新的三环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：：新的三环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法新的三环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物組合物本发明涉及新的三环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的化合物是新的，在细胞凋亡和癌学领域具有非常有价值的药理学性质。细胞凋亡，或称为细胞程序性死亡，是胚胎发育和维持组织内环境稳定中的重要生理过程。凋亡型细胞死亡导致形态学上的改变，例如细胞核凝缩、DNA断裂和诸如胱天蛋白酶激活的生物化学现象，胱天蛋白酶导致细胞关键结构部件的损害，从而诱导其分解和死亡。对细胞凋亡过程的控制是复杂的，包括对数条细胞内信号途径的激活或抑制(CoryS.等人，7V"似/rWev,'ewC"wcw，2002,2,647-656)。某些病理中涉及细胞凋亡的紊乱。细胞凋亡增加与神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血相关。相反，细胞凋亡的执行不足在癌症及其化学抗性的发展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起重要作用。因此，细胞凋亡缺乏是癌症的表型特征之一(HanahanD.等人，Cell2000，100，57-70)。本发明的化合物除了是新的之外，还具有促凋亡(pro-apoptotic)性质，这意味着它们可用于包括细胞凋亡缺乏的病症，例如，可用于治疗癌症。本发明更尤其涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐其中A代表5、6或7元芳族或非芳族环，其可以含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子，其中对于氮杂原子而言，被直链或支链(d-C6)烷基取代是可能的，应当理解，所定义的A环不能含有2个硫原子或2个氧原子并且环成员之一可以是C-O基团，n和n，可以相同或不同，代表0、l或2，其中0<n+n'<4，R3代表芳基或杂芳基，X代表含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基链，其中1或2个碳原子可以被氧原子替换，亚环烷基，亚芳基，亚杂芳基，或S02基团，Ri和R2基团中的一个代表氢原子，且另一个代表式(II)基团(n)其中-Y代表C-0或CH2基团，-Rs代表氢原子，在该情况下R6代表氯原子或-NR7R'7或-CH2-NR7R'7基团，其中R7和R'7各自可以相同或不同，相互独立地代表氢原子或者被一个或多个如下基团取代的直链或支链(d-C6)烷基芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、杂环烷基或-NR^R'u)基团，其中*Rn)和R'H)可以相同或不同，选自氢、直链或支链(d-C6)烷基、直链或支链(d-C6)烷氧基、芳基和杂芳基，或者*Rn)和R'w形成饱和或不饱和的环状基团或双环基团，其中可以被选自氧、氮和石充的杂原子替换，应当理解，一个或多个环成员可以代表c=o基团或者可以如下文杂环烷基的定义中所述的那样被取代，或者Rs和R6与载有它们的两个碳原子一起形成含有5或6个环成员的芳族或非芳族环，其中一个氮原子在S02基团的对位，所述的环除所述氮原子以外还可以含有另外的氮原子和/或S02基团，所定义的环被上文定义的R;基团取代，-R4代表卣素原子或N02、R8、S02-R9、直链或支链(d-C6)烷基或者直链或支链(d-C6)烷氡基，其中Rg可以具有上文定义的R7的任意含义，-R9代表氨基或者任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(d-C6)烷基，应当理解-"芳基，，被理解为表示苯基、萘基或联苯基，-"杂芳基"被理解为表示具有至少一个芳族部分并含有5-10个环成员的任意单环或双环基团，其可以含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，例如以下基团呋喃、參喻、吡咯、咪唑啉、吡啶、全啉、异会啉、色满、吲哚、苯并瘗吩、苯并呋喃、1，3-苯并二氧杂环戊烯和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯，画"杂环烷基，，被理解为表示含有4-10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，其可以含有l-3个选自氧、硫和氮的杂原子，腸"环烷基，，被理解为表示含有4-10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，对于所定义的芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基而言，被1-3个基团取代是可能的，所述的基团选自任选被羟基或氨基取代的直链或支链(CrC6)烷基，直链或支链(CVC6)烷氧基，羟基，羧基，曱酰基，硝基，氰基，氨基，直链或支链的多面代(d-Q)烷基，烷氧羰基，和卣素原子，-"亚芳基"、"亚杂芳基"和"亚环烷基"分别被理解为表示代替亚烷基链的碳原子插入的如上定义的芳基、杂芳基或环烷基。在可药用酸中，可以以非限制性地举例的方式提及的有盐酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、曱磺酸、樟脑酸等。在可药用碱中，可以以非限制性地举例的方式提及的有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。Y有利地代表C-O基团。优选的n和n'值为1。优选的Ri基团是N02和S02CF3。优选的X-R3基团是任选被一个或多个选自卣素、氰基、氨基、氨基甲基和三氟甲基的基团取代的([l，l'-联苯I-2-基)甲基。Rs优选代表氢原子。优选的R7基团是l-(N，N-二曱基氨基)-4-(苯基硫基)-丁烷-3-基和l-(NRK)R'K))-4-(苯^P危基)-丁烷-3-基，Rio和R，w形成任选被选自氧、氮和硫的杂原子替换的饱和或不饱和环状基团或双环基团。R'7有利地代表氢原子。更尤其而言，本发明涉及式(I)化合物，所述化合物为AK((4a&W)-3-[(4'-氯-[l，l，-联苯-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-:L&"吡嗪并[1，2-a会啉-8-基)羰基)-4-(((l/0-3-(二曱基M)-1-(苯1^充基)甲基丙基}氨基>3-硝基苯磺酰胺，A4((4aS，及)-3画[(4'-氯-[l，l'-联苯]誦2-基)曱基-2，3，4，4a，5，6画六氢-l/Z-吡嗪并优选的是基团[1，2-a〗会啉-8-基》羰基)-4-(((lR)-3-(二甲基M)-l-[(苯l^危基)甲基]丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐，iV-(K4a&及)-3-(4，-氯-[l，l，-联苯]-3-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-L^-吡嗪并[1，2-011喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯^5克基)乙基]氨基}糾酰胺，#-({(43&/0-3-[(4'-氯-[1，1'-联苯]-3-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-<1会啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐，^-({(43&/)-3-[(4'-氯-[1，1'-联苯-4-基)曱基卜2，3，4，43，5，6-六氢-17/-吡嗪并[1,2-a]会啉-8-基羰基)-3-硝基-4-U2-(苯基硫基)乙基]氨基)糾酰胺，AH((4a&及)-3-[(4，-氯-[l，l'-联苯l-4-基)曱基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-011喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基氨基}絲酰胺盐酸盐，7V-U(4a&及)-3-([l，l'-联苯-2-基甲基)-2，3,4，4a，5，6-六氢-l〃-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基羰基卜4-(((lR)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺，iV-((4a&J)-3-(l，l'-联苯-2-基甲基)-2,3，4，4a，5，6-六氢-lH画吡嗪并ll，2-a喹啉-8-基l羰基)-4-U(lR)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺二(盐酸盐)，7V-U(4a&及)-3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-al会^"8-基羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基氨基}苯磺酰胺，7V-U(4a&i)-3-(2-千基千基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-a全啉-8-基羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基1氨基}苯磺酰胺盐酸盐，3-硝基-iV-(K4a&及)-3-2-(2-苯基乙基)苄基l-2，3,4，4a,5,6-六氢-lff-吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基}羰基)-4-{2-(苯1^危基)乙基1氨基}-苯磺酰胺，7V-(((4a&W)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯l-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氲-l乐吡嗪并1，2-01喹啉-8-基}絲)-3-硝基-4-{[2-(苯1^克基)乙基]氨基}苯磺酰胺，7V-(K4a&及)-3-[(4'-氯-[l，l，-联苯-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-L^-吡嗪并[1，2-a喹啉-8-基)羰基)-3-硝基-4-(2-苯氧基乙基)氨基]苯磺酰胺，7V-U(4a5，及)-3-(l，l'-联苯l-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并l,2画a会啉-8-基羰基}-3-硝基-4-[(3-苯基丙基)氨基苯磺酰胺，4-[(2-苯胺基乙基)#^-^"{[("&及)-3-([1，1，-联苯-2-基曱基)-2，3，4，43，5，6-六氢-1W-吡溱并[1，2-a喹啉-8-基羰基}-3-硝基苯磺酰胺，AM[(4a&及)-3-([l，l'-联苯卜2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡漆并[l，2-a喹啉-8-基羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基[2-(苯基硫基)乙基氨基}-3-硝基苯磺酰胺，^-{[(43&及)-3-([1，1'-联苯卜2-基曱基)-2，3，4，4&，5，6-六氢-1^/-吡嗪并[1，2画01]喹啉-8-基羰基}-4-{3-(二甲基氨基)丙基[2-(苯基硫基)乙基氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐，A4((4a&及)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)曱基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-l/T-吡嗪并[1，2-a会啉-8-基}羰基)-4-{[3-(二曱基氨基)丙基]氨基卜3-硝基糾酰胺，7V-(((4a&7)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯画2-基)甲基画2，3，4，4a，5，6曙六氢誦l/T画吡嗪并[1，2-01]会啉-8-基}羰基)苯磺酰胺，4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基]曱基卜AHK4a&及)-3-[(4，-氯-l，l'-联苯-2-基)甲基]-2,3，4，43,5，6-六氢-1仔-吡嗪并[1，2-0|喹啉-8-基}-羰基)苯磺酰胺，4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基]甲基卜AKK4a&W)-3-(4'-氯-[l，l，-联苯-2-基)甲基1-2,3,4,43，5,6-六氢-1」&-吡嗪并[1,2-(1喹啉-8-基}-羰基)苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)，iV-(((4a&及)-3-[(4'國氯-[l，l'-联苯]-2-基)甲基-2，3,4,4a,5,6國六氢-l好-吡嗪并[1，2-01]会#"7-基}絲)-4-({(1及)-3-(二甲基絲)-1-[(苯1^克基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，7V-《[(4a&及)-3-(l，l，-联苯l-2-基甲基)-2，3,4，4a,5，6-六氢画liy-吡嗪并[l，2画al会啉-7-基]羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，iV-U2-([l，l'-联苯-2-基曱基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a吲哚-8-基]-羰基}-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)小(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，7V-U2-([l，l，-联苯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a吲哚-8-基]-羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)，^-({2-[(4'-氯-1，1'-联苯-2-基)曱基1-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-01]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基絲)-1-[(苯^^1基)甲基1丙基}猛)-3-硝基辆酰胺，AK口-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基H，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-al吲哚-8-基)絲)-4-({(1/)-3-(二曱基絲)-l-[(苯l^危基)甲基丙基}絲)-3-硝基辆酰胺双(盐酸盐)，AH((10a&及)-2-[(4'陽氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基H，2，3，4，10，10a-六氢-吡溱并[1,2-a吲哚-8-基}絲)-4-({(1及)-3-(二甲基絲)-l-[(苯^i^克基)甲基丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺，iV-(K4a及)-3-[(4，-氯-[l,l'-联苯]-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l〃-吡嗪并[1，2-01会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基絲)-l-[(苯J^直基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺，iV-(((4a及)國3-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)曱基-2，3，4,4a，5，6誦六氢-l好-吡嗪并[1，2-01]会啉-8-基}絲)-4-({(1及)-3-(二甲基絲)-l-[(苯l^危基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺双(盐酸盐)，iV-("4a5)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)甲基l-2，3，4,4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-a]会啉-8-基}絲)-4-({(1及)-3-(二曱基^J^)-1-[(苯_^^基)甲基丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺，7V-(((4a5)-3-(4'-氯-[l，l'-联苯l-2-基)甲基l-2,3,4,4a，5,6-六氢-l〃-吡嗪并[1，2-01壹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯絲基)甲基]丙基}M)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)，Aq[(4a5)-3-([l，l，-联苯]-2-基曱基)-2,3，4，4a,5，6-六氢-l好-吡嗪并[l,2-al喹啉-8-基羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基^t酰胺，A4[(4a5)-3-([l，l'-联苯]-2-基曱基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并l，2-a喹啉-8-基]羰基}-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺双(盐酸盐)，AM(4a及)-3-([l，l'-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[l，2-a喹啉-8-基羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺，iV-([(4a/)-3-(l，l'-联苯]-2-基曱基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺三(盐酸盐)，'7V画U(4aS,及)-3-([l，l'-联苯-2-基磺酰基)-2,3，4，4a，5，6-六氢-l仔-吡嗪并[l，2画a喹啉-8-基1羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺，iV-(((4a&及)誦3-[(4'-氯-[l，l，-联苯I-2-基)曱基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基}羰基)斗{(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基]丙基}_3,4-二氢-2好-1，2，4-苯并噻二療-7-磺酰胺l，l-二氧化物，AH((4a&及)-3-(4，画氯-l，l'-联苯-2画基)曱基-2，3，4,4a，5，6-六氢-L^-吡嗪并[1，2-(*喹啉-8-基}羰基)-4-{(1/)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基丙基卜4i7-l,2,4-苯并噻二溱-7-磺酰胺l，l-二氧化物，iV-(K10aoi)-2-(4'-氯-ll,l'-联苯]-2-基)曱基-l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-基}羰基)-4-({(11)-3-(二甲基氨基)-l-(苯l^危基)曱基丙基}氨基)-3-硝基恭璜酰胺双盐酸盐，iV-(((10ap)-2-[(4'-氯-l，l'-联苯]-2-基)甲基H，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-(1]吲咮-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基絲)-1-[(苯^^基)甲基丙基}氨基)-3-硝基^t酰胺双盐酸盐，AK((10aa)-2-(4,-氯-[l，l'-联苯l-2-基)甲基-l，2，3，4，10,10a-六氢吡嗪并[1，2-al吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯1^泉基)甲基l丙基}氨基)-3-贿基^t酰胺双盐酸盐，7V-(((10aa)-2-(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基H，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-011吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基l苯磺酰胺双盐酸盐，A4((4a及)-3-([2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-l-环己烯-l-基甲基}-2,3，4，4a，5,6誦六氢-l好-吡嗪并l，2-a喹啉-8-基)羰基l-4-({(l及)-3-(4-吗啉基)-l-[(苯基硫基)曱基〗丙基)^J0-3-[(三氟曱基)-磺酰基l^酰胺双盐酸盐，7V-[((10aP)-2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基甲基H，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[l，2-a吲哚-8-基)羰基-4-(((l及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-(三氟甲基)-磺酰基]苯磺酰胺双盐7V-[((4a及)-3-U4-(4-氯苯基)-3-吡啶基曱基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-a]会啉-8-基)羰基-4-(((l及)-2-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基l乙基)氨基)-3-硝基笨璜酰胺三盐酸盐，AK((4a及)曙3-[(4-^J^4'-氯-[l，l'-联苯-2画基)甲基]画2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并1，2-a]会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺三盐酸盐，7V-[((4a及)-3-([4-(氨基曱基)-4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基]甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1仏吡嗪并[1，2-(!全#^8-基)羰基]-4-({(1及)-3-(二甲基^^)-1-[(苯1^1基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺三盐酸盐，W-[((4a及)-3-(3'-氟-4'-氯-[l，l'國联苯-2画基甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氬-l好-吡嗪并l，2-a喹啉-8-基)羰基H-(((l及)-H二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基絲酰胺双盐酸盐，7\4((43及)-3-{[4，-(三氟甲基)-[1，1，-联苯-2誦基甲基}画2，3，4,43，5,6-六氢-111-吡嗪并[l,2-a喹啉-8-基)羰基H-(((l及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，iV-[((4a及)-3-(4'-氰基-[l，l'-联苯l-2-基甲基卜2,3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-a]会啉-8-基)羰基-4-(((LR)-3-(二甲基絲)-l-[(苯l^克基)甲基l丙基)氨基)-3-硝基^璜酰胺双盐酸盐，AKK4a及)-3-[2-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄基-2，3，4,4a,5，6-六氢-l/7曙吡嗪并[1，2-01]会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺双盐酸盐，AKK4a/)-3-(4'-氯-[l，l,-联苯-2-基)甲基-2，3，4,4a,5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-(*会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，1，2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1/0-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-(三氟甲基)磺酰基l苯磺酰胺双盐酸盐，7V-(((4ai)-3-[(4，國氯-[l,l'-联苯]-2-基)甲基]-2，3,4,4a，5,6-六氢-l好曙吡嗪并1，2-0|喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-甲基-l-哌嗪基)-l-[(苯基疏基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，iV曙(((4a及)画3誦[(4'-氯-[l，l'画联苯-2國基)甲基]陽2，3,4,4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(1-哌咬基)-1-(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，7V-(K4a/0-3-(4，-氯-[l，l，-联苯]-2-基)甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡唤并[1，2-01喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(1-吡咯烷基)-1-(苯1^危基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，AHK4a及)-3-(4'-氯-l，l，-联苯]-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-01]*啉-8-基}羰基)-4-({(1/)-3-(3，6-二氢-1(2//)-吡啶基)-1-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，AK((4a/)-3-[(4'-氯-[l,l，-联苯-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(1-氮杂环庚烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基)"^J+3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，AH((4a/)-3-[(4，-氯-[l，l'-联苯卜2-基)曱基]-2，3，4，4a，5,6-六氢-l^"吡嗪并[1,2-a喹啉-8-基}羰基)-4-(Kl及)画3画((lR，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷誦3画基)-l-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，;V-(K4a及)-3-l(4，-氯-ll，l'-联苯卜2-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-<11会#-8-基}羰基)-4-({(1/0-3-(二甲基氨基)-l-[(苯l^泉基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺钠。