”的指定说明并且与被定义的部分紧密连接(无空格间隔)。对于这种选择，约定(C1-C3)烷氧羰基与C2-C4烷氧羰基具有相同含义，因为“C1-C3”仅指烷氧基中的碳原子数。类似地，当C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基都定义含有2-6个碳原子的烷氧基烷基时，两个定义不同，因为前者定义允许烷氧基或者烷基部分单独含有4或5个碳原子，而后者定义限制这些基团至多有3个碳原子。
II.定义所有温度为摄氏度。
TLC指薄层色谱。
THF指四氢呋喃。
DMF指二甲基甲酰胺。
DMSO指二甲亚砜。
盐水指饱和的氯化钠水溶液。
IR指红外光谱。
NMR指核(质子)磁共振谱，化学位移以四甲基硅烷为低场的ppm(δ)被给出。
TMS指四甲基硅烷。
φ指苯基(C6H5)。
MS指质谱，由m/z或者质量/电荷比表示。[M＋H]+指母体加氢原子的正离子。EI指电子轰击。CI指化学离子化。FAB指快原子轰击法。
HRMS指高场解离质谱。
醚指乙醚。
“可药用”指从药理/毒理角度对患者来说以及从涉及组合物、制剂、稳定性，患者接受度和生物利用度的物理/化学角度对制药化学家来说都可以接受的性质和/或物质。
可药用盐包括与下列酸形成的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，柠檬酸，甲磺酸CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1为0-4，HOOC-(CH2)n1-COOH，其中n定义如上，HOOC-CH＝CH-COOH，φ-COOH。
当使用两种溶剂时，所用溶剂之比为体积/体积(v/v)。
当使用固体在溶剂中的溶解性时，固体与溶剂之比为重量/体积(wt/v)。
实施例无需进一步地详细说明，可以认为本领域的技术人员可以用前面的描述最大限度地实施本发明。下列详细的实施例描述如何制备本发明各种化合物和/或进行本发明的各种方法，而且这些描述仅为说明性的，并不以任何方式限定前面的公开。本领域技术人员将很快认识到对于涉及反应物、反应条件的方法及技术可以适当变化。
实施例1 9-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(II)用本领域技术人员已知的方法将9-[2-(羟基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，J.Med.Chem.，38，4161-3(1995))与甲磺酰氯反应，得到标题化合物。
实施例2 1-[(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酰基]吡咯烷一盐酸盐也称为(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，一盐酸盐(IV/V)将搅拌的9-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-2，4二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(II，实施例1和WO96/26941-A1，165g)，氰化钠(180g)，水(360mL)和DMSO(3000mL)的混合物在100℃加热18小时。重要的是在起始甲磺酸酯中含有制备中剩余的或者故意加入的痕量三乙胺。将该混合物冷却至20-25℃，用水(约6000mL)稀释并过滤。用水洗涤固体以除去过量的氰化物，然后用丙酮研制。过滤并干燥，得到2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(III)，mp 209-211℃；NMR(CDCl3)7.88，7.22，7.09，3.95，3.67和1.98δ；MS(m/z，FAB，M＋H)308。
将2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(III，93.1g)的THF(2150mL)混合物冷却至-40℃并用正丁基锂/己烷(1.6M，246mL)处理30分钟。超过30分钟后在-40℃用15分钟时间加入溴乙酰基吡咯烷[J.Med.Chem.，30，20-24(1987)，93.1g]的THF(750mL)混合物。使反应混合物用2小时升温至20-25℃，然后再冷却至-40℃并过滤。将该固体分配在二氯甲烷和水中，干燥有机相并浓缩，得到标题化合物的游离碱(IV)，mp＝201-204℃，NMR(CDCl3)7.87，7.38，7.21-7.08，5.05，3.92，3.62，3.48，3.33，1.96和1.85δ。
将上述游离碱(IV，94.5g)的甲醇混合物用1当量甲醇的盐酸处理，得到标题化合物(V)，mp＝250-255℃；C24H30N6O的(m/z，M+)实测值＝418.2476，计算值＝418.2481。(盐成分，在此为盐酸盐，在通常MS中不显示)。
实施例3(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，硫酸盐(V)根据实施例2最后一段的通用方法并且可以无限制地变化，用(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺(IV，实施例2)和硫酸为起始原料进行制备，得到标题化合物，mp＝175-180℃。
实施例4(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，甲磺酸盐(V)根据实施例2最后一段的通用方法并且可以无限制地变化，用(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺(IV，实施例2)和甲磺酸为起始原料进行制备，得到标题化合物，mp＝199-200℃。
实施例5(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，马来酸盐(V)根据实施例2最后一段的通用方法并且可以无限制地变化，用(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺(IV，实施例2)和马来酸为起始原料进行制备，得到标题化合物，mp＝150-151℃。
实施例6(2，4-二1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，磷酸盐(V)根据实施例2最后一段的通用方法并且可以无限制地变化，用(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺(IV，实施例2)和磷酸为起始原料进行制备，得到标题化合物，mp＝200-201℃。
实施例7(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，叔丁基酯(VI)将正丁基锂(4.26mL；1.6M的己烷)加到在-15℃的2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(III，实施例2，2.0g)的THF(50mL)混合物中，并将该混合物在20-25℃搅拌2小时。将混合物分配在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中，并将有机相干燥然后浓缩。将粗产物进行色谱分离(硅胶己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(70/25/5))得到标题化合物，mp＝131-133℃；NMR(CDCl3)7.87，7.15，4.92，3.92，3.61，1.96和1.43δ；MS(m/z)421(M+)。