本发明的优选化合物的对映异构体、非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的组成部分。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III)化合物作为原料CyZY\cl,其中Y如式(I)中所定义，且Cy代表式(IV)的稠合三环系统:(IV)其中A、X、n、n'和R3如式(I)中所定义，-Y-C1基团连接在所定义的三环系统的a或b位，使式(III)化合物在碱性介质中、在有或无偶联剂的存在下与式(V)化合物缩合，其中R4如式(I)中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(V)得到式(VI)化合物，其中Cy、Y和R4如上文所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(vi)使式(VI)化合物与式HNR7R，7的化合物缩合，其中R7和R'7如式(I)中所定义，获得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一种特定情况，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(I/a)其中Cy、Y、Ri、R7和R'7如上文所定义，式(I/a)化合物可以按照常规分离技术进行纯化，如果需要的话，可以将式(1/a)化合物转化为其可药用酸或碱的加成盐，和任选将式(I/a)化合物按照常规分离技术分离为其异构体。式(III)和(V)的化合物是可购得的化合物，或者本领域技术人员可以通过文献中所述的常规化学反应获得。一种有利的变体涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III，)化合物为原料CyzY、H0H')其中Y如式(I)中所定义，且Cy表示式(IV)的稠合三环系统b其中A、X、R3、n和n，如式(I)中所定义，-Y-OH基团连接在所定义的三环系统的a或b位，使式(nr)化合物在碱性介质中、在偶联剂的存在下与式(VII)化合物缩合，其中Rt、Rs和R6如式(I)中所定义，(vn)获得式(I)化合物，式(I)化合物可以按照常规分离技术进行纯化，如果需要的话，可以将式(I)化合物转化为其可药用酸或碱的加成盐，和任选将式(I)化合物按照常规分离技术分离为其异构体。式(ni')和(vii)的化合物是可购得的，或者本领域技术人员可以通过文献中所述的常规化学反应获得。对本发明化合物进行的药理学研究已经表明它们具有促凋亡性质。使癌细胞中的细胞凋亡过程再活化的能力在癌症治疗中具有主要的治疗利益。更尤其而言，本发明的化合物可用于治疗具有化学抗性或辐射抗性的癌症以及恶性血液病和小细胞肺癌。在所关注的癌症的治疗中，可以以未加任何限制的方式提及的有膀胱癌、脑癌、乳癌、子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌、肝癌、原始淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。本发明还涉及包含其自身或与一种或多种可药用载体组合的至少一种式(I)化合物的药物组合物。在本发明的药物组合物中，可以提及的药物组合物更尤其是适于口服、胃肠道外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或呼吸系统施用的那些，尤其是片剂或糖衣片、舌下片、小药嚢、药包(packets)、明MJ:、glossettes(舌下或直肠给药剂型)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂和可饮用或可注射的安瓿剂。剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗适应症的性质或任意伴随的治疗而变化，其范围为每24小时0.01mg至lg,单次或多次施用。而且，本发明还涉及式(I)化合物与抗癌剂的組合以及该类型的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的抗癌剂选自基因毒物、有丝分裂抑制剂(mitoticpoison)、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂。本发明的化合物还可以与放射疗法组合用于治疗癌症。下列制备例和实施例解斧汰明了本发明，但不以任何方式限制本发明。制备例1:(4a&及)画3-[(4'画氯-[l，l'-联苯I-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氬誦l」/y-吡溱并[1，2-a喹啉-8-甲酸盐酸盐步骤A:6-甲氧基-2-会啉甲醛将氧化硒分批加入6-甲氧基-2-甲基会啉(42g)在400ml二喁烷/1120(5%)混合物中的溶液中，然后将整体回流加热过夜。使混合物放置冷却，过滤除去金属并浓缩至干。所得深棕色固体通过色谱法通过二氧化硅柱(庚烷/AcOEt80/20)纯化，得到白色固体形式的标题化合物。步骤B:2-{[(6-甲氧基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙醇将9.5ml3-氨基丙醇加入步骤A获得的化合物(28g)在200mlEtOH中的混悬液中，将整体用迪安-斯达克装置回流过夜。然后将反应混合物浓缩至干，加入200ml0。C的EtOH中；然后分批加入14gNaBH4。然后将整体加热回流过夜。接着将反应混合物浓缩至干，用H20水解，并用CH2C12萃取。经MgS04干燥并浓缩至干，得到逐渐结晶的油状物。然后在二异丙醚中研制晶体，过滤并干燥，得到浅褐色晶体形式的标题化合物。步骤C:2-{[(6-曱氧基-1，2，3，4-四氢-2-会啉基)甲基]氨基}乙醇向步骤B所得的化合物(33g)在50/50MeOH/KOH1M(1.21)混合物中的溶液中分批加入169g阮内镍。然后将整体于环境温度搅拌过夜。之后过滤除去金属，浓缩滤液至干。接着将残余物加入CH2C12中，用H;tO水解，然后用CH;jCl2萃取数次。然后合并萃取液，经MgS04干燥，过滤并浓缩至干。所得晶体在二异丙醚中研制，过滤并干燥，得到白色晶体形式的标题化合物。步骤D:(43&/)-8-甲氧基-2，3，4，43，5，6-六氢-1〃-吡唤并[1，2-01全啉将P20s(18g)加入步骤C所得的化合物(10g)在200ml邻二甲苯中的混悬液中。然后将整体于150'C加热过夜。使混合物放置冷却，浓缩至干，之后用H20緩慢地进行冷水解，接着在不加热的情况下緩慢加入5NNaOH，将整体于环境温度搅拌30分钟。用CH2Ch萃取反应混合物数次，经MgS04干燥并浓缩至干，得到棕色油状物，即标题产物，其未经纯化直接用于随后的步骤。步骤E:(4a&及)画3-千基隱8-甲氧基-2，3,4,4a，5，6-六氢-17Z-吡嗪并[l，2-al会啉将步骤D所得的化合物(7g)溶于100mlDMF中，然后依次加入8.85gK2C03、4.2ml节基溴和lOOmgNal，将整体于80。C加热2小时。浓缩至千，将残余物加入AcOEt中。用H20、然后用饱和LiCl溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相。将有机相经MgS04干燥并浓缩至干。残余物通过色语法在二氧化珪柱上(庚烷/AcOEt95/5)纯化，得到奶白色固体形式的标题产物。步骤F:(4a&及)-3-千基-2，3，4，4a，5,6-六氢-lW-吡嗪并[l,2-al会啉-8-基三氟甲磺酸盐将1MBBr3/CH2Cl2溶液加入步骤E所得的化合物(5g)在100mlCH2Cl2中的0'C溶液中，然后将整体搅拌，同时逐渐返回至环境温度。保持温度并继续搅拌过夜。然后使混合物返回至0'C，緩慢加入50mlMeOH，混合物于环境温度搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩至干，加入二异丙醚中数次。然后滤出所得的浅褐色晶体并干燥。将晶体溶于100mlCH2C12中，逐滴加入11.6mlEt3N和三氟曱磺酸酯供体(8.84g)，将整体于环境温度搅拌。用H20水解，然后用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经MgS04干燥，浓缩至千。然后将残余物通过色谞法在二氧化硅柱上(庚烷/AcOEt9/1)纯化，得到奶白色晶体形式的标题产物。步骤G:(4a&i0-3-苄基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-al全啉-8-甲酸曱酯将步骤F所得的化合物(3.6g)溶于100mlDMSO/MeOH(3/2)混合物中，然后依次加入2.6mlEt3N、0.19gPd(OAc)2和0.935gdppf配体。混合物在氩气下脱气20分钟，然后通入一氧化碳30分钟，然后将混合物用一氧化碳饱和15分钟。接着，将整体密封并在65。C下加热3小时。使混合物冷却，用氩气除去一氧化碳。然后将反应混合物用H;jO水解并用AcOEt萃取。合并有机萃取液，经MgS04干燥，浓缩至千。残余物通过色镨法在二氧化硅柱上纯化，得到油状物形式的标题产物，其进行结晶。步骤H:(4a5;/f)-2,3，4，4a，5，6-六氢-l」仔-吡嗪并[l，2-a]会啉-8-曱酸甲酯将0.64g10%Pd/C和2.4gNH4COOH依次加入步骤G所得的化合物(3,2g)在100mlTHF/MeOH(50/50)混合物中的溶液中，整体于50。C加热4小时。然后冷却反应混合物并过滤，浓缩滤液至干。将所得固体加入二异丙醚中，研制，过滤并浓缩至干，得到白色固体形式的标题产物。步骤I:(4a&及)-3誦[(4'-氯-[l，l，-联苯]-2-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-a壹啉-8-甲酸甲酯将步骤H所得的化合物(7g)溶于100mlDMF中，然后依次加入8.85gK2C03、4.2ml4-氯-2'-(氯甲基)-l，l'-联苯和100mgNal,整体于80。C加热2小时。浓缩至干，然后将残余物加入AcOEt中，用H20、饱和LiCl溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤。经MgS04干燥有树目，浓缩至干。残余物通过色镨法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt95/5)上纯化，得到奶白色固体形式的标题产物。步骤J:(4a&及)-3-[(4'-氯-l，l，-联苯卜2-基)曱基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-L^-吡溱并[1，2-a壹啉-8-甲酸盐酸盐将9ml6NHC1加入0.5g步骤I所得的化合物在9ml二-恶烷中的溶液中。然后将整体加热回流4小时，然后浓缩至千。所得固体在二异丙醚中研制，过滤并干燥，得到青白色固体形式的标题化合物。制备例2:(4a&及)-3-(4'-氯-[l，l，-联苯卜3-基)甲基-2,3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡嗪并l，2-a喹啉-8-甲酸方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用4-氯-3，-(氯甲基)-l，l'-联苯代替4-氯-2'-(氯甲基)-l，l，-联苯。制备例3:(4&&/)-3画(4'-氯國[1，1'-联苯國4-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氯-l〃-吡。秦并1，2-01会啉-8-曱酸盐酸盐方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用4-氯-4'-(氯甲基)-l，l'-联苯代替4-氯-2'-(氯甲基)-l，l'-联苯。制备例4:(4a&及)-3-([l，l'-联苯-2-基甲基)-2，3,4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并〖1，2-al壹啉-8-甲酸盐酸盐方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用2-(氯甲基)-l，l'-联苯代替4-氯-2'-(氯甲基)-l，l'-联苯。制备例5:(4a&及)-3-(2-爷基千基)-2，3，4，4a，5,6-六氢-l好-吡療并[l，2-a]会啉-8-甲酸盐酸盐方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用l-节基-2-(氯甲基)苯代替4-氯-2'-(氯甲基)-l,l'-联苯。制备例6:(4a&及)-3-[2-(2-苯基乙基)千基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l仔-吡嚷并[1，2-aj喹啉-8-曱酸盐酸盐方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用l-(氯曱基)-2-(2-苯基乙基)苯代替4-氯-2，-(氯曱基)-l，l'-联苯。制备例7:(4a^,及)-3國[(4'-氯曙l，l，-联苯l-2-基)曱基]-2，3，4，4a，5，6-六氬-l好-吡嗪并[1，2-1]喹啉-7-甲酸盐酸盐方法如制备例1中所述，其中在步骤A中用5-曱氧基-2-甲基喹啉代替6-甲氧基-2-甲基全啉。制备例8:(4a&及)-3-([l，l'-联苯-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-a壹啉-7-甲酸盐酸盐方法如制备例1中所述，其中在步骤A中用5-曱氧基-2-曱基喹啉代替6-曱氧基-2-甲基会啉，在步骤I中用2-(氯甲基)-l，l'-联苯代替4-氯-2，-(氯甲基)-l，l'-联苯。制备例9:2-([l，l'-联苯-2-基甲基)-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a]吲哚-8-甲酸盐酸盐步骤A:5-曱氧基-l好-吲咮-2-曱酸乙酯于0。C用滴液漏斗将14.5ml亚硫酰氯逐滴加入20g5-甲氧基-lH-"引哚-2画甲酸在1001111无水乙醇中的混悬液中。一旦加入完毕，使混合物逐渐返回至环境温度，然后在緩'ft回流下加热4小时。然后浓缩反应混合物，所得固体用二异丙醚研制，过滤并干燥。得到深棕色固体形式的标题产物。步骤B:l-(氰基甲基)-5-曱氧基-l乐吲咮-2-甲酸乙酯将20.8g溶于150ml无水DMF中的步骤A所得的化合物用滴液漏斗逐滴加入5.7gNaH(60%)在100ml无水DMF的混悬液中，于环境温度搅拌混合物30分钟，然后加入12ml氯乙腈并将整体于环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，加入AcOEt中，用H20水解，然后用AcOEt萃取两次。然后合并有机相，用饱和LiCl溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩至干。然后固体通过硅胶色镨法(庚烷/AcOEt95/5)纯化，得到淡黄色固体形式的标题产物。步骤C:8-甲氧基-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-aj吲哚于0。C用滴液漏斗将57ml市售1M氢化铝在THF中的溶液逐滴加入步骤B所得的化合物7.35g在150ml无水THF中的溶液中。使混合物逐渐返回至环境温度，然后在轻微回流下加热3小时。使混合物冷却，然后返回至0。C，用饱和罗谢尔盐溶液緩慢地进行水解。然后用AcOEt萃取反应混合物。合并有机萃取物，用饱和NaCl溶液洗涤，经MgS04干燥，浓缩至干。得到5.7g棕色油状物形式的标题产物。步骤D:2-([l，l，-联苯l-2-基曱基)-8-甲氧基-l，2，3，4-四氢吡,并[l，2-a]吲哚方法如制备例1的步骤I中所述，其中从步骤C所得的化合物开始，并用2-(氯曱基)-l，l'-联苯代替4-氯-2'-(氯甲基)-l，l'-联苯。获得的标题产物为淡黄色固体。步骤E:2-([l，l'-联苯]-2-基甲基)-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-ol吲咪-8-基三氟甲磺酸盐方法如制备例1的步骤F中所述。获得的标题产物为橙黄色固体。步骤F:2-([l,l'-联苯-2-基甲基)-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a吲哚-8-曱酸曱酯方法如制备例1的步骤G中所述。获得的标题产物为淡黄色固体。i骤G:2-([l，l，-联苯-2-基曱基)-l，2，3，4-四氢吡嗪并l，2-a吲咮-8-甲酸盐酸盐方法如制备例1的步骤J中所述。获得的标题产物为淡黄色固体。制备例10:2-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)曱基-l,2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a]吲哚-8-甲酸盐酸盐方法如制备例9中所述，其中在步骤D中用4-氯-2'-(氯甲基)-l，l'-联苯代替2-(氯甲基)-l，l'-联苯。制备例11:(10a&及)画2-[(4'画氯曙[l，l'國联苯-2-基)曱基-l，2，3，4，10，10a-六氢吡溱并[1，2-al吲哚-8-甲酸盐酸盐步骤A:2-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基-l，2，3，4-四氢吡嗪并l，2-a吲哚-8-甲酸甲酯方法如制备例9的步骤A至F中所述，其中在步骤D中用4-氯-2，-(氯甲基)-l，l'-联苯代替2-(氯甲基)-l，l，联苯。步骤B:(10a&及)-2-[(4'-氯画l，l'-联苯I-2-基)甲基]-l，2，3，4，10，10a誦六氢吡溱并1，2-alP引咮-8-甲酸甲酯于环境温度将0.158gNaBH3CN加入0.2g步骤A所得的化合物在5ml乙酸中的溶液中。将反应混合物搅拌48小时。混合物用饱和NaHC03溶液水解，然后用AcOEt萃取。合并有W目，然后用饱和NaCl溶液洗涂，然后经MgS04干燥，过滤并蒸发至干。标题化合物通过硅胶色谱法纯化。歩骤C:(10a&及)-2-[(4'-氯-[l,l'-联苯-2-基)甲基]-l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a丐|咪-8-曱酸盐酸盐方法如制备例1的步骤J中所述，其中从步骤B所得的化合物开始。制备例12:(4a5)-3-[(4'-氯-[l，l，國联苯]-2-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢画l好-吡唤并l，2-a]喹啉-8-甲酸盐酸盐步骤A:(4a5)-8-曱氧基-3-[(25)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基-2，3，4,4a，5，6-六氢-1好-吡溱并[1，2-(1喹啉首先，将36.5ml亚硫酰氯加入4.94gS-甲氧基苯基乙酸在100mlCH2Cl2中的溶液中。反应混合物于40'C加热半天，然后冷却至环境温度。蒸发至干，获得油状物。其次，将在120mlCH2C12中的所得油状物加入6.18g制备例1步骤D所得的化合物在120mlCH2Cl2和240ml1NNaOH中的溶液中。将整体在环境温度下剧烈搅拌l小时。分离两相，用CH2Cl2萃取一次。用饱和NaCl溶液洗涤并经MgS04干躲，浓缩至干。混合物通过快速珪胶色语法(石油St/AeOEt80/20)纯化，得到油状物形式的两种非对映异构体的混合物。然后在ChiralpakAD上采用EtOH作为溶剂和洗脱剂通过光制备型液相色谱法(opticalpreparativeliquidchromatography)分离非对映异构体。步骤B:(4a5)-8-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-al壹啉将9.6gKO氾u加入3.91g步骤A所得的化合物在150mlTHF中的溶液中。反应混合物于环境温度搅拌半天，然后过夜。蒸发除去THF,然后将反应混合物用H20水解，用AcOEt萃取。用饱和NaCl溶液洗涤、然后经MgS04千燥后，浓缩至干。混合物通过快速硅胶色镨法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/5/0,5))纯化，得到油状物形式的标题产物。步骤C:(4a5)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)曱基]-2，3，4，4a，5，6-六氩-l乐吡溱并[1，2-a会啉-8-曱酸盐酸盐方法如制备例1的步骤E至J中所述，其中从步骤B所得的化合物开始。制备例13:(4a及)-3画[(4'-氯國[l，l'-联苯I國2國基)甲基I-2,3，4，4a，5，6-六氬-l〃-'比溱并[1，2-a]喹啉-8-曱酸盐酸盐方法如制备例12中所述，其中在步骤A使用获得的另一种非对映异构体。制备例14:(435)-3-([1，1，-联苯1-2-基曱基)-2，3，4，43，5，6-六氢-1好-吡溱并[1，2-a会啉-8-曱酸盐酸盐方法如制备例12中所述，其中在制备例1的步骤I中用2-(氯甲基)-l，l'-联苯代替4-氯-2'-(氯曱基)-l，l'-联笨。制备例15:(4a及)-3-(l,l'-联苯]-2-基甲基)-2,3,4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-a喹啉-8-甲酸盐酸盐方法如制备例13中所述，其中在制备例1的步骤I中用2-(氯甲基)-l，l'-联苯代替4-氯-2'-(氯甲基)-l，l'-联苯。制备例16:(4a&Zf)-3-([l，l'-联苯l-2-基磺酰基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡唤并[1，2-01]奮啉-8-甲酸盐酸盐步骤A:3-([1,1'-联苯-2-基磺酰基)-8-曱氧基-2，3,4,4a，5，6-六氢-lH-吡臻并[1，2-a]会淋方法如制备例1步骤E中所述，其中用[l，l，-联苯-2-磺酰氯代替卡基溴。步骤B:3-([l，l'-联苯l-2-基磺酰基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[l，2-al壹啉-8-曱酸盐酸盐方法如制备例1的步骤F、G和J中所述，其中从步骤A所得的化合物开始。制备例17:3-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)甲基j-l，2，3，4,4a，5，6，7-八氢吡溱并[1，2-al[lj苯并氮杂革-9-曱酸歩骤A:6-曱氧基-3，4-二氢-l(2^)-萘酮O-曱基-肟将28.93gNa2HP04*2H20和27.15gMeONH2*HCl加入28.64g6-甲氧基-3，4-二氢-l(2fl)-萘酮在500ml曱醇中的溶液中。然后将反应混合物于环境温度搅拌2小时。浓缩后，将残余物加入CH2Cl2/H20混合物中，用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩，得到预期产物。步骤B:N-(6-曱氧基-l，2，3，4-四氢-萘-l-基)-0-甲基-羟胺将17.2mlBH^吡啶复合物加入10g步骤A所得的化合物在100ml乙醇中的溶液中。一旦反应混合物达到0°C，历经3小时逐滴加入200ml2.5NHC1溶液。混合物返回至环境温度，搅拌1小时，然后于0。C逐滴加入饱和NaHCCV溶液直到pH为5。用012<:12萃取7&相，然后将有糾目经硫酸镁干燥，浓缩并通过色镨法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。步骤C:7-甲氧基-2-乙烯基-2,3，4，5-四氢-1//-1-苯并氮杂萆将145mmol乙烯基溴化镁在145mlTHF中的溶液加入10g前述化合物在100mlTHF中的溶液中。该添加于(TC历经40分钟进行，然后佳反应混合物返回至环境温度。搅拌1小时后，于0。C滴加水使混合物水解，然后用CH2Cl2萃取7jC相。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。步骤D:7-甲氧基-2-乙烯基-2,3，4，5-四氢-l好-l-苯并氮杂萆-l-曱酸叔丁酯将2.45gBoc20和1.55g1<:2<:03加入1.52g步骤C的化合物在15mlTHF中的溶液中。将反应混合物加热至60°C并搅拌16小时。用AcOEt/H20混合物稀释后，将7jC相用AcOEt萃取，然后合并有才;i4目，用水和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色镨法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。步骤E:7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1好-1-苯并氮杂萆-2-曱酸曱酯将12ml在曱醇中的2.5NNaOH溶液加入lg前述化合物在50mlCH2Cl2中的溶液中。整体冷却至-78。C并通入臭氧流。一旦出现特征性的蓝色，反应混合物被水解并用AcOEt萃取。合并有树目，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于4NHC1溶液在二嗜烷中的溶液中。在中和后，用CH2Cl2萃取水相，合并有W目，经硫酸镁千燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色镨法在二氧化硅柱(CH2Cb/MeOH)上纯化，得到预期产物。步骤F:1-({[(千氧基)羰基]氨基}乙酰基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-l/M-苯并氮杂萆-2-甲酸曱酯于0。C将14,2gPCls分批加入14.3g[(节氧基)羰基]"^乙酸在300mlTHF中的溶液中。然后将整体在相同温度下搅拌2小时。于0。C历经2小时向反应混合物中逐滴加入10g步骤E的化合物在100mlTHF和50ml吡咬中的溶液。然后使混合物返回至环境温度并搅拌16小时。将所得异质混合物于0。C逐滴水解，然后用AcOEt萃取。合并有树目，用饱和NaHC03和饱和NaCl溶液洗涤，经石危酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色镨法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。歩骤G:9-曱氧基-2,3，4a，5，6,7-六氢吡嗪并[l，2-al[ll苯并氮杂萆-l，4-二酮向10g步骤F所得的化合物在400mlTHF/MeOH(1/3)混合物中的溶液中依次加入2g10%Pd/C和4，lgNH4COOH。将整体于50。C加热10小时。然后使反应混合物冷却，过滤并浓缩至干。将所得固体加入二异丙醚中，研制，过滤并浓缩至干，得到预期化合物。步骤H:3-千基-9-曱iL^-2，3，4a，5，6，7-六氢吡嗪并[l，2-al[1]苯并氮杂萆-1，4-二酮于0°C历经2小时将7g步骤G的化合物在450mlDMF中的溶液逐滴加入1.6g60%NaH在50mlDMF中的异质溶液中。待返回至环境温度后，历经30分钟加入4ml爷基溴，然后将反应混合物搅拌16小时。在浓缩后，于O'C将残余物加入AcOEt和饱和NaHC03溶液的混合物中。水相用AcOEt萃取，然后合并有树目，用饱和LiCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色语法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上純化，得到预期化合物。步骤I:3-苄基-9-曱氧基-l，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[l，2-a[l]苯并氮杂萆于0。C将2.27gNaBH4分批加入7g步骤H的化合物在150mlTHF中的溶液中。然后反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。接着于0'C历经1小时逐滴加入11.4mlBF3Et20复合物。返回至环境温度后，将反应混合物回流16小时，于O'C逐滴加入50ml5NHC1溶液。然后将反应混合物加热回流1小时，接着用50ml5NNaOH水解直到pH为5。用AcOEt萃取水相，然后将有机相合并，用饱和NaHC03溶液洗涤，经硫酸镁千燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色镨法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。步骤J:3-千基-l，2,3，4，4a，5,6，7-八氢吡嗪并l，2-al[l苯并氮杂萆-9-基三氟甲磺酸盐方法如制备例1步骤F中所述。步骤K:3-苄基-l，2，3，4，4a，5，6,7-八氢吡嗪并[l，2-a[l苯并氮杂箪-9-甲酸甲酯方法如制备例1步骤G中所述。步骤L:1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[l，2-a][l苯并氮杂萆-9-甲酸曱酯盐酸盐将300mg把催化剂加入1.5g前述化合物在35mlINHC1的曱醇溶液中的溶液中。然后4吏异质溶液在2巴压力下氢化48小时。过滤反应混合物，用曱醇沖洗，得到盐酸盐形式的标题化合物。步骤M:3-[(4'-氯-ll，l，-联苯-2-基)甲基]-l，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-al[lI苯并氮杂萆-9-曱酸甲酯方法如制备例1步骤I中所述。步骤N:3-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基-l，2，3，4，4a，5,6，7-八氢吡嗪并[1，2-a11苯并氮杂萆-9-甲酸将387mgLiOH加入850mg步骤M的化合物在15ml二嗜烷/1120(4/1)混合物中的溶液中。然后将整体搅拌4小时，浓缩至干。稀释于0,5NHC1中后，将水相用AcOEt萃取。然后合并有;M目，用饱和NaHC03溶液和用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得固体在ACN/H20的混合物中冷冻干燥，获得标题化合物。制备例18:(10aa)-2-[(4，-氯陽[l，l'國联苯]國2國基)甲基-l，2，3，4，10，10a-六氢吡溱并1，2-01吲哚-8-甲酸(01=及或5)该化合物通过在ChiralpakAD上使用曱醇、乙腈和二乙胺作为洗脱剂分离制备例11获得的外消旋混合物而得到。《,7为、伊制备例19:(10aP)画2-[(4'-氯-[l，l'-联苯誦2陽基)甲基〗-l，2，3，4，10，10a-六氢p比,并1，2-01吲哚-8-甲酸(卩=/或5)该化合物通过在ChiralpakAD上使用曱醇、乙腈和二乙胺作为洗脱剂分离制备例11获得的外消旋混合物而得到。沐9，6为、斧制备例20:6-(叔丁氧羰基)國3-[(4'-氯画[l，l'-联苯I國2-基)甲基國2，3，4，4a,5,6画六氢-l好-吡唤并[l，2-a]喹喔啉-8-曱酸歩骤A:4-[(苄氧基)羰基卜l-(2-硝基苯基)-2-哌溱甲酸向5g2-派溱曱酸二盐酸盐在20ml水中的溶液中加入19.5ml2.5NNaOH溶液，然后加入2.07g硫酸铜在40ml水中的溶液。将所得蓝色溶液冷却至5。C，然后一次性加入2,5gNa2C03，然后逐滴加入3.85ml氯甲酸节基酯在20ml二喁烷中的溶液。返回至环境温度后，将反应混合物搅拌24小时。过滤出沉淀，得到与铜鳌合的4-[(千氧基)g]-2-P底唤甲酸。将该化合物溶于375ml水中，然后加入4.5gEDTA。将反应混合物于80。C加热3小时，然后浓缩至干。将残余物加入75mlDMSO中。然后加入3.43g2-氟-硝基苯和15mlEt3N，然后将反应混合物于60t!加热48小时。返回至环境温度后，将溶液用5NHC1调节pH至3，然后用250ml水稀释，用AcOEt萃取。将有;M目用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，通过色语法在二氧化硅柱(CH2Cl2/]VIeOH)上纯化，得到预期产物。步骤B:5-氧代-1，2，4，4&，5，6-六氢-3〃-吡嗪并[1，2-01]喹喔啉-3-甲酸千酯将8g铁粉分批加入5.7g步骤A的化合物在100ml乙酸中的溶液中。将混合物于60。C加热3小时，然后在返回至环境温度后，加入50ml1NHC1。用二氯曱烷萃取溶液，合并有机相，经硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物通过色镨法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。步骤C:8-溴-5-氧代-l，2，4，4a，5，6-六氢-3好-吡嗪并[l，2-a喹喔啉-3-曱酸千酯于0。C历经25分钟，将2.55gN-溴代琥珀酰亚胺在30mlDMF中的溶^i口入4.4g步骤B的化合物在40mlDMF中的溶液中。橙色溶液在相同温度下搅拌1.5小时，然后稀释于H20/AcOEt(1/1)混合物中。将7jC相用AcOEt萃取，然后合并有树目，用水、然后用饱和LiCl溶液洗涤，之后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色i普法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。步骤D:8-溴-1，2,4，43，5，6-六氢-3好-吡嗪并[1，2-01喹喔啉-3-甲酸千酯方法如制备例17步骤I中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。步骤E:8-溴-4a，5-二氢-l好-吡嗪并[l,2-al喹喔^"3，6(2好,47/)-二曱酸3-苄基酯6-叔丁基酯方法如制备例17步骤D中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。步骤F:4a，5-二氢-l/f-吡溱并l,2-al喹喔啉-3，6，8(2好，4/0-三甲酸3-千基酯6-叔丁基酯8-甲基酯方法如制备例1步骤G中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。步骤G:1，2，3，4，4a，5-六氢-6iZ-吡嗪并[l，2-a]喹喔啉-6，8-二甲酸6-叔丁基酯8-甲基酯向l.lg步骤F获得的化合物在40mlTHF/MeOH(1/1)混合物中的溶液中加入0.22g10%Pd/C，然后加入144mgNH4COOH。将整体于50。C加热4小时。然后将反应混合物冷却，过滤，浓缩至干。将所得固体加入二异丙醚中，研制，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。步骤H:3-[(4'曙氯-[l，l，-联苯-2-基)曱基]-l，2，3，4，4a，5-六氢-6i7-他唤并[l,2-a会喔#^6，8-二曱酸6-叔丁基酯8-甲基酯方法如制备例1步骤I中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。歩骤I:6-(叔丁氧羰基)-3-(4'-氯-l，l'-联苯]-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l/T-吡嗪并[l，2-a]喹喔啉-8-甲酸方法如制备例17步骤N中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。制备例21:6-(叔丁氧羰基)-3-[(4，-氯-[1，1'-联苯卜2-基)甲基]-5-氧代曙2,3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡,并[l，2-a喹喔啉-8-曱酸按照与制备例20相同的步骤获得标题化合物，其中有两个区别，即步骤D省略，同时在步骤E中，在HNa(而非K2C03)的存在下在DMF(而非THF)中进行Boc基团的加成。制备例22:l-溴-2-(溴甲基)-4，4-二曱基-l-环己烯步骤A:4，4-二甲基-环己酮将lg5%Pd/C分批加入4，4-二甲基-2-环己烯-l-酮(0.0805mo1，10.6ml)在110mlAcOEt中的溶液中，然后将整体于环境温度在氢气大气压中搅拌2小时。过滤出钯，浓缩至干。所得油状物逐渐结晶。由此获得白色固体形式的标题化合物。步骤B:2-溴-5，5-二甲基-l-环己烯-l-甲醛于0。C在水浴中，将20.1ml三溴化磷逐滴加入110mlCH2Cl2和18.7mlDMF的混合物中。将整体于环境温度搅拌30分钟。然后使反应混合物冷却至0°C,加入溶于90mlCH2C12的10.5g步骤A的化合物。然后将整体搅拌4小时并逐渐返回至环境温度，然后倒入冰/饱和NaHCCb溶液的混合物中。然后将其搅拌l小时，用Et20萃取。之后合并有W目，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。残余物用二氧化硅柱(庚烷AcOEt梯度0%至5%AcOEt)纯化。得到无色油状物形式的标题化合物。步骤C:(2-溴-5，5-二甲基-1-环己烯小基)-甲醇于0'C将3.23g硼氢化钠分批加入12.48g步骤B的化合物在120ml甲醇中的溶液中。将整体搅拌5小时并逐渐返回至环境温度。然后使反应混合物冷却至0。C，然后水解，用CH2Ch萃取。合并有W目，用饱和NaCl溶液洗涤，经石危酸镁干燥，最后浓缩至干。得到无色油状物形式的标题化合物，将其通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化。歩骤D:l-溴-2-(溴曱基)-4，4-二甲基-l-环己烯将3.96g步骤C的化合物溶于70mlEt20中，整体保持在0。C。然后向其中逐滴加入1.7ml三溴化磷。将整体在该温度下搅拌1小时30分钟。然后使反应混合物水解，接着用Et20萃取。合并有W目，用饱和NaHC03溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，最后浓缩至干。得到无色油状物形式的标题化合物，将其通过色镨法在二氧化硅(庚烷/AcOEt)柱上纯化。制备例23:(4a^)-3-{|2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基}甲基》-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-a会啉-8-甲酸盐酸盐步骤A:(4&及)-2，3，4，43，5，6-六氢-1/^吡噪并[1，2-01喹啉-8-曱酸甲酯方法如制备例12的步骤A和B中所述，其中选择另一种非对映异构体。然后将所得化合物进行与制备例1的步骤E、F、G和H中所勤目同的处理。步骤B:(4a及)-3-[(2-溴-5，5-二甲基-l-环己烯-l-基)曱基卜2，3，4，4a,5，6-六氢-1好-吡溱并1，2-01全啉-8-甲酸甲酯将0.98mlEt3N、O,lgNal和1.06g制备例22的化合物依次加入0.76g步骤A的化合物在20mlDMF中的溶液中。然后将整体于80。C加热3小时。冷却至环境温度后，使反应混合物水解，然后用AcOEt萃取。合并有才M目，用饱和LiCl溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经石危酸镁干燥，浓缩至干。然后将所得固体加入二异丙醚中，研制，然后过滤。得到白色固体形式的标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。步骤C:(4a/f)-3-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基)-2,3，4,4a,5，6-六氢-l好-吡參并[l,2-a]会啉-8-曱酸曱酯向1.33g步骤B的化合物在DME/H20/EtOH(15ml/6ml/4ml)混合物中的混悬液中依次加入0.14gPdCl2(Ph3)2、0.697g4-氯苯基硼酸和2.4ml2MNa;jC03水溶液。将整体在氩气中脱气15分钟，然后于80。C加热16小时。接着将反应混合物于环境温度过滤。使滤液7jC解，用CH2Cl2萃取。合并有一目，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至干。所得绿色油状物通过硅胶色谞法(庚烷/AcOEt:95/5)纯化，得到白色固体形式的标题化合物。步骤D:(4aW)-3-{2-(4-氯苯基)-5，5-二曱基-1-环己烯-1-基]甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-:LW-吡嗪并[l，2-a]会啉-8-曱酸盐酸盐将0.910g步骤C的化合物在二喝烷/6NHC1(10m1/15ml)中的混悬液于70'C加热20小时。然后4吏混合物返回至环境温度。过滤出所得沉淀，然后用二异丙醚洗涤，干燥。得到淡绿色固体形式的标题化合物。制备例24:(10ap)-2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基)-l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[l，2-a]吲哚-8-曱酸(p=*S或及)步骤A:2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-l-环己烯-l-基甲基}-8-曱緣-1，2，3，4-四氢吡嚷并[l，2-a吲咮将制备例9步骤C所得的化合物进行制备例23的步骤B和C的操作。歩骤B:2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-l-环己烯-l-基]甲基}-1，2，3,4-四氢吡嗪并[l，2-a吲咮-8-曱酸曱酯步骤A的化合物进行制备例9步骤E和F的操作。歩骤C:2-([2-(4-氯苯基)-5，5-二曱基-l-环己烯-l-基]甲基)-l，2，3，4，10，10a画六氢吡溱并l，2-al吲咮-8-曱酸盐酸盐前述步骤的化合物进行制备例11步骤B和C的操作。歩骤D:(10a(5)-2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基1甲基卜l，2，3，4，10，10a-六氬吡嗪并[l，2-a吲味-8-曱酸(p=S或及)通过分离步骤C获得的对映异构体混合物得到该化合物。制备例25:(4a及)-3-([4-(4-氯苯基)-3-吡錄]甲基)-2,3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-011会啉-8-甲酸三氟乙酸盐步骤A:(4-溴_3-吡啶基)甲醇于0。C将0.2g硼氢化钠分批加入lg4-溴烟碱醛(nicotinaldehyde)在50mlMeOH中的溶液中。然后将整体搅拌6小时并逐渐返回至环境温度。反应混合物冷却0""C，然后用饱和NHUC1溶液水解，用CH2Cl2萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。获得浅棕色凝胶形式的标题化合物，其直接用于下面的步骤。歩骤B:[4-(4-氯苯基)-3-吡錄甲醇将0.335gPd(Ph3)4、0.453g4-氯苯基硼酸和2.9ml2MNa2C03水溶液依次加入0.545g步骤A的化合物在DME/EtOH(7.5ml/3ml)混合物中的混悬液中。将整体在氩气中脱气15分钟，然后于80'C加热18小时。反应混合物于环境温度过滤。然后使滤液水解，用CH2Cl2萃取。合并有树目，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至干。最后，所得固体通过硅胶色谱法(CH2Ch/MeOH)纯化，得到标题化合物。步骤C:3-(氯甲基)-4-(4-氯苯基)吡啶于0。C将0.590ml亚硫酰氯(0.008mol)在5mlCH2C12中的溶液逐滴加入0.176g步骤B的化合物在5mlCH2CI2中的溶液中。将整体搅拌2小时并逐渐返回至环境温度。然后将反应混合物浓缩至干。所得固体用庚烷洗涤，干燥。得到浅褐色固体形式的标题化合物，其直接用于下面的步骤。步骤D:(4a及)-3-([4-(4-氯苯基)-3-吡^&]甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l,2-a]会啉-8-甲酸甲酯方法如制备例23的步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与前述步骤C的化合物反应。步骤E:(4a及)-3-U4-(4-氯苯基)-3-吡^i^甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氩-l好-吡嗪并[1,2-01]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐将前述化合物进行制备例17步骤N的操作。获得非晶体化合物，将其通过反相色谱法(C-18)(梯度H20，CH3CN，0.1%TFA)纯化。冷冻干燥后，获得TFA盐形式的标题产物。制备例26:(4a及)-3-([2-(4國氯苯基)-3-吡咬基曱基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l」fiT-吡溱并[l，2-al会啉-8-甲酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所迷，其中用2-溴烟碱醛代替4-溴烟碱醛。制备例27:(4a及)-3-([3-(4-氯苯基)-2-吡錄l甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并1，2-011喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所述，其中用3-溴-2-吡啶甲醛代替4-溴烟碱醛。制备例28:(4a及)-3-([3-(4-氯苯基)-4-吡1^甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-li/画吡嗪并1，2《1喹啉-8-曱酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所述，其中用3-溴-异烟碱醛代替4-溴烟碱醛。制备例29:(4a及)-3-[(4-(叔丁氧羰基)氨基-4'-氯-l，l'-联苯-2-基)甲基]-2，3，4,4a，5，6-六氢-l仔-吡噪并[l，2-al会淋-8-曱酸步骤A:4-硝基-4，-氯-[l，l'-联苯l-2-甲酸甲酯该化合物采用制备例25步骤B中所述的偶联方法获得，其中用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯代替(4-溴-3-吡咬基)甲醇。在硅胶(石油醚/AcOEt)上进行纯化步骤后得到黄色固体形式的预期产物。步骤B:4-硝基-4'-氯-[l，l，-联苯-2-基曱醇于0。C将0.617g硼氢化钠分批加入2.38g步骤A的化合物在20mlMeOH中的溶液中。将整体搅拌6小时，同时逐渐返回至环境温度，然后加热回流24小时。然后将反应混合物冷却至0。C，用饱和NH4C1溶液水解，用CH2Cl2萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。经珪胶(石油船AcOEt)纯化后，得到黄色固体形式的预期产物。歩骤C:4-氨基-4'-氯-[l，l'-联苯-2-基曱醇将3.8g氯化锡(SnCh)分批加入0.890g步骤B的化合物在THF(15ml)/MeOH(20ml)混合物中的溶液中。将整体搅拌逐渐回流3小时。然后将反应混合物浓缩至干，加入CH2Cl2中，冷却至0。C,用5NNaOH溶液水解，用CH;jCl2萃取。然后合并有W目，用饱和NaCl溶液洗涤，经石泉酸镁干燥，然后浓缩至干。得到黄色固体形式的预期产物，直接用于下面的步骤。步骤D:4-[(叔丁氧羰基)氨基-4'-氯-2-(羟基曱基)-l，l'-联苯将0.71gBoc20加入0.76g步骤C的化合物在25ml乙醇中的溶液中。将整体搅拌20小时逐渐到35'C。然后将反应混合物浓缩至干，加入Et20中，然后7K解并用Et20萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。经硅胶(石油斷AcOEt)纯化后，得到浅褐色固体形式的标题化合物。步骤E:4-[(叔丁氧羰基)M]-4'-氯-2-(氯甲基)-l，l'-联苯于0。C将0.532mlEt3N和0.22ml曱碌酰氯(0.00284mol)依次加入0.634g步骤D的化合物在15mlTHF中的溶液中。然后将整体搅拌96小时逐渐返回至环境温度。然后将反应混合物浓缩至干。将硅胶(石油醚/AcOEt)纯化后，得到黄色油状物形式的预期化合物，油状物结晶。步骤F:(43及)-3-({4-[(叔丁氧羰基)氨基-4'-氯-[1，1'-联苯-2-基}曱基)-2，3，4，4a,5，6-六氢-lH-吡,并[l，2-a会啉-8-甲酸曱酯方法如制备例23步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与前述步骤E的化合物反应。歩骤G:(4a及)-3-[(4-[(叔丁氧羰基)氨基l-4，-氯-l，l'-联苯l-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡噪并l，2-al会啉-8-甲酸将前述化合物进行制备例17步骤N的操作。制备例30:(4a^)-3-[(4-U(叔丁氧綠)M曱基}-4'-氯-[1，1'-联苯-2-基)甲基-2，3，4，4a,5,6-六氢-:L^-吡噪并[l,2-a唾啉-8-曱酸步骤A:4-甲氧基-4'-氯-[l，l'-联苯l-2-甲酸甲酯该化合物采用制备例25步骤B中所述的偶联方法获得，其中用2-溴画5画甲氧基苯曱酸甲酯代替(4-溴-3-吡吱基)甲醇。经硅胶(庚烷/AcOEt)纯化后，获得固体形式的预期产物。步骤B:4'-氯-4-羟基-[l,l，-联苯卜2-曱酸甲酯于-78。C将1MBBr3在42mlCH2C12中的溶液緩慢加入1.6g步骤A的化合物在20mlCH2C12中的溶液中。在该温度下将整体搅拌1小时30分钟。然后加入H2O/MeOH(40ml/10ml)混合物。将整体仍然在-78。C下搅拌45分钟，然后用CH2Cl2萃取。合并有机相，经疏酸镁干燥，然后浓缩至干。获得棕色泡沫，直接用于下面的步骤。步骤C:4'-氯-4-三氟甲磺酰基-[l,l，-联苯1-2-曱酸甲酯于0。C将4mlEt3N(0.029mol)和3.1gN-苯基-双(三氟曱磺酰胺)依次加入1.5g步骤B的化合物在20mlCH2C12中的溶液中。然后将整体搅拌20小时逐渐返回至环境温度。然后将反应混合物浓缩至干，加入AcOEt中，依次用1NHC1溶液、饱和NaHC03溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥。经v^(庚烷/AcOEt)纯化后，得到无色油状物形式的预期化合物。步骤D:4，-氯-4-氰基-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯将0.44gPd2(dba)3、0.066gdppf和0.422gZn(CN)2依次加入1.2g步骤C的化合物在50mlDMF中的溶液中。然后将整体搅拌3小时逐渐升温至90°C。浓缩反应混合物，加入AcOEt中，依次用饱和LiCl溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。经硅胶(庚烷/AcOEt)纯化后，得到无色油状物形式的预期化合物，油状物逐渐结晶。步骤E:4-氨基甲基-4'-氯-[l，l'-联苯]-2-曱酸曱酯于0。C将1.68gNiCl2和1.47g硼氢化钠分批加入3.52g步骤D的化合物在40mlMeOH中的混悬液中。然后将整体搅拌6小时逐渐返回至环境温度。过滤反应混合物，滤液用AcOEt稀释，然后水解。合并有^M目，用饱和NaCl溶液洗涤，经石危酸镁干燥，然后浓缩。得到白色泡沫状的标题化合物，直接用于下面的步骤。步骤F:4-{[(叔丁氧羰基)氨基甲基}-4'-氯-[1，1，-联苯]-2-曱酸曱酯将2.82gBoc20加入3.02g步骤E的化合物在60mlCH2C12中的溶液中。然后将整体于环境温度搅拌20小时。将反应混合物浓缩至干。经硅胶(石油醚/AcOEt)纯化后，得到白色固体形式的标题化合物。步骤G:4-{[(叔丁氧羰基)氨基甲基}-4'-氯-2-(羟基甲基)-1，1'-联苯于0。C将2.4MLAH在THF中的溶液逐滴加入1.6g步骤F的化合物在60mlTHF中的溶液中。