实施例8(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，盐酸盐(VII)将(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，叔丁基酯(VI，实施例7，2.5g)的盐酸水溶液(1.0M)混合物加热回流2小时，然后将该混合物冷却并浓缩至约原体积的1/3。过滤所得固体，得到标题化合物，mp＝250-253℃；NMR(CDCl3)8.07，7.35，5.21，4.10，3.73，和2.11δ；IR(纯净)2925，1736，1627，1608，1568，1445和1193 cm-1。
实施例9(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吗啉酰胺(IV)和一盐酸盐(V)将(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，盐酸盐(VII，实施例8，1.41g)的二氯甲烷(20mL)和乙腈(20mL)混合物用三乙胺(1.08mL)处理，冷却至-5℃，然后用氯甲酸异丁基酯(0.50mL)处理。将该混合物搅拌20分钟，然后用吗啉(0.83mL)处理。将混合物搅拌2小时，然后分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。分离两相并干燥有机相，然后浓缩，用色谱法(硅胶；丙酮/二氯甲烷，10/90)纯化剩余物得到标题化合物的游离碱，mp220-222℃。
将标题化合物(IV)的游离碱(1.3g)的甲醇(50mL)混合物用1当量甲醇的盐酸处理。从甲醇/乙酸乙酯重结晶固体得到标题化合物，mp＝238-240℃；NMR(CH3OD)8.07，7.42，7.35，7.27，5.31，3.98，3.80，3.69，3.59和2.06δ。
实施例10(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，2-氨基甲基吡啶酰胺(IV)和二盐酸盐(V)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用2-(氨基甲基)吡啶代替吗啉，并且在盐的形成中用2当量盐酸，得到标题化合物的游离碱(IV)，然后将其转化为标题化合物，mp＝162-165℃；NMR(CH3OD)8.77，8.58，8.00，7.47，7.37，7.30，5.33，4.81，4.10，3.74和2.12δ。
实施例11(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，酰胺(IV)和盐酸盐(V)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用氨代替吗啉，得到标题化合物的游离碱(IV)，然后将其转化为标题化合物，mp＝260-264℃；NMR(CH3OD)8.06，7.36，5.12，4.05，3.67和2.08δ。
实施例12(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，1-氨基-1-脱氧山梨糖醇酰胺(IV)和盐酸盐(V)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用1-氨基-1-脱氧山梨糖醇代替吗啉，得到标题化合物的游离碱(IV)，然后将其转化为标题化合物，mp＝122-126℃；MS(m/z)计算值＝529.2774，实测值＝529.2779。
实施例13(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，脯氨酸酰胺(IV)和盐酸盐(V)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用脯氨酸代替吗啉，得到标题化合物的游离碱(IV)，然后将其转化为标题化合物，mp＝118-120℃；MS(m/z)计算值＝462.2379，实测值＝462.2371。
实施例14(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，甘氨酸酰胺(IV)和盐酸盐(V)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用甘氨酸代替吗啉，得到标题化合物的游离碱(IV)，然后将其转化为标题化合物，mp＝155-160℃；NMR(CH3OD)8.04，7.47，7.37，7.29，5.17，4.00，3.66，3.30和2.08δ。
实施例15(2，4-二-1-吡咯烷基9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，羟胺酰胺(IV)和盐酸盐(V)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用O-苄基羟胺代替吗啉，得到标题化合物的游离碱(I-V)，将其转化为标题化合物的O-苄基衍生物，mp＝184-186℃。通过在钯-炭(10％，504mg)，DMF(50mL)和氢气(45psi，5.5小时)存在下氢化使该物质脱苄基化。过滤和浓缩滤液得到标题化合物的游离碱(IV)，mp＝147-150℃。根据实施例9的方法形成盐酸盐，得到标题化合物，mp＝210-212℃；MS(m/z)计算值381.2039，实测值381.2028。
实施例16(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，3-羟基吡咯烷酰胺(IV)及盐(V)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用3-羟基吡咯烷代替吗啉，得到标题化合物，mp＝224-226℃；MS(m/z)＝434.1(M+)，以及盐酸盐，mp＝145-150℃。
实施例17(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，4-氨基-1-丁醇酰胺(IV)和盐酸盐(V)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用4-氨基-1-丁醇代替吗啉，得到标题化合物，mp＝199-201℃；将其转化为标题化合物的盐酸盐，mp＝108-110℃。MS(m/z)计算值＝436.2587，实测值＝436.2574。
实施例18(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，4-氨基丁酸酰胺(IV)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用4-氨基丁酸代替吗啉，得到标题化合物，mp＝215-220℃；MS(m/z)计算值＝450.2379，实测值450.2379。