将整体于环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和罗谢尔盐溶液于环境温度水解1小时30分钟。然后将其用AcOEt萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。经硅胶(石油St/AcOEt)纯化后，得到透明油状的标题化合物。步骤H:4-{(叔丁氧羰基)氨基]曱基}-4'-氯-2-(氯曱基)-1，1'-联苯于0。C将1.26mlEt3N(0.00896mol)和0.52ml曱磺酰氯(0.00672mol)依次加入1.56g步骤G的化合物在50mlTHF中的溶液中。然后将整体搅拌96小时逐渐返回至环境温度。反应混合物浓缩至干。经硅胶(石油AcOEt)纯化后，得到油状物形式的预期化合物，油状物结晶。步骤I:(4a及)-3-[(4-U(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4'-氯-[1，1'-联苯-2-基)曱基]-2,3,4,4a，5，6-六氢-l好-吡嚷并[l，2-a会啉-8-甲酸曱酯方法如制备例23步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与前述步骤H的化合物反应。经硅胶(庚烷/AcOEt)纯化后，得到标题化合物。步骤J:(4a及)-3-[(4-([(叔丁氧羰基)氨基]曱基}-4，-氯-[1，1'-联苯-2-基)甲基]-2,3,4,4a，5，6-六氢-lH-吡噪并[l，2-al全淋-8-甲酸前述化合物进行制备例17步骤N的操作。得到白色固体形式的预期产物。制备例31:(4a及)-3-[(3，-氟-4'-氯-[l，l，-联苯-2-基)曱基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡漆并1，2-01喹#"8-曱酸步骤A:(4a及)-3-(2-溴节基)-2，3，4，4a，5，6-六氩-l好-吡嗪并[l，2-a会啉-8-曱酸曱酯方法如制备例23的步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与l-溴-2-(溴甲基)苯反应。步骤B:(43及)-3-[(3'-氟誦4'-氯画[1，1'國联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，43，5，6-六氢-1好-吡溱并[1，2-01会啉-8-甲酸甲酯方法如制备例25的步骤B中所述，其中用3-氟-4-氯苯基硼酸代替4-氯苯基硼酸。步骤C:(43/>3-[(3'-氟-4，-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基-2，3，4，4&，5，6-六氢-1好-吡漆并[1，2-<]全啉-8-甲酸前述化合物进行制备例17步骤N的操作。制备例32:(4a及)-3-[(4，-氰基-[l，l'-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-l开曙吡唤并[l，2-a]会啉-8-甲酸方法如制备例31中所述，其中在步骤B中用4-H^硼酸代替3-氟-4-氯苯基硼酸。制备例33:(4a及)國3-[(4'-三氟-[l，l'-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4,4a,5，6-六氢-l/f-吡噪并[1，2-01会啉-8-甲酸方法如制备例31中所述，其中在步骤B中用4-三氟甲基硼酸代替3-氟-4-氯苯基硼酸。制备例34:(4a/f)-3-[2-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡唤并[1，2-(1]会啉-8-甲酸方法如制备例31中所述，其中在步骤B中用1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸代替3-氟-4-氯苯基硼酸。制备例35:(43及)-3-二苯甲基-2,3,4，4^5,6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-(1]会#~8画曱步骤A:(4a及)-3-二苯甲基-2，3,4，4a，5,6-六氢-l好-吡嗪并[l,2-a会啉-8-甲酸甲酯方法如制备例23的步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与[溴(苯基)曱基]苯反应。步骤B:(4a/)-3-二苯曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-甲酸前述化合物进行制备例17步骤N的操作。制备例36:(4a&及)-3-([4-(4-氯苯基)-3-吡1^1甲基}-2，3,4，43，5,6陽六氢國1〃-吡嗪并[l,2-al查啉-8-甲酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所述，其中在步骤D中用制备例1步骤H的对映异构体混合物代替制备例23步骤A的化合物。制备例37:(4a&及)-3-([2國(4画氯苯基)-3-吡1^曱基卜2，3，4,4a，5，6-六氬-li/陽吡溱并[l，2-a]会啉-8-曱酸三氟乙酸盐方法如制备例26中所迷，其中在步骤D中用制备例1步骤H的化合物代替制备例23步骤A的化合物。制备例38:(4a&及)-3-([3-(4-氯苯基)-2-吡咬基]甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氢國l好-吡溱并[1，2-a喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐方法如制备例27中所述，其中在步骤D中用制备例1步骤H的化合物代替制备例23步骤A的化合物。制备例39:(4a&及)-3-([3-(4誦氯苯基)-4画吡1^曱基}-2，3，4，43，5，6-六氢-1〃-吡溱并[1，2-a会啉-8-甲酸三氟乙酸盐方法如制备例28中所述，其中在步骤D中用制备例1步骤H的化合物代替制备例23步骤A的化合物。制备例40:(4a&J)-3-[(2-(4-吡狄)-3-吡^^)甲基]國2，3，4，4a，5，6-六氢-l界曙吡溱并[1，2-a喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用4-吡^&硼酸，在步骤D中使用制备例1步骤H的对映异构体混合物作为三环合成子。制备例41:(4a&及)-3-[(2-(6-氯-吡咬-3-基)-3-吡錄)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-01喹啉-8-曱酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用6-氯-3-吡^硼酸，在步骤D中使用制备例1步骤H的对映异构体混合物作为三环合成子。制备例42:(4a&及)-3-(2-(6-羟基-吡啶-3-基)-3-吡啶基)曱基]-2，3，4，43，5，6-六氢-l好-吡溱并[l，2-al查啉-8-甲酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用6-羟基-3-吡#硼酸，在步骤D中使用制备例1步骤H的对映异构体混合物作为三环合成子。制备例43:2-{[2-(4-氯苯基)-3-吡处1甲基H，2，3，4-四氢吡溱并l，2-al吲哚-8-曱酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用4-氯苯基硼酸，在步骤D中使用制备例9步骤F的化合物作为三环合成子。制备例44:2-{[2-(6-氯-吡啶-3-基)-3-吡啶基曱基卜l，2，3，4-四氢吡溱并[1，2-a]吲哚-8-曱酸三氟乙酸盐方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用6-氯-3-吡#硼酸，在步骤D中使用制备例9步骤F的化合物作为三环合成子。制备例45:(4a5;及)-3-[(4'-叔丁基-[l,l'-联苯-2-基)曱基l-2，3,4，4a,5,6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-(*1会啉-8-甲酸方法如制备例31中所述，其中在步骤B中用4-叔丁基-苯基硼酸代替3-氟-4-氯苯基硼酸，在步骤C中用(4a&及)-2,3，4，4a,5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-01会#"8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤11)代替(43及)-2，3，4，^,5，6-六氢-l乐吡嗪并l，2-al壹啉-8-甲酸曱酯(制备例23步骤A)。制备例46:(4a&if)-3-[2-(4-氯千基)千基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2國a会啉-8-曱酸方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用l-氯-2-(4-氯卡基)苯代替4-氯-2'-(氯甲基)-l,l，-联苯。制备例47:3-(2-苯氧基千基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-al4^8-曱酸步骤A:3-(2-苯氧基千基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-li7-吡嚷并[l，2-a壹4^8-甲酸曱酯通过与2-苯氧基苯甲醛在NaBH(OAc)3存在下反应，使制备例1步骤H的化合物进行还原性胺化。然后将反应混合物用乙酸处理，然后用CH2Cl2萃取。步骤B:3-(2-苯氧基千基)-2，3，4，43，5，6-六氢-1好-吡溱并[1，2-01喹啉-8-曱酸方法如制备例1步骤J中所述。实施例1:AK((4a&及)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯j画2誦基)曱基]-2,3，4,4a，5，6-六氢-l/f國吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基)羰基)-4-(((l及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐步骤A:iV-(((4a5，及)画3-[(4'-氯-[l，l'画联苯]-2-基)甲基l-2，3，4，4a，5,6-六氢-l好曙吡嗪并[1，2-a]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺于环境温度将2.05mlDIEA、然后将1.5g4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-(苯J^危基)甲基]丙基)^J0-3-硝基^t酰胺、然后将0.783gEDC和0.5gDMAP加入1.26g制备例1所得的化合物在50mlCH2C12/THF(1/1^￡合物中的溶液中。反应混合物于环境温度搅拌2天。蒸发至干，然后将所得残余物加入饱和NH4C1溶液中，用CH2C12萃取两次。有树目用饱和NaCl溶液洗涤，经MgS04干燥，过滤并蒸发至干。所得油通过快速硅胶色语法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH84/16/1.6)纯化，然后冷冻干燥，得到黄色固体形式的标题产物。^S絲量为、浙%C%H%N%Si十算值62.955.6410.017.64实领,值63.205.629.787.22步骤B:;V画(((4a&及)-3-[(4'-氯國[l,l'-联苯画2-基)甲基-2，3,4,4a，5，6-六氢画liy画吡嗪并[l，2-a壹啉-8-基)羰基)-4-(((l及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基疏基)曱基丙基}氨基)-3-硝基^酰胺双三氟乙酸盐于0。C将步骤A所得的化合物(0,3g)溶于10mlCH2C12中，然后逐滴加入三氟乙酸(56jU)。然后将整体于环境温度搅拌30分钟，浓缩至干。将所得固体加入H;jO中，逐滴加入CH3CN直到反应混合物完全溶解，然后在低温下冷冻干燥24小时。得到脱脂棉样黄色固体，为标题产物。^i!Ml:iV画(K4a5，及)-3-[(4，漏氯-ll，l'-联苯]-3-基)曱基-2，3，4，4a,5,6-六氢-lff-吡嗪并[1，2-(1]全啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯1^1基)乙基]氨基}糾酰胺盐酸盐步骤A:7￥-({(43&及)國3-[(4'画氯画[1，1'陽联苯國3-基)曱基1-2，3，4，43，5，6國六氢画1〃-吡嗪并[1，2-(1喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯_1^危基)乙基氨基}苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例2的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基1氨基}苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯^^充基)甲基丙基}氨基)-3-硝基絲酰胺。步骤B:^"({(435,及)-3-[(4，-氯-[1，1'誦联苯-3-基)曱基-2，3，4，43，5，6誦六氢曙1〃-吡嗪并l，2-a]全啉-8-基》羰基)-3-硝基-4-U2-(苯fe^基)乙基]^J^苯磺酰胺盐酸盐于0。C将步骤A所得的化合物((Ug)溶于10mlCH2C12中，然后逐滴加入盐酸在Et20中的溶液(2M)(375jd)。然后将整体于环境温度搅拌30分钟，浓缩至干。将所得固体加入H20中，逐滴加入CH3CN直到反应混合物完全溶解，然后在低温下冷冻干燥24小时。实施例3:iV-"(4a&iO-3-〖(4，-氯-fl,l'-联笨l-4-基)曱基l-2，3,4，4a，5，6-六氢-ljy國吡嗪并[l，2-a会啉-8-基)羰基)-3-硝基-4-U2-(苯l^克基)乙基]^J4糾酰胺盐酸盐步骤A:7\4{(43^，及)-3國(4'-氯画[1，1，國联苯-4-基)甲基]-2，3，4，43，5，6-六氢-1好-吡嗪并l，2-a会啉-8-基》羰基)-3-硝基-4-U2-(苯^i基)乙基氨基)糾酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例3的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基#^酰胺。步骤B:7￥-({(43&及)國3國[(4'-氯-[1，1'-联苯]-4-基)甲基-2，3，4，"，5，6画六氢國1好-吡溱并ll，2-a会啉-8-基)羰基)-3-硝基-4-U2-(苯^i^克基)乙基]氨基)糾酰胺盐酸盐方法如实施例2步骤B中所述。实施例4:7V-W4a&及)-3-(〖U'-联苯卜2-基甲基V2,3,4,4a,5,6-六氢-lF-吡嗪并[1，2-011喹啉-8-基]羰基}-4-({(17)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)步骤A:7V-U(4a&及)-3-([l,l，-联苯l-2-基甲基)-2，3,4，4a,5，6-六氢-l好-p比溱并[1，2-01喹啉-8-基羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例4的化合物代替制备例1的化合物。元絲量絲%C%H%N%S+十算值65.656.0110.447.97实测值65.245.9410.247.89步骤B:A(4a&及)-3-([l,l'-联苯I-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基羰基}-4-({(1/)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)方法如实施例2步骤B中所迷。无素微量为、浙%C%H%N%Si十算值59.215.699.427.19实观'值58.545,929.066.50实施例5:AM[(4a&及)-3-(2-节基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并l，2-a]会啉-8-基1羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基絲}糾酰胺盐酸盐步骤A:iV-([(4a5;及)-3-(2-节基千基)-2,3，4,4a，5，6-六氢-l〃-吡嗪并[l，2-al喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基氨基}苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例5的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基氨基}苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺。步骤B:iV-([(4a5，及)-3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡噪并l，2-a喹啉-8-基羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯1^1基)乙基氨基}糾酰胺盐酸盐方法如实施例2步骤B中所述。实施例6:3-硝基-A4K4a&及)-3曙[2-(2-苯基乙基)千基卜2,3，4,43，5，6-六氢-1好-吡嗪并[l，2-aj会參8-基》羰基)-4-U2-(苯基硫基)乙基氨基)苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例6的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{2-(苯基硫基)乙基氨基}苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯l^克基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。元素微量絲%C%H%N%S计算值66.215.699.198.42实测值65.985.938.898.08实施例7:7￥-({(43&/0-3-(4，-氯-『1，1，-联苯1-2-基)甲基1-2,3，4,43,5，6-六氢-1/7-吡溱并[1，2-01会啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯狄基)乙基]氨基}^#酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用3-硝基-4-([2-(苯J^t基)乙基氨基}苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。无素微量为、浙%C%H%N%S计算值62.534.989.118.35实测值62.535.128.708.12实施例8:iV國(((4a&及)画3-[(4'画氯國l，l，-联苯画2-基)甲基-2，3，4,43，5，6曙六氢-1好-吡嗪并[l，2-oi奮啉-8-基)絲)-3-硝基-4-[(2-苯氧基乙基)氨基l辆酰胺方法如实施例1步骤A中所述,其中用3-硝基-4-1(2-苯氧基乙基)#^1苯磺酰胺代替4-({(12)-3-(二甲基#^)-1-[(苯1^充基)甲基丙基}#^)-3-硝基苯磺酰胺。元,凝量为、浙%C%H%N%S计算值63.865.099.314.26实测值63.825.238.983.824^M^:^U(4a&及)-3-([l，l'-联苯卜2-基曱基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-li7-吡溱并[1，2-a]会啉-8-基羰基}-3-硝基-4-[(3-苯基丙基)-氨基]M酰胺方法如实施例1步骤A中所迷，其中用制备例4所得的化合物代替制备例1所得的化合物，并用3-硝基-4-(3-苯基丙基)氨基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基^#酰胺。元#微量为、浙%C%H%N%S计算值68.795.779.784.48实测值68.155.859.763.63实施例10:4-[(2-苯胺基乙基)氨基卜A4[(4a&及)-3-(l，l'-联苯-2-基曱基)-2,3,4，4a,5,6-六氢-l仔-吡"秦并[l，2-a]查啉-8-基l羰基)-3-硝基苯基磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例4的化合物代替制备例1的化合物，并用4-[(2-苯胺基乙基)氨基-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯1^克基)曱基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺。^絲量为、浙%C%H%N%S计算值67.025.6211.724.47实测值65,935.8011.613.72实施例11:AK[(4a&及)陽3-([l,l'-联苯卜2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6画六氢-lH-吡嗪并[1,2-01]喹啉-8-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基1-[2-(苯基硫基)乙基氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐步骤A:Aq[(4a&及)-3-([l，l'-联苯I-2-基曱基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l〃-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基]羰基}-4-{[3-(二曱基氨基)丙基][2-(苯基硫基)乙基氨基卜3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所迷，其中用制备例4的化合物代替制备例1的化合物，并用4-U3-(二甲基M)丙基I[2-(苯Mt基)乙基I^J^-3-硝基糾酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基猛)-l-[(苯J^危基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。步骤B:^-{[(435>，及)-3-([1，1'-联苯]-2-基曱基)-2，3，4，43，5，6-六氢-1〃-吡溱并[1,2-01]喹啉-8-基]羰基}-4-{[3-(二曱基氨基)丙基[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基恭晴酰胺盐酸盐方法如实施例2步骤B中所述。元#微量为、浙%C%H%N%S"i十算值64.556.0810.047.66实测值64.675.9910.037.47实施例12:A4((4a&W)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2國基)甲基]-2，3，4，4a，5，6曙六氢-1好-吡溱并[1，2-01]唾啉-8-基}羰基)-4-{[3-(二曱基氨基)丙基絲}-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-U3-(二甲基JL&)丙基]氨基}-3-硝基辆酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基絲)-l-[(苯J^!L基)甲基丙基}氨基)-3-硝基^^酰胺。^素微量絲%C%H%N%S计算值61.965.7611.724.47实测值62.366.0811.504.94实施例13:7V國(((4a&及)-3-[(4'-氯-[l，l'画联苯-2画基)曱基-2，3,4，4a，5,6-六氢-1好-吡*并[1，2-011*啉-8-基}羰基)苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用恭晴酰胺代替4-({(1/)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基料酰胺。元,微量为、浙%C%H%N%S计算值67.185,297.345.60实领'J值66.745.227.195.48实施例14:4-{[(2-絲乙基)(2-苯基乙基)氨基甲基〉-AH((4a&及)-3-[(4，-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-l^"吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基》羰基)苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)歩骤A:4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基曱基)-iV-(((4a&及)-3-[(4'-氯-1，1，-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，48，5，6-六氢-1」仔-吡嗪并[1，2-01]喹啉-8-基}羰基)苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)絲]甲基}糾酰胺代替4-({(1/)-3-(二曱基絲)-1-[(苯1^危基)曱基丙基}氨基)-3-硝基#^酰胺。步骤B:4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基曱基卜AHK4a&及)-3-[(4，-氯画[l，l'-联苯l-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-li7-吡嗪并[l，2-a]会啉-8-基)羰基)笨璜酰胺三(三氟乙酸盐)方法如实施例1步骤B中所述。^素微量为、浙%C%H%N%S计算值53.974.536.422.94实观他53.224.786.202.46实施例15:7￥-({(43&/)-3-[(4，國氯隱[1，1'-联苯]-2-基)甲基]画2，3，4，4狂,5，6-六氢-lJ7-吡溱并[l，2-a]喹啉-7-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例7的化合物代替制备例1的化合物。元,微量为、浙%C%H%N%S计算值62.955.6410.017.64实观，J值62.075.609.477.34实施例16:AM[(4a&i)画3誦([l，l'画联苯-2隱基甲基)-2，3，4，4a，5,6-六氩-l〃-吡溱并[1，2-0[喹啉-7-基]羰基}-4-({(1/)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例8的化合物代替制备例1的化合物。理论m/t:組3厕組3，实施例17:AH2-([l，l，-联苯]-2-基曱基)-l，2，3，4-四氢吡唤并[l，2-a]吲哚-8-基羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)步骤A:7V-U2-(l，l'-联苯]-2-基曱基)-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a]吲哚-8-基l羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基I丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例9的化合物代替制备例1的化合物。步骤B:A4[2-([l，l'-联苯卜2-基甲基)-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a]吲咮-8-基l羰基}-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)方法如实施例2步骤B中所述。实施例18:iV國((2-[(4'陽氯-l,l'-联苯國2-基)甲基l-l，2，3，4誦四氢吡嗪并ll，2-a吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基絲)-l-[(苯l^克基)甲基]丙基}絲)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)步骤A:7V-(口-[(4，-氯-[l，l'-联苯-2-基)曱基-l，2，3，4-四氩吡嗪并l，2-a吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯J^L基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例10获得的化合物代替制备例1的化合物。步骤B:AK口-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)甲基j-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a吲哚-8-基}羰基)-4-({(1/)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯l^危基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)方法如实施例2步骤B中所述。实施例19:N國(((10a5，及)國2-[(4'-氯國[l，l，-联苯]誦2画基)甲基訓l，2，3,4，10，10a-六氢吡嗪并l，2-a]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3國硝基糾酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例11的化合物代替制备例1的化合物。^素微量为、浙%C%H%N%S计算值57.495.279.357.14实测值57.315.479.066.95实施例20:^-({(4&^)-3-[(4'画氯画[1，1'-联苯-2-基)甲基國2，3，4，43，5，6-六氢-1好-吡嗪并[1，2=011会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基1丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)步骤A:iV-(((4a及)-3画l(4'-氯画[l，l'-联苯l-2國基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢國l好-吡嗪并[1，2-01会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基1丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物。^素微f为、浙%C%H%N%S计算值62.955.6410.017.64实观i值62.305.599.667.40步骤B:7V-(((4a及)-3-(4'-氯-[l，l'画联苯-2國基)甲基]-2，3,4，4a，5，6画六氢-l好画吡嗪并[1，2-01]会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基1丙基)氨基)-3-硝基^Pt酰胺双(盐酸盐)方法如实施例2步骤B中所述。元#微#为、浙%C%H%N%S计算值57.925.419.217.03实测值58.445.219.196.14实施例21:7\4{(435>3國[(4'國氯画1，1'-联苯画2國基)甲基]-2,3，4，4^5，6画六氢-1好-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)小[(苯^i^危基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)步骤A:7V画(((4a5)画3-[(4'-氯画[l，l'-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4,4a,5，6-六氢-l好-吡嗪并1,2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述,其中用制备例12的化合物代替制备例1的化合物。步骤B:7V國(((4aS)-3-[(4，-氯-[l，l'-联苯]-2-基)曱基-2，3，4，4a，5，6國六氢-l好-吡嗪并[1，2-a]会啉-8-基}羰基)-4-({(1/)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基)氨基)-3-硝基^t酰胺双(盐酸盐)方法如实施例2步骤B中所述。元絲量为、浙<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>实施例22:A(4a5)-3-([l，l，-联苯-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-yy-吡溱并[1，2-al喹啉-8-基羰基卜4-(KLR)-3-(二曱基氨基)-l-(苯基硫基)曱基丙基)氨基)-3-硝基笨璜酰胺三(盐酸盐)步骤A:A4[(4a5)-3-([l，l'-联苯-2-基曱基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-(^喹啉-8-基]羰基}-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例14的化合物代替制备例1的化合物。步骤B:〗V-([(4a5)-3-([l，l'-联苯-2-基甲基)-2，3，4,4a,5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-a喹啉-8-基羰基}-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基笨晴酰胺三(盐酸盐)方法如实施例2步骤B中所述。元絲量为、浙%C%7V%S##值59."iU27."^浙值5&56.059.22实施例23:A^-([(4ai)-3-([l，l'-联苯-2-基甲基)-2，3,4，4a，5,6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)步骤A:A4[(4a及)-3-(ll，l，-联苯-2-基甲基)-2，3，4,4a，5,6-六氢-l」ff"吡嗪并[1，2-a喹啉-8-基羰基卜4-(Kl及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1制备例A中所述，其中用制备例15的化合物代替制备例1的化合物。步骤B:7V誦([(4a及)醫3誦([l，l'-联苯-2-基甲基)-2，3，4,4a,5,6曙六氢画l好國吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基1羰基}-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基1丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)方法如实施例2步骤B中所述。元,微量为、浙%C%好％7V%s##值5&Z55.67iU47.",^y值5&7S5.99.777.29实施例24:A4[(4a5^)-3-([l，l'-联苯]-2-基磺酰基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-li7曙吡嗪并[1，2-01]会啉-8-基羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例16的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺。元賴量为、浙%C，％iV%S##值476"3".27《Wy遂6汰M4卵7丄W实施例25:7V-(((4a5^)曙3画[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基]画2，3，4，4a，5，6画六氢-1乐吡嗪并1，2-01全啉-8-基}羰基)-4-{(1/)-3-(二甲基#^0-1-[(苯^5危基)曱基]丙基}-3，4-二氢-2好-1,2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺l，l-二氧化物方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-Uli)-3-(二曱基Jl&)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}-3，4-二氢-2好-1，2，4_苯并噻二嗪-7-磺酰胺l，l-二氧化物代替4-(Kl及)-3-(二甲基^J0-l-[(苯^i^tt)甲基丙基》J^)-3-硝基^^酰胺。实施例26:7V-(K4aS^)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)曱基-2，3,4，4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并1，2-(*]全#^-基}羰基)-4-{(1及)-3-(二曱基絲)-l-(苯l^危基)甲基丙基}-4好-1，2，4-苯并噻二溱-7-磺酰胺l，l-二氧化物方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-((l及)-3-(二甲基^J0-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}_4好-1，2，4-苯并噻二溱-7-磺酰胺l，l-二氧化物代替4-({(1/)-3-(二曱基猛)-1-[(苯絲基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺。实施例27:iV-(((4aSW)-3-[(4'画氯-[l，l'-联苯國2-基)甲基國l，2，3，4，4a，5，6，7-八氬吡嗪并l，2-a][1苯并氮杂萆-9-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}絲)-3-硝基辆酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例17的化合物代替制备例1的化合物。实施例28:iV-(((4a5)誦3國[(4'-氯-[l，l'-联苯l-2-基)甲基-l，2，3，4，4a,5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-01[1]苯并氮杂罩-9-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基l丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺将制备例17中所述的对映异构体混合物在柱子上分离。通过将所选择的对映异构体进行实施例1步骤A的操作获得标题化合物。实施例29:A4((4a及)-3画[(4'画氯-[l，l'-联苯卜2國基)甲基H，2，3，4，4a，5,6，7誦八氢吡嗪并[1，2-01[1]苯并氮杂萆-9-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基l丙基}氨基)-3-硝基料酰胺方法如实施例28中所述，其中使用另一种对映异构体。实施例30:AH((4a5^)-3-[(4，-氯画[l，l'画联苯-2-基)曱基-l，2，3，4，4a,5，6，7國八氩吡嗪并[1，2-01[1苯并氮杂萆-9-基}羰基)-4-({(1/)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯_￡^1基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例17的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯《^5危基)甲基1丙基}#^)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基疏基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。实施例31:AK(3-[(4，-氯-[l，l'-联苯卜2-基)甲基-l，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-01[11苯并氮杂萆-9-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基疏基)曱基]丙基}氨基)-3-[(三氟曱基)磺酰基]苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例17的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-[(三氟曱基)磺,]^^酰胺代替4-({(1/)-3-(二曱基#^)-1-[(苯^^基)曱基I丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。实施例32:iV-(((10aa)-2画[(4，画氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基l-l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[l，2-a吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基絲)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐(01=及或5)按照实施例1步骤A的方法，用制备例18的化合物代替制备例1的化合物，得到标题化合物。元絲量为、浙%C%好％7V%S57.495.277.74，膽57.72"7，7."实施例33:7V-(((10ap)-2-[(4'-氯-[l，l，-联苯]醫2國基)曱基-l，2，3，4，10，10a國六氢吡嗪并[1，2-a吲咮-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐(0=S或及)按照实施例1步骤A方法，用制备例19的化合物代替制备例1的化合物，得到标题化合物。元,凝量为、浙%C%i7%iV%S57.495.279.357.74多^V遂57.37《297.S7实施例34:7V隱(((10aa)-2-[(4'画氯-[l，l'-联苯陽2國基)曱基]-l，2，3，4，10，10a-六氢吡溱并[1，2-011吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐(a-及或S)方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例18的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯^^危基)甲基丙基}絲)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。元絲量》、浙%C%iV^^f值57.475.25爐57.565."锡实施例35:A4((10aa)國2-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)曱基]-l，2，3，4，10，10a曙六氢吡溱并[l，2-a]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟曱基)磺酰基苯磺酰胺二盐酸盐(01=及或S)方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例18的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1/)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-(三氟甲基)磺酰基l苯磺酰胺代替4-(Kl及)-3-(二曱基氨基)-l-(苯J^L基)曱基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺。^斧微量为、浙%C%好％7V%S##遂5177"7"2"653.d5"2实施例36:AK(3-[(4'-氯-[l，l'-联苯l-3-基)甲基卜5-氧代-2，3，4，4a,5，6-六氢-1〃-吡嗪并[1，2-01喹喔拿8-基}羰基)-4-({(1/)-3-(二甲基^)-1-[(苯^^危基)曱基l丙基}氨基)國3-硝基糾酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例21的化合物代替制备例1的化合物。其后为脱保护步骤，其中将已分离的残余物溶于4NHC1在二噶烷中的溶液中。在中和后，用CH2Cl2萃取水相，合并有^M目，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色镨法在二氧化硅柱(CH2Cl2/MeOH)上纯化，得到预期产物。实施例37:A4(3-[(4，画氯-[l，l，-联苯]-3-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢國li7-p比噪并1，2-01喹喔啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-[(苯_1^危基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例20的化合物代替制备例1的化合物。其后为脱保护步骤，其中将已分离的残余物溶于4NHC1在二嚅烷中的溶液中。在中和后，用CH2C12萃取7jC相，合并有树目，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色i普法在二氧化硅柱(CH;jCl2/MeOH)上纯化，得到预期产物。实施例38:AH(3-[(4，誦氯-[l，l，-联苯]-3曙基)甲基]-6-曱基隱2，3，4，4a，5，6画六氢画l好-吡嗪并[l，2-a喹喔啉-8-基)羰基)-4-(((l及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯^5危基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺采用4NHC1在二喷、烷中的溶液使制备例20步骤H的化合物的三环部分的6位进行脱保护。中和、萃取和纯化后，将所得残余物在甲基碘和K2C03的存在下进行烷基化反应。用LiOH处理后，得到3-[(4，画氯-[l，l，画联苯-2-基)曱基-6-曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-a喹喔啉-8-曱酸。后者进行实施例1步骤A的操作，获得标题化合物。实施例39:7V-[((4a及)-3-U2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-l-环己烯-l-基誦甲基)-2，3，4，4a,5,6-六氢-l乐吡溱并[l,2-a喹啉-8-基)羰基]-4-G(li)-2-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例23的化合物代替制备例1的化合物。元,凝量为、#%C%好％iV%S##值儘&卯6.79《浙值506O冰"5实施例40:A4((4a及)-3-U2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-l-环己烯-l-基國甲基卜2，3，4,4a,5，6-六氢-l好-吡溱并[l,2-al喹啉-8-基)羰基]-4-(Kl及)-3-(4-吗啉基)-l-(苯基硫基)甲基]丙基}絲)-3-[(三氟甲基)磺酰基]糾酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例23的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-[(三氟曱基)磺酰基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基絲)-l-[(苯基)曱基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺。^絲量为、浙%C%好％7V%S##值5"2W6.52"6爐5"65.""7"5实施例41:A4((10ap)-2-([2-(4-氯苯基)-5，5-二曱基-l-环己烯-l-基]隱曱基卜l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[l，2-a]吲哚-8-基)羰基]-4-(Kl及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯^5克基)曱基丙基}#^)-3-[(三氟曱基)磺^^^酰胺二盐酸盐(P=S或方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例24的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1*)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-[(三氟曱基)磺酰基糾酰胺代替4-({(1/)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯l^危基)甲基1丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺。元素微量为、浙%C%好％7V%S##值57,资爐53.665.5/6.50实施例42:Aq((4aif)-3-U4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基〉-2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡溱并[1，2-(*喹啉-8-基)羰基-4-({(1/)-2-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基l乙基}氨基)-3-硝基^^酰胺三盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例25的化合物代替制备例1的化合物。W微量为、浙%C%7V%s##值5"77汰W6.75/值54705."/汰356.7/实施例43:iV-[((4a/)-3-([2-(4-氯苯基)-3-吡啶基I甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氩-17/-吡嗪并[1，2-(￡]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1/0-3-(二曱基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例26的化合物代替制备例1的化合物。实施例44:iV-[((4ai)-3-([3-(4-氯苯基)-2-吡啶基]甲基卜2,3，4，4a，5，6-六氩-l好-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基)羰基]-4-G(l及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基#^酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例27的化合物代替制备例1的化合物。实施例45:A4((4a/)-3-U3-(4-氯苯基)-4-吡啶基]甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-<1喹啉-8-基)羰基-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例28的化合物代替制备例1的化合物。实施例46:A4K4a及)-3-[(4-氨基画4'画氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基國2，3，4，43，5,6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基)絲)-4-(((l及)-3-(二曱基^^^)-l-[(苯i^充基)甲基丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺三盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例29的化合物代替制备例1的化合物。其后进行脱保护步骤，其中将已分离的残余物溶于4NHC1在二嚅烷中的溶液中。在中和后，用CH2Cl2萃取水相，合并有W目，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(CH2Ch/MeOH)上纯化，得到预期产物。元素婦为、浙%C%W%7V%S##值7汰"6.65实浙值54975.25J汰076.62实施例47:iV-[((4a及)-3-([4-(氨基甲基)-4'-氯联苯]-2-基]甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l〃-吡嗪并[l，2-ot]喹啉-8-基)羰基-4-(Kl及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯^i^危基)甲基丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺三盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例30的化合物代替制备例1的化合物。其后进行脱保护步骤，其中将已分离的残余物溶于4NHC1在二嗜烷中的溶液中。