实施例19(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，2-羟基吡咯烷酰胺(IV)根据实施例9的通用方法并且可以无限制地变化，但是用4-氨基丁醛二乙缩醛代替吗啉，得到缩醛中间体，mp＝153-156℃。根据《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，48，3667(1983)的一般方法水解该缩醛。将缩醛中间体(103mg)，碘化钠(80mg)，和甲基三氯硅烷(0.05mL)的乙腈(2mL)混合物在20-25℃搅拌30分钟，然后将反应混合物分配在碳酸氢钠水溶液，硫代硫酸钠和二氯甲烷中。分离两相并干燥有机相，然后浓缩。色谱分离(硅胶；丙酮/二氯甲烷，10/90)剩余物得到标题化合物(游离碱)，mp＝185-190℃；MS(m/z)计算值＝434.2430，实测值＝434.2421。 NMR(CH3OD)7.87，7.65，7.26，7.16，5.47，5.28，4.88，4.84，4.79，3.93，3.66-3.61和1.99-1.91δ。
路线A
路线B
路线C
权利要求
1.式(IV)的嘧啶并[4，5-b]吲哚类及其可药用盐，
(IV)其中R1-1和R1-2与连接的氮原子一起形成下列杂环1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基的杂环；其中R2-1和R2-2与连接的氮原子一起形成下列杂环1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基的杂环，条件是R1-1/R1-2的杂环与R2-1/R2 -2的相同；其中n1是1-3；其中R3-1是(1)-H，(2)C1-C3烷基，或(3)-φ；其中R3-2是(1)-H，(2)-CH2-[2-吡啶基]，(3)-CH2-[3-吡啶基]，(4)-CH2-[4-吡啶基]，(5)-CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH，(7)-CH2-COOH，(8)-OH，(9)-CH2-CH2-CH2-CH2-OH，或(10)-CH2-CH2-CH2-CO-OH，其中R3-1和R3-2与连接的氮原子一起形成下列杂环(1)1-吡咯烷基，(2)1-哌啶基，(3)4-吗啉基，(4)2-羟基-1-吡咯烷基，(5)3-羟基-1-吡咯烷基，或(6)1-脯氨酰。
2.根据权利要求1的式(IV)三环胺类，其中R1-1及R1-2和R2 -1及R2-2与连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基。
3.根据权利要求1的式(IV)三环胺类，其中n1是1。
4.根据权利要求1的式(IV)三环胺类，其中其中R3-1是(1)-H及R3-2是(1)-H，(2)-CH2-[2-吡啶基]，(5)-CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH，(7)-CH2-COOH，(8)-OH，(9)-CH2-CH2-CH2-CH2-OH，或(10)-CH2-CH2-CH2-CO-OH，其中R3-1和R3-2与连接的氮原子一起形成下列杂环(1)1-吡咯烷基，(2)1-哌啶基，(3)4-吗啉基，(4)2-羟基-1-吡咯烷基，(5)3-羟基-1-吡咯烷基，或(6)1-脯氨酰。
5.根据权利要求4的式(IV)三环胺类，其中R3-1及R3-2和R2 -1及R2-2与连接的氮原子一起形成l-吡咯烷基。
6.根据权利要求4的式(IV)三环胺类，其中可药用盐选自盐酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐和磷酸盐。
7.根据权利要求1的式(IV)三环胺类，其选自(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吗啉酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，2-氨基甲基吡啶酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，1-氨基-1-脱氧山梨糖醇酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，脯氨酸酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，甘氨酸酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，羟胺酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，3-羟基吡咯烷酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，4-氨基-1-丁醇酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，4-氨基丁酸酰胺和(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，2-羟基吡咯烷酰胺。
8.根据权利要求7的式(IV)三环胺类，其是(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，
9.根据权利要求7的式(IV)三环胺类，其是(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，一盐酸盐，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，硫酸盐，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，甲磺酸盐，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，马来酸盐和(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，磷酸盐。
10.(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，叔丁基酯。
11.(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸及其可药用盐。
12.根据权利要求11的化合物，其是(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，盐酸盐。
全文摘要
本发明公开了用于治疗哮喘的嘧啶并[4，5－b]吲哚类(Ⅳ)和嘧啶并[4，5－b]吲哚盐类(Ⅴ)以及其制备方法。
文档编号A61P37/08GK1239961SQ97180464
公开日1999年12月29日 申请日期1997年12月19日 优先权日1997年1月8日
发明者G·L·邦迪 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司