在中和后，用CH2Ch萃取水相，合并有树目，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(CH2Cl2/MeOH)上纯化，得到预期产物。^S颜量为、浙%C%好％iV%<s55.275."J汰W6.56^"承/虔55.95.559，《26.57实施例48:iV画[((4a及)-3國U3，-氟國4'-氯國[l，l'画联苯]國2-基l甲基)國2，3，4，4a,5,6-六氢-l乐吡嗪并l，2-a奮啉-8-基)羰基-4-(((l及)-3-(二甲基氨基)-l-(苯l^L基)曱基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例31的化合物代替制备例1的化合物。^素微量为、浙%C%好％7V%s,Wj/值56.065.206.55实施例49:7V-[((4a/)-3-([4'-氰基-[l，l'-联苯I-2-基l甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氩-l好-吡嗪并[l，2-a]喹啉-8-基)羰基-4-(((l及)-3-(二曱基氨基)-l-(苯基疏基)曱基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例32的化合物代替制备例1的化合物。元素微量为、浙%C%iV%S实施例50:A4((4a/0-3-([4'-(三氟曱基Hl，l，-联苯卜2-基l曱基}-2，3，4，43，5，6-六氢-l好-吡嗪并l，2-al喹啉-8-基)羰基l-4-(((l及)-3-(二曱基氨基H-[(苯J^危基)曱基丙基}氨基)-3-硝基^"酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例33的化合物代替制备例1的化合物。元,微量为、浙%C%好％iV%s##值W5.22認斜爐57.72，03W实施例51:JV-[((4a5，及)-3-([4'-(三氟曱基)-[l，l'-联苯-2-基]甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-l」R-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基)羰基-4-(((l及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯^i^克基)甲基丙基}絲)-3-硝基^酰胺三氟乙酸盐方法如实施例50所述，其中用(435;及)-2，3，4，43，5，6-六氢-1//-吡嗪并[1，2-a]奮啉-8-曱酸甲酯混合物(制备例1步骤11)代替(43及)-2，3，4，43,5，6-六氢-1仏吡噪并[1，2-011喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)。实施例52:尽({(43及)-3-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄基-2，3，4,43，5，6-六氢-1//-吡嗪并[1，2-01]会#~8-基}絲)-4-({(1及)-3-(二曱基#^)-1-[(苯1^克基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例34的化合物代替制备例1的化合物。元#微量为、浙%C%好％7V%5##值".625.479.726.96《浙值5&765.255U96.834^M^:AKK4a&及)-3-[2-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)千基]-2，3，4，4a，5，6画六氢-1好-吡嗪并1，2-(11喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(苯基硫基)乙基1氨基})-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例52中所述，其中用(4a&及)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡唤并[1,2-aj全t8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4a及)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡溱并[l，2-a会啉-8-曱酸曱酯(制备例23步骤A)，并用4-(2-(苯^i^克基)乙基絲}-3-硝基糾酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-[(苯1^危基)甲基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺，元,微f为、浙%C%好％7V%S##值55.""S7.46.7S颠爐"77J5"7实施例54:iV-U(4a及)-3-二苯甲基國2，3，4，4a，5，6-六氢-lR-吡嗪并[l，2-a]会淋國8-基]羰基}-4-({(1及)-3-(二曱基絲)-l-[(苯^i^危基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例35的化合物代替制备例1的化合物。Z素微量为、浙%C%好％7V%S##值65.657汰"7.97,浙值".6JJ汰77实施例55:7￥-((43^)-3-{2-溴爷基}-2，3，4,43,5，6-六氢-1//-吡嗪并1，2-<2]全啉-8画基)羰基]-4-({(1/)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯1^基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐将制备例31步骤A所得的化合物进行制备例17步骤N的操作。然后将所得产物进行实施例1步骤A的操作。^素微量为、浙%C%好％iV%S##值5/.《25.25久54^聘#57.刃久"7.朋实施例56:A4((4a5;/)-3-口-溴苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[l，2-a喹啉-8-基)羰基]-4-([2-(苯基硫基)乙基l氨基)-3-硝基糾酰胺盐酸盐方法如实施例55中所述，其中用(4a5，及)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡噪并[1，2-01会#"8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4a及)-2，3，4，"，5，6-六氢-1乐吡嗪并[1，2-00奮啉-8-曱酸曱酯(制备例23步骤A)，并用4-{[2-(苯1^危基)乙基]絲}-3-硝基糾酰胺代替4-({(1/)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯^i^危基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。^賴量为、浙%C%H%N%S计算值52.824.569.068.29实测值52.924.488.848.47实施例57:^_({(43及)-3-[(4'画氯曙[1，1'匪联苯-2-基)甲基-2，3，4，43，5，6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-011喹啉-8-基}羰基)-4-({(1/)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(17)-3-(4-吗啉基)-1-(苯^^1基)甲基丙基}猛)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1/)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。元,微量为、浙%C%〃％7V%s##值57.卵"96.72义承/值5.067J6实施例58:7V-(((4a5"，及)-3-(4'-氯-[l，l，-联苯-2-基)甲基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-1乐吡嗪并[1，2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基絲酰胺二盐酸盐方法如实施例57中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡溱并1，2-a全啉-8-甲酸曱酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡嗪并[l，2-a]全啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)。元素微量为、浙%C%iV%S57.卵O/6.72斜爐5.22譜6.57实施例59:;\4{(43/)-3-[(4，-氯-[1，1，-联苯卜2-基)甲基-2，3，4，43，5，6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-(1]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1/0-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]M酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所迷，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基],酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯1^克基)甲基丙基}氨基)-3-硝基^酰胺。Z賴量为、浙%C%好％7V%S#賴5"06.729.24斜爐5"J"S6.75&卯实施例60:A4K4a&W)-3画[(4'隱氯-[l，l'國联苯-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6國六氢画li7-吡溱并[l,2-a喹啉-8-基)絲)-4-(((15)-3-(4-吗啉基)-l-[(苯絲基)甲基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺二盐酸盐方法如实施例59中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡溱并[1，2-01全#^-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-111-吡嗪并[1，2-01]<##"8-曱酸曱酯(制备例23步骤A)，并用4-({(15)-3-(4-吗啉基)-l-(苯^^危基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基絲酰胺代替4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-l-(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基糾酰胺。^,微f为、浙%C%好％7V%S##值5，5J96.72Hy值57.695.52化056.54实施例61:7V-(((4a/)-3-[(4，-氯-[l，l'國联苯]-2画基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l/T曙吡溱并[1，2-a会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-甲基-l-哌嗪基)-l-(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1^)-3-(4-曱基-1-哌溱基)-1-[(苯1^克基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。实施例62:毕({(43/0-3-(4'陽氯-[1，1'國联苯國2画基)甲基]-2，3，4,43，5，6-六氬画1好-吡嗪并[1，2-011喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(1-哌梵基)-1-(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1/)-3-(1-哌^)-1-(苯1^危基)甲基丙基}>#^)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。元素凝量为、浙%C%好，59.275.6/6.73豸^y值59.2&75实施例63:AH((4aS^)画3画(4'隱氯-l，l'陽联苯國2画基)甲基画2，3，4，4a，5，6-六氩-1乐吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺二盐酸盐方法如实施例62中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡唤并[1，2-al—沐-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-111-吡嗪并[1，2-01〗喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)。元矛凝量为、浙%C%7V%S##值6.73《,爐5"5(U7实施例64:7V-(K4aS^)画3-[(4'画氯-[l，l'-联苯画2-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并1，2-(1]全啉-8-基}雄)-4-({(15)-3-(1-哌錄)-1-[(苯1^克基)曱基丙基}#^)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例63中所述，其中用4-(((15)-3-(l-派^S0-l-(苯^i^危基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-(((l及)-3-(l-哌"^)-l-[(苯l^危基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺。元絲量为、浙%C%好％7V%S59.27^浙值59.卯5.396.70实施例65:7V-(((4a^)-3-(4'-氯國l，l'-联苯-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6國六氢-liy-吡溱并[1，2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1^)-3-(1-吡咯烷基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1及)-3-(1-吡咯烷基)-1-(苯^5充基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺代替4-(((LR)-3-(二甲基^J0-l-[(苯"i^危基)曱基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>实施例66:AK"4a及)画3陽[(4'-氯-[l，l'-联苯]画2-基)曱基画2，3，4,4a,5，6画六氢-l〃曙吡嗪并[l，2-a]全啉-8-基)羰基)-4-(Kl及)-3-(3，6-二氢-l(2H)-吡咬基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基)絲)-3-硝基^t酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-(((l及)-3-(3，6-二氢-l(2H)-吡^)-l-[(苯絲基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基絲)-l-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基^^酰胺。实施例67:7￥-({(4效及)-3-[(4，-氯-[1，1'-联苯]-2画基)甲基-2,3，4，43，5，6-六氢-1^-吡溱并[1,2-"1喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(1-氮杂环庚烷基)-1-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1及)-3-(1-氮杂环庚烷基)-1-[(苯1^基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}#^)-3-硝基苯磺酰胺。元素微量为V,<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>实施例68:iV画(((4a及)-3曙(4'-氯-[l，l'-联苯]陽2-基)曱基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-l/f陽吡嗪并[1，2-01]会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-((1及，55)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-l-(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1及)-3-((1及，55)-3-氮杂双环[3.1.0己烷-3-基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基辆酰胺。元,微量为、浙%C%及，％S##值5iU96.75爐外.W5."S.卯"3下述实施例69-78通过使制备例1中描述的三环化合物与适当的M酰胺化合物按照实施例1步骤A中描述的方法偶联获得。实施例69:A4((4aS^)-3画(4'-氯画l，l'-联笨l-2-基)甲基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-1乐吡溱并1，2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-[(4-苯基丁基)氨基-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐元,微量为、浙%C%好％7V%S##值473JJ7斜爐5&W"77.54297实施例70:7V画(((4a5^)-3-[(4'画氯画[l，l'画联苯-2國基)曱基]國2，3，4，4a，5，6-六氢-1//-吡溱并[1，2-(1]喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(1-甲基-1好-苯并咪唑-2-基)乙基氨基}-3-硝基苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)元素凝f为、浙%C%i/%7V%S##值5謂脇認《維5"9德实施例71:iY-(K4aS^)誦3國[(4，-氯-l，l'-联苯]-2-基)曱基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1乐吡嗪并[1，2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(1仏苯并咪唑-2-基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)元絲量为、奸%C%好％iV%S##值52.06实施例72:7V-(((4aS^)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)曱基]-2，3，4,4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并1，2-011喹啉-8-基}羰基)-4-({2-[(4-曱氧基苯基)硫基l乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐元絲量为、浙%c%iv%s##遂5"27.""2鈔爐53.W"J7.""2实施例73:AK((4aS^)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1#-吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基}羰基)-4-{(1乐苯并咪唑-2-基)曱基氨基}-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐元,微量为、浙%C%好％iV%S##值52.29化57《辦值52.66丄卵/汰"2.6实施例74:iV-(((4aSW)-3-[(4'-氯-l，l，國联苯〗-2-基)曱基]画2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-(*1喹啉-8-基}羰基)-4-({2-[(2-甲氧基苯基)硫基]乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐^絲f为、浙%C，％W%S##值5&994958.397.6S斜爐W4""57."实施例75:AH((4aS^)画3-[(4'-氯画[l，l'-联苯]-2-基)甲基画2，3，4,4a，5，6-六氢-1乐吡嗪并[1，2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-({2-[(2-吡啶基)硫基1乙基}氨基)-3-硝基笨晴酰胺盐酸盐元,微量为、浙%C%F%7V%S##值5&"475脂37.96^^^值57.62《Z久967.55实施例76:7V-(((4aS^)-3-[(4'画氯画[l，l'-联苯]-2-基)甲基画2，3，4,4a,5，6國六氢-1好-吡嗪并[1,2-(11喹<^8-基}羰基)-4-{[2-(2-硝基苯胺基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐^素微量为、浙%C%H%7V%S##值57.694.72".77爐5&"，实施例77:7V-(((4a5^)-3-(4'-氯-l，l，-联苯l-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1乐吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基}羰基)-4-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基硫基}乙基)氨基]-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐^絲量为、浙%C%好％7V%S##遂5&"詣斜爐59.卵"47.27实施例78:AH((4a5^)-3陽[(4'-氯-[l，l，-联苯-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6誦六氢画lW-吡嗪并l，2-a会啉-8-基)羰基)-4-(((lS^)-3-(二曱基氨基)-l-(苯基硫基)曱基I丙基}氨基)-3-硝基树酰胺元颜量为、浙%C%好％7V%s##值62.957汰W《J^值5.50/汰M7.76下述实施例79-90通过使制备例10中描述的三环化合物与适当的^t酰胺化合物按照实施例1步骤A中描述的方法偶联获得。实施例79:AH(2-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)曱基-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a]吲哚-8-基}羰基)-4-({3-(4-曱基-1-哌嗪基)-1-(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)元賴f为、浙%C%好％iV%5*窗5"2,#膽5汰M422472实施例80:iV-((2-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)曱基H，2，3，4-四氢吡嗪并[l,2曙a吲哚-8-基}羰基)-4-{[3-(二甲基氨基)-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基}-3-硝基絲酰胺二盐酸盐元,微量为、浙%C%H%7V%S#值6汰"，"7"5《浙值5久555.6久"25/实施例81:AK(2-(4'-氯-[l，l'-联苯l-2-基)甲基l-l，2，3,4-四氢吡嗪并[l,2-a吲哚-8-基)羰基)-4-((3-((3a及，6a5)-六氢环戊二烯并[c吡咯-2(l^)-基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基树酰胺二盐酸盐对微量为、奸%C%好％iV%5##值59.95J4&736.66,浙值59.665.47实施例82:A4(2-(4'-氯-[l，l'-联苯-2画基)曱基H,2，3，4-四氢吡溱并[l，2-a吲哚-8-基}羰基)-4-{[1-[(苯基硫基)曱基]-3-(1-哌啶基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐元者録为、浙%C%好％7V%5"^Z"^遂59.005.27斜爐5"55.4謹6.59实施例83:AK(2-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)甲基l-l,2，3,4-四氢吡溱并[l，2-a]吲哚-8-基}羰基)-4-{[1-[(苯基疏基)甲基-3-(1-吡咯烷基)丙基氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐元絲f为、浙%C%好％iV%S##值外.M5."5U5.2/实施例84:AK口-[(4，-氯-l，l'-联苯-2-基)甲基-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a吲咮-8-基}羰基)-4-{[3-(二甲基猛)-l-(苯氧基甲基)丙基I氨基}-3-硝基糾酰胺二盐酸盐^,微量为、浙%C%W%W%S5."9."丄"《浙值5"5，5.3/实施例85:Aq(2-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基卜l,2，3，4-四氢吡嗪并l，2曙a吲咪-8-基}羰基)-4-({3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐无素微量》、浙#值,赠%i757.6請禱5&45实施例86:iV-((2-[(4，-氯-l，l'-联苯]-2-基)曱基H，2，3，4-四氢吡溱并[l，2國a]吲咮-8-基}羰基)-4-{[1-(苯胺基甲基)-3-(二曱基絲)丙基]絲卜3-硝基糾酰胺双三氟乙酸盐应当注意，M酰胺化合物的苯胺基甲基基团的氮原子在偶联至三环时被Boc官能团保护。在6NHC1和二噹烷存在下进行脱保护步骤，得到标题产物。元,微量》、浙%C%好％7V##遂5锡"92S5多鄉52.""9.552.29实施例87:AH(2-[(4，-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-al吲哚-8-基}羰基)-4-({3-(二甲基氨基)-1-[2-(2-呋喃基)乙基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐^#微量》、浙%C%好％7V%S##值5諸5."，，57.S54卯9."170实施例88:AH口國[(4'-氯画[l，l，-联苯陽2画基)甲基-l，2，3，4-四氢吡嗪并[l，2誦al吲哚-8-基}羰基)-4-{[1-[(苯基硫基)甲基]-3-(4-硫吗啉基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐元,微量为v,%c%好％tv%^##值5"3496OJJ謹爐4777汰7。实施例89:AH(2-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)曱基-l,2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-01]吲哚-8-基}羰基)-4-({3-甲氧基(甲基)氨基H-[(苯基疏基)甲基丙基}氨基)-3-硝基^Mt酰胺盐酸盐实施例90:iV-((2-(4，國氯-[l，l'画联苯-2-基)甲基卜1^2，3，4-四氢吡嗪并[l，2-a吲哚-8-基}羰基)-4-({3-(4，4-二氟-1-哌啶基)-1-(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐^S,微量为、浙%C%好％7V%s##值56."7禱爐56.M"5"9实施例91:V-((4aS^)-3-(4-(4-氯苯基)-3-吡咬基甲基}-2，3，4，43，5，6-六氢-l好-吡嗪并l，2-a喹啉-8-基)羰基-4-U2-(苯l^危基)乙基]氨基)-3-硝基树酰胺盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例36的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基1氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1/)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯。Z,録为、浙%C%好％7V##值5&"475MW7.96,承條57,""6J諸7J6实施例92:A4((4aS^)-3-([2-(4-氯苯基)-3-吡咬基l甲基〉-2，3，4，4a，5，6-六氢-1#-吡嗪并[1，2-01]*啉-8-基)羰基-4-{[2-(苯1^危基)乙基]氨基}-3-硝基^^酰胺双三氟乙酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例37的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。元素凝量蔣%C%iV%S##值".78W"3爐"2"7磁实施例93:7V-[((4a5^)-3-([2-(4國氯苯基)-3-吡咬基]甲基〉-2，3，4，4a，5，6-六氢-1乐吡嗪并1，2-01喹啉-8-基)羰基-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺三盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例37的化合物代替制备例1的化合物。元絲量为、浙%C%7V%S##值5"7，脂26.75爐5.2甜55."实施例94:Aq((4aS^)-3-([3-(4醫氯苯基)曙2陽吡咬基曱基)画2，3，4，4a,5，6曙六氢-1好-吡嗪并[1，2-01会啉-8-基)羰基1-3-硝基-4-{[2-(苯1^危基)乙基]氨基}辆酰胺盐酸盐元絲量为、浙%C%好％iV%S##值475i汰W7.%^褒j/值57.5。/汰207.94方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例38的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基1氨基}3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯。实施例95:iV國[((4aS^)画3画([3画(4-氯苯基)画4-吡咬基]甲基)-2，3，4，4a，5，6國六氩國1好-吡嗪并[1,2-01]会#~8-基)羰基]-4-{[2-(苯^^危基)乙基]氨基}-3-硝基糾酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例39的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基氨基卜3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1"-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基l丙基}氨基)-3-硝基苯。元絲量为、浙%C，％S##值55.629.卵《承/值56.^9《507汰067J2实施例96:A/"[((4aS^)-3-[(2-(4-吡啶基)-3-吡咬基)曱基-2，3，4,4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并1，2-01喹啉-8-基)羰基]-4-({(1/)-3-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基絲酰胺三盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例40的化合物代替制备例1的化合物。元,微量为、浙%C%〃％7V%S##值53.卵J7.外实施例97:N-[((4a&W)画3-[(2誦(6-氯國吡咬-3-基)画3國吡^^)曱基l-2，3,4，4a，5，6画六氢-lH-吡嗪并[l，2画a〗奮^"8陽羰基l隱4-(((l及)-3画(二甲基氨基)曙l-[(苯l^克基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基^酰胺三盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例41的化合物代替制备例1的化合物。元素微量为、浙%C%F%7V%s##值5丄C55.09".7S6.74^浙值52.695.25J丄595."实施例98:N-[((4a&/)-3-[(2-(6-羟基-吡咬-3-基)-3-吡咬基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡嗪并[l，2-a]喹啉-8-羰基)-4-(((LR)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯l^危基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基絲酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例42的化合物代替制备例1的化合物。实施例99:N-[((4a&及)-2漏([2-(4画氯苯基)-3-吡咬基曱基}画1，2,3，4-四氢吡*并[1，2-01]吲哚-8-羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例43的化合物代替制备例1的化合物。^素微量为、浙%c%iv%s##值4.97J汰757.ft斜爐5479"5脂76.77实施例100:N-[((4a&及)-2-U2-(6-氯-吡淀-3-基)-3-吡咬基曱基}-1，2，3，4-四氢吡嗪并l，2-a]吲哚-8-羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基硫基)曱基丙基}#^)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例44的化合物代替制备例1的化合物。实施例101:A4((4aS^)画3-([4'-氰基-[l，l'-联苯卜2-基]甲基卜2，3，4，4a，5，6画六氢-1好-吡溱并[1,2-(*会啉-8-基)羰基-4-{2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例49中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡溱并[1，:2-al会^^-曱酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡嗪并[l，2-a会啉-8-曱酸甲酯(制备例23步骤A)，并用4-{[2-(苯^5克基)乙基]氨基卜3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯_1^克基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。实施例102:7V-[((4aS^)-3-(4，-(三氟甲基)-[l，l'-联苯]-2-基甲基}-2，3，4，43,5，6-六氢-1//-吡嗪并[1，2-(1]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基^酰胺三氟乙酸盐方法如实施例50中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡唤并[1，2-a会啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-lH-吡唤并[l,2-a]壹啉-8-曱酸曱酯(制备例23步骤A)，并用4-{[2-(苯1^危基)乙基絲}-3-硝基辆酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基猛)-1-[(苯1^危基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯。元素微量为、浙%C%H%iV%S##值549/"57J36.77爐55./2"J7.026.63实施例103:A4((4a5^)-3-{[3'-(三氟曱基)-[l，l，-联苯]_2-基]甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-al会啉-8-基)羰基-4-([2-(苯基硫基)乙基氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例102中所述，其中在合成中用3-三氟曱基苯基硼酸代替4-三氟甲基硼酸。实施例104:7V-((4aS^)國3-([4,-(叔丁基)-[l，l'-联苯-2-基甲基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡噪并[1，2-01]奮啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯1^危基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐制备例45的化合物进行实施例1步骤A的操作，其中用4-U2-(苯基硫基)乙基氨基}_3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。元,凝量为、浙%C%好％iV%S##值67."5J57.75譜，爐67."5.27实施例105:7\4((435/)-3-{[3'，5'-二曱基-[l，l'-联苯-2-基甲基〉-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基)羰基-4-U2-(苯基硫基)乙基氨基卜3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3，5-二甲基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。凝量为、浙%C%好％iV%S##值57.""9儘鈔爐57.^6"77.326.77实施例106:7V-[((4a5^)-3-{[2'，4，-二曱氧基-[l，l'-联苯卜2-基曱基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并l，2-a全啉-8-基)羰基-4-([2-(苯^i^L基)乙基氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2，4-二甲氧基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。元斧微量为、浙%C%〃％7V%S##值55.W4727."6,62鈔爐55.5《7《7，"6.2/实施例107:A4((4a5^)-3-{[3，，4'-二甲氧基-[l，l'-联苯1-2-基甲基)-2,3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l，2-a]会淋-8-基)羰基-4-(2-(苯基硫基)乙基氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3，4-二曱氧基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。元絲量为、浙%C%H%iV%S##值5詣"S7.777.06*爐57.25"97."实施例108:豕[((405/)-3-{[2'，3'-二曱氧基-[l，l'-联苯-2-基甲基}-2，3，4，43，5，6-六氢-1^-吡嗪并[1，2-0[]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基氨基卜3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2，3-二曱氧基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。实施例109:Aq((4aS^)-3-([4'-氟-[l，l'-联苯-2-基曱基卜2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-a壹啉-8-基)羰基-4-{[2-(苯l^危基)乙基]氨基}-3-硝基辆酰胺盐酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用4-氟苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。元絲量为、浙%C，％7V%<s##值歸4，譜多浙值67.42&5实施例110:A4((4aS^)-3-U3'-氟-4'-氯-[l，l'國联苯]-2-基]曱基卜2，3，4,4a，5,6画六氢-l好-吡嗪并[l，2-a]奮参8-基)羰基]-4-U2-(苯J^i基)乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3-氟-4-氯苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。实施例111:iV-[((4aS^)國3-U3'，4'-二氯國[l，l,-联苯]-2画基]曱基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-l仏吡嗪并[l，2-a喹啉-8-基)羰基l-4-U2-(苯l^危基)乙基氨基H-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3，4-二氯苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。实施例112:7V-[((4a5^)-3-([4'-甲基-[l，l，-联苯l-2-基甲基)-2，3，4,4a,5，6國六氢-l好-吡嗪并[l，2-a会啉-8-基)羰基-4-U2-(苯基疏基)乙基]氨基卜3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用4-甲基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。^絲量为、浙%C%H%7V%S##值49/&73斜爐5&77"2"76.7实施例113:A4((4a5^)-3-([3'-氯-[l，l'-联苯画2-基甲基〉-2，3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-011奮啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯^5克基)乙基#^}-3-硝基糾酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3-氯苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。%C%好％iV%S##值57.〃"57.947."斜爐56.37"0ZW"7实施例114:A4((4aS^)-3-([3，-氟-l，l'-联苯-2-基l甲基)-2，3，4,4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并1，2-01]喹啉-8-基)羰基1-4-{[2-(苯1^克基)乙基氨基}-3-硝基^^酰胺双三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3-氟苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。实施例115:A4((4aS^)-3画U3，，4'-二氟-[l，l'陽联苯-2-基]曱基》-23，4，4a，5,6-六氢-lF-吡嗪并[l，2-a]喹啉-8-基)羰基]-4-([2-(苯l^充基)乙基]氨基)-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3，4-二氟苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。无,微量为、浙%C%F%iV%S##值53"7.726.52颠爐5丄2i"96."实施例116:7V-(4a^/)曙3-(3'-氯-4，画氟陽[l，l'-联苯-2-基甲基)-2，3,4，4a,5，6-六氢-l〃-吡嗪并l,2-a会啉-8-基)羰基]-4-([2-(苯基硫基)乙基l氨基卜3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3-氯-4-氟苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。元,微量为、浙%C%好％7V%S53.""07，",浙值53.74卯7./"6实施例117:A4(4aS^H3-[2-(2，2-二氟-l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)千基-2，3，4，4a，5，6-六氢-li7-吡嗪并[l,2-a奮啉-8-基》羰基)-3-硝基-4-([2-(苯基硫基)乙基]氨基}#^酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2,2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。元,微量为、浙%C%iV%S##值55."7.55^承i/值54953.927.44实施例118:iV-((4aS^H3-[2-(2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)千基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l,2-a]喹啉-8-基)羰基)-3-硝基-4-U2-(苯基硫基)乙基1氨基}^酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2，3-二氩-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。实施例119:AH(4aS^H3-2-(l-萘基)卡基-2，3，4，4a,5,6-六氢-l〃-吡溱并[1，2-011会啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯_&^基)乙基~11&}苯磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用1-萘基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>实施例120:N-((4a&及H3-[2-(2-萘基)千基l-2，3，4，4a,5,6-六氢-lH-吡漆并[1，2-<*1会啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯J^克基)乙基氨基}糾酰胺三氟乙酸盐方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2-^酸代替4-叔丁基苯基硼酸。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>实施例121:7V7-((4aS^H3-(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)甲基画2，3，4，4a,5，6-六氢-1好-吡嗪并[1,2-(^喹啉-8-基}羰基)-4-[(2-苯氧基乙基)氨基1-1,3-苯-二磺酰胺三氟乙酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-[(2-苯氡基乙基)#^]-1，3-苯画二磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基絲)-l-[(苯J^克基)曱基丙基}絲)-3-硝基苯磺酰胺。元絲量为、浙%c%h%iv%y##值5丄56"J7.23"2維5丄95"《7.2/实施例122:^V-((4a5^H3-[(4，-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-1乐吡嗪并1，2,喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙基氨基}苯磺酰胺双三氟乙酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用3-硝基-4-{[3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙基1#^}苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯J^危基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基^酰胺。实施例123:AM(4aS^M3-(l，l'-联苯l-2-基甲基)-2，3，4,4a，5,6-六氢-lff-吡嗪并[l，2-al喹啉-8-基]羰基》-6-氯-2-[2-(苯基硫基)乙基-3，4-二氢-2仔-l，2，4-苯并噻二溱-7-磺酰胺l，l-二氧化物三氟乙酸盐方法如实施例4步骤A中所述，其中用6-氯-2-[2-(苯1^克基)乙基1-3，4-二氢-2好-l，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺l，l-二氧化物代替4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基絲酰胺。^素微量为、浙%C%好％7V%S##值53.""67."憶多浙值420久M实施例124:7V-((4aS^H3-[(4，國氯陽[l，l'-联苯]-2画基)甲基]-2,3，4，4a，5，6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-01]会啉-8-基}羰基)-4-(2-苯氧基乙基)-4界1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺l，l-二氧化物三氟乙酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-(2-苯氧基乙基)-4好-1,2，4-苯并噻二溱-7-磺酰胺l，l-二氧化物代替4-({(1及)-3-(二曱基M)-l-[(苯^i^危基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。无,微量为、浙%C%7V%S##值"37.50"7多承膽55.W"07.26.76实施例125:7V4(4aSJ)-3-(2-爷基芳基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-li7-吡唤并『l,2-al壹啉-8-基]羰基}-4-({(1及)-3-(二曱基M)-l-(苯基硫基)曱基丙基}猛)-3-硝基恭璜酰胺盐酸盐方法如实施例5步骤A中所述，其中用4-(Kl及)-3-(二甲基^J0-l-[(苯J^危基)曱基丙基}綠)-3-硝基絲酰胺代替3-硝基-4-{[2-(苯1^危基)乙基]氨基}^酰胺。元素微量为、浙%C%if%iV%S#值6汰595U27."^承/值6汰5C5U36.59实施例126:7\4(434^/)-{3-[2-(4-氯苄基)千基-2，3，4，4^5，6-六氢-1//-吡嗪并[1，2-01喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-苯磺酰胺盐酸盐方法如实施例5步骤A中所述，其中用制备例46的化合物代替制备例5化合物。^e素微量为、浙%C%好％7V%S#值6ft/'5.05&55斜峰"57.55实施例127:AH(4a^^H3-[2-苯氧基节基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡漆并[1，2-a]喹啉-8-基)羰基)-3-硝基-4-([2-(苯基硫基)乙基]氨基)-苯磺酰胺盐酸盐方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例47的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{2-(苯基硫基)乙基氨基}苯磺酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。元,微量》、浙%C%H%7V%S##值5.""7猪颠膽德"2U实施例128:AK(4aS^)-(3-[2-苯氧基苄基]-2，3，4,4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2國a全啉-8画基)羰基)-3-硝基-4-(((l及)-3-(二甲基Jl^)-l-[(苯^i^危基)甲基]丙基}氨基)二盐酸盐方法和实施例1步骤A中所述，其中用制备例47的化合物代替制备例1的化合物。元,微量为、浙%C，％iV%S5.649.407./7^浙值5U47.25实施例129:AK((4a及)誦3-[(4，-氯-[l,l，-联苯-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6國六氢-1好-吡嗪并[1，2-01]喹啉-8-基}羰基)-4-{(3及)-3-氨基-4-(苯基硫基)丁基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)方法如实施例20中所述，其中用4-{[(3/)-3-#^-4-(苯1^危基)丁基氨基卜3-硝基糾酰胺代替4-({(1及)-3-(二甲基絲)-l-[(苯l^危基)曱基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。元絲量为、浙%C%好％iV%s49.卵AM7.295.56^Wy值4&S9丄"6.925.24实施例130:AH((4a/f)-3-[(4，-氯画[l,l'-联苯誦2-基)甲基-2，3，4，4a，5,6-六氢-1好-吡嗪并[1，2-0[喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺钠该化合物以实施例20中所述的二(盐酸)盐溶液为原料通过使其与三当量NaOH反应得到。药理学研究实施例A:体外胱天蛋白酶活性的诱导本研究在三种人肿瘤细胞系中进行-1小细胞肺癌，H146-l急性髓性白血病，MV4;11，-1白血病，RS4;11。将细胞系于37。C在5%<:02存在下在培养箱中培养。H146和RS4;11细胞在含有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50个单位/ml的青霉素、50fig/ml的链霉素和lOmMHepes緩沖液(pH-7.4)的完全RPMI1640培养基中培养。MV4;11细胞在补充有5ng/mlGM-CSF的类似培养基中培养。将细胞分布在6孔板上，在试验化合物中暴露6小时。然后收集细胞并溶解，测定细胞溶解物中的胱天蛋白酶活性。这种酶测定通过测量荧光生成裂解产物的出现来进行(法玛西亚(Pharmacia)公司结果显示，本发明的化合物是强效的细胞凋亡诱导剂，这通过在三种所测试的肿瘤细胞中测定胱天蛋白酶3活性进行了评价。例如，实施例20的化合物在H146细胞中在3pM的活性为22000IU，在MV4;11细胞中在O.lnM的活性为20000IU,在RS4;11细胞中在lpM的活性为23000IU。实施例B:体外细胞毒性细胞毒性研究在实施例A的三种肿瘤细胞系中进行。将细胞分布于微量培养板上，在测试化合物中暴露48小时。然后通过比色测定法微量培养四峻务t分冲斤(MicrocultureTetrazoliumAssay)(CVmcer及^"1987，47，939-942)对细胞生存力进行定量。结果以ICso(抑制50%细胞生存力的化合物浓度)表示，其显示本发明的化合物是具有细胞毒性的。例如，实施例20的化合物在H146中的ICso为3.05x1(T7M，在MV4;11中的IC50为2.95x108M，在RS4;11中的IC50为1.65x108M。实施例C:体内胱天蛋白酶活性的诱导在H146小细胞肺癌细胞的异种移植模型上评价本发明的化合物激活胱天蛋白酶3的能力。将5x106个H146细胞皮下植入免疫抑制小鼠(NODSCID品系)。移植后25至30天时，经腹膜内途径注射在吐温80/水混合物中的测试化合物。处置后16小时时，收回肿瘤块并溶解，在肺瘤'溶解物中测量胱天蛋白酶3活性。所得结果显示，本发明的化合物在体内能够诱导H146肿瘤细胞系凋亡。例如，与对照相比，实施例20和实施例23的化合物获得高于700%的激活。实施例D:体内抗肿瘤活性本发明化合物的抗肿瘤活性在H146小细胞肺癌细胞的异种移植模型上进行评价。将5><106个11146细胞皮下入免疫抑制小鼠(NODSCID品系)。移植后25至30天时，当肿瘤块已经达到大约150mmS时，每天经tt内注射测试化合物(在吐温80/水的混合物中)，共计21天。从处置开始，每周两次测量肺瘤块。所得结果证明，本发明的化合物在治疗期间能够诱导肿瘤消退。例如，实施例20的化合物以100mg/kg的剂量施用时，在治疗期间诱导几乎完全的肿瘤消退，该效果在治疗结束后持续了至少40天。实施例E:血小板毒性将BDF1小鼠血液抽入枸橼酸化试管中，稀释于PBS中，在不同浓度测试产物的存在下进行培养。于37。C培养4小时后，向每份样品中加入20nl荧光球(1036个球/nl)。通过流式细胞仪进行形态学分析可以鉴别血小板，计数200个荧光球可以对每nl所分析血液中的血小板绝对数量进行定量。平行地，用膜联蛋白VFITC标记、然后通过细胞计数仪进行分析可以确定细胞凋亡中的血小板百分比。在对于癌症适应症的研究中，本发明的化合物显示出可接受的血小板毒性。实施例F:药物組合物片剂1000片片剂，含有5mgiV-(((4a及)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)曱基]-2,3,4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并l，2-a]喹啉-8-基)羰基)-4-(Kl及)-3-(二甲基絲)-1-[(苯_^^危基)曱基]丙基}絲)-3-硝基糾酰胺双(盐酸盐)(实施例20)的剂量......................................................................5g小麦淀粉...................................................................20g玉米淀粉...................................................................20g輸.........................................................................邓g硬脂酸镁...................................................................二氧化硅....................................................................lg羟丙基纤维素.............................................................2g权利要求1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐id="icf0001"file="S2008100963808C00011.gif"wi="40"he="62"top="57"left="89"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中◆A代表5、6或7元芳族或非芳族环，其可以含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子，其中对于氮杂原子而言，被直链或支链(C1-C6)烷基取代是可能的，应当理解，所定义的A环不能含有2个硫原子或2个氧原子并且环成员之一可以是C＝O基团，◆n和n′可以相同或不同，代表0、1或2，其中0＜n+n′＜4，◆R3代表芳基或杂芳基，◆X代表含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基链，其中1或2个碳原子可以被氧原子替换，亚环烷基，亚芳基，亚杂芳基，或SO2基团，◆R1和R2基团中的一个代表氢原子，且另一个代表式(II)基团id="icf0002"file="S2008100963808C00012.gif"wi="80"he="27"top="210"left="71"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中-Y代表C＝O或CH2基团，-R5代表氢原子，在该情况下R6代表氢原子或-NR7R′7或-CH2-NR7R′7基团，其中R7和R′7各自可以相同或不同，相互独立地代表氢原子或者被一个或多个如下基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、杂环烷基或-NR10R′10基团，其中＊R10和R′10可以相同或不同，选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳基和杂芳基，或者＊R10和R′10形成饱和或不饱和的环状基团或双环基团，其中可以被选自氧、氮和硫的杂原子替换，应当理解，一个或多个环成员可以代表C＝O基团或者可以如下文杂环烷基的定义中所述的那样被取代，或者R5和R6与载有它们的两个碳原子一起形成含有5或6个环成员的芳族或非芳族环，其中一个氮原子在SO2基团的对位，所述的环除所述氮原子以外还可以含有另外的氮原子和/或SO2基团，所定义的环被上文定义的R7基团取代，-R4代表卤素原子或NO2、R8、SO2-R9、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中R8可以具有上文定义的R7的任意含义，-R9代表氨基或者任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，应当理解-“芳基”被理解为表示苯基、萘基或联苯基，-“杂芳基”被理解为表示具有至少一个芳族部分并含有5-10个环成员的任意单环或双环基团，其可以含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，例如以下基团呋喃、噻吩、吡咯、咪唑啉、吡啶、喹啉、异喹啉、色满、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、1，3-苯并二氧杂环戊烯和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯，-“杂环烷基”被理解为表示含有4-10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，其可以含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，-“环烷基”被理解为表示含有4-10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，对于所定义的芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基而言，被1-3个基团取代是可能的，所述的基团选自任选被羟基或氨基取代的直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，羧基，甲酰基，硝基，氰基，氨基，直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基，烷氧羰基，和卤素原子，-“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚环烷基”分别被理解为表示代替亚烷基链的碳原子插入的如上定义的芳基、杂芳基或环烷基。2.根据权利要求l的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中Y代表C-O基团。3.根据权利要求l的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中n和n'代表l。4.根据权利要求l的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R4代表NO;j或SOrCF3基团。5.根据权利要求l的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中X-R3基团代表任选被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、氨基甲基和三氟甲基的基团取代的(l,l'-联苯-2-基)甲基。6.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中Rs^C表氢原子。7，根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R7代表1-(1^，^二甲基#^)-4-(苯1^充基)-丁烷-3-基。8.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R7代表1-^议1()11'10)-4-(苯1^克基)-丁烷-3-基，Ru)和R、。形成任选被选自氧、氮和硫的杂原子替换的饱和或不饱和环状基团或双环基团。9.根据权利要求l的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R'7代表氢原子。10，式(I)化合物及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述的化合物为iV-(((4a及)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯]-2-基)甲基l-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡溱并[1，2-01]奮啉-8-基}絲)-4-({(1及)-3-(二曱基絲)-1-[(苯1^危基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，JV-(((10aa)-2-[(4'-氯-l，l'-联苯-2-基)曱基]-l，2，3，4，10，10a-六氢吡溱并[1，2-al吲味-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯l^危基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，iV-(((10ap)画2画[(4'-氯-[l，l，國联苯-2-基)曱基]-l，2，3，4，10，10a-六氬吡溱并[1，2-01]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯1^危基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，7V-(((10aa)腸2-[(4，-氯-l，l,-联苯-2-基)曱基隱l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-01吲哚-8-基}羰基)-4-({(11)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，AH((10aa)-2-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)曱基-l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基苯磺酰胺，iV-((4a^)-3-U2國(4-氯苯基)-5，5-二甲基-l画环己烯國l國基]曱基}画2，3，4，4a，5，6-六氢-l//-吡嗪并[l，2-al喹啉-8-基)羰基-4-({(lW)-3-(4-吗啉基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)-磺酰基苯磺酰胺，7V-((10a(5)-2-{[2-(4-氯苯基)誦5，5-二曱基-1-环己烯-1-基甲基)-l，2，3，4,10，10a-六氢吡嗪并l,2-ot]吲哚-8-基)羰基l-4-(KlW)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯^>5直基)甲基丙基}氨基)-3-[(三氟曱基)-磺酰基1苯磺酰胺，7V-[((4a及)-3-([4-(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基卜2，3，4,4a,5，6-六氬-l好-他噢并[1，2画a]奩啉-8隱基)羰基]-4-(((l及)-2-(二甲基氨基)画l画[(苯l^L基)甲基乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，AL(((4a及)國3画[(4-i^-4'-氯-[l，l'陽联笨I-2画基)甲基]-2，3,4,4a，5，6画六氢陽l好-吡嗪并[1，2-a喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺，Aq((4a及)隱3誦([4國(氨基甲基)-4'國氯画[1,1'-联苯1画2-基1甲基卜2，3，4，4a，5,6國六氢-1好画吡嗪并[1，2國01]会#"8-基)絲國4-({(1及)國3國(二曱基絲)-1國[(苯1^危基)甲基丙基}氨基)-3-硝基糾酰胺，三盐酸盐，iV画[((4ai)-3-([3，國氟-4'-氯國[l，l'-联苯]誦2-基]甲基卜2，3,4,4a,5，6-六氢-l乐吡嗪并1，2-01]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，豕[((43及)-3-{[4，-(三氟甲基)-1，1，-联苯1-2-基1甲基}-2,3，4，43，5，6-六氢-111-吡嗪并[1，2-a]喹啉-8-基)羰基-4-({(1及)-3-(二甲基氨基)-l-[(苯基疏基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，Aq((4a及)-3-([4'-氰基-[l，l'-联苯l-2-基]甲基〉-2,3，4，4a，5，6-六氢-l〃-吡,并[1，2-a]奮啉-8画基)羰基]-4誦(((l及)-3-(二甲基絲)画l画[(苯J^危基)甲基丙基〉氨基)-3-硝基苯磺酰胺，7^({(43/)-3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)千基-2，3，4，43，5，6-六氢-17/-吡嗪并[1，2-a]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-l-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，iV-(((4a/)-3-[(4，-氯-[l，l'-联苯I-2-基)甲基I-2，3，4，4a,5,6-六氢-l〃-吡噪并[1，2-01会啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基l丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，7V-(((4a及)-3-[(4'-氯-l，l'-联苯卜2-基)曱基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-l仔-吡嗪并[1，2-a会啉-8-基〉羰基)-4-(((l及)-3-(4-吗啉基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-(三氟曱基)磺酰基]苯磺酰胺，7V-(((4a/)-3-[(4'-氯-l，l'-联苯卜2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[l,2-a喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(4-曱基-l-哌嗪基)-l-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，V-(((4a/)-3-[(4'-氯-l，l'-联苯卜2-基)曱基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-011喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(1-哌咬基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，7V-(((4a及)-3-(4'-氯-[l，l，-联苯-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-01奮啉-8-基}羰基)-4-({(1/)-3-(1-吡咯烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-贿基糾酰胺，7V-(K4a及)-3画(4'-氯-[l,l'國联苯-2-基)甲基-2，3，4,4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1，2-al会啉-8-基〉羰基)-4-(((l及)-3-(3，6-二氢-l(2fl)國吡錄)-l-[(苯基硫基)曱基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，7V-(((4ai0-3-[(4，-氯-l，l'-联苯-2-基)曱基-2，3，4，4a，5，6-六氢-li7-吡噪并[1,2-01喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(1-氮杂环庚烷基)-1-[(苯基硫基)曱基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，AK((4a及)-3-[(4'-氯-[l,l'-联苯-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-l好-吡嗪并[1,2-al喹啉-8-基}羰基)-4-(((LR)-3-((lR，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷國3-基)-l-[(苯基硫基)甲基丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。11.根据权利要求1的式(I)化合物及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述的化合物是7V-(((4aif)-3-(4，-氯-l，l，-联苯I-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢國l乐吡嗪并l，2國a喹啉-8画基)絲)-4-(((l及)-3-(二曱基絲)-l-[(苯l^危基)甲基丙基}氨基)-3-硝基^#酰胺。12.根据权利要求1的式(I)化合物，其中所述的化合物是AK((4a及)-3-[(4'-氯-[l，l，-联苯-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-l/7-吡唤并[1，2-01喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基1丙基}氨基)-3-硝基笨璜酰胺二(盐酸盐)。13.根据权利要求1的式(I)化合物，其中所述的化合物是AHK4aR)-3-[(4'-氯-[l，l'-联苯-2-基)甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-li7-吡噪并[1，2-0[]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1及)-3-(二曱基氨基)-1-[(苯基硫基)曱基1丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺钠。14.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III)化合物作为原料CyZY\cl,其中Y如式(I)中所定义，且Cy代表式(IV)的稠合三环系统<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中A、X、n、n，和R3如式(I)中所定义，-Y-C1基团连接在所定义的三环系统的a或b位，使式(III)化合物在碱性介质中、在有或无偶联剂的存在下与式(V)化合物缩合，其中R4如式(I)中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(V)得到式(VI)化合物，其中Cy、Y和Rt如上文所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)使式(VI)化合物与式HNR7R'7的化合物缩合，其中R7和R，7如式(I)中所定义，获得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一种特定情况，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I/a)其中Cy、Y、R4、R7和R'7如上文所定义，式(I/a)化合物可以按照常规分离技术进行纯化，如果需要的话，可以将式(1/a)化合物转化为其可药用酸或碱的加成盐，和任选将式(I/a)化合物按照常规分离技术分离为其异构体。15.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III，)化合物为原料其中Y如式(I)中所定义，且Cy表示式(IV)的稠合三环系统:其中A、X、R3、n和n，如式(I)中所定义，-Y-OH基团连接在所定义的三环系统的a或b位，使式(III')化合物在碱性介质中、在偶联剂的存在下与式(VII)化合物缩合，其中R4、Rs和R6如式(I)中所定义，获得式(I)化合物，式(I)化合物可以按照常规分离技术进行纯化，如果需要的话，可以将式(I)化合物转化为其可药用酸或碱的加成盐，和任选将式(I)化合物按照常规分离技术分离为其异构体。16.药物组合物，包含根据权利要求1-13任一项的式(I)化合物或其可药用酸或碱的加成盐以及一种或多种可药用赋形剂。17.用于制备作为促凋亡剂的药物的根据权利要求16的药物组合物。18.用于制备治疗癌症的药物的根据权利要求16的药物组合物。19.用于制备药物的根据权利要求16的药物组合物，所述药物用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌、子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌、肝癌、原始淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。20.根据权利要求1-13任一项的式(I)化合物与抗癌剂的組合，所述的抗癌剂选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂。21.权利要求20的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。22.权利要求l-13任一项的式(I)化合物与放射疗法组合在治疗癌症中的用途。全文摘要式(I)化合物及包含它们的药物，其中A代表5、6或7元芳族或非芳族(杂)环；n和n′代表0、1或2；X代表如说明书中定义的亚烷基链；R₃代表芳基或杂芳基；R₁和R₂基团中的一个代表氢原子，且另一个代表如说明书中定义的式(II)基团。文档编号A61K31/4985GK101270120SQ200810096380公开日2008年9月24日申请日期2008年2月2日优先权日2007年2月2日发明者J·希克曼,O·热内斯特,P·卡萨拉,T·勒迪瓜尔赫申请人:瑟维尔实验室