专利名称：氨基-甲基取代的四环素类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基曱基取代的四环素类化合物，其药物组合物，以及 其应用。
背景技术：
四环素类抗生素的发展直接导致了在全世界许多地方收集的污物 样本的系统筛选以证实微生物能够产生杀菌和/或抑菌的组合物。这些 新化合物首先是在1948年引入，并取名为氯四环素。两年后，土霉素 投入使用。这些化合物的化学结构证实了它们的相似性，并提供了分析 的基础，以至在1952年得到了第三个成员，四环素。 一类新的在初期 四环素中不带有环连接的甲基基团的四环素类化合物家族在1957年制 备而成，并在1967年7>开应用。
最近，研究主要集中于对于各种治疗状况有效的，并有各种给药途 径的新的四环素类抗生素的发展。研究表明新的四环素类似物较之早期 的四环素具有相同或更高的治疗效果。这样的实例包括在US专利 3,957,980、 3,674,859、 2,980,584、 2,990,331 、 3,062,717、 3,557,280、 4,018,889、 4,024,272、 4,126,680、 3,454,697和3,165,531之中。这些化 合物代表了具有药理活性的四环素及四环素类似物的组合物的范围。
从历史上看，随着四环素类早期的发展和引入，发现它们具有较高 的对抗立克次体、部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及性病淋巴肉芽 肿，包括结膜炎和鸚鵡热病的药理活性。由此，四环素成为"广语，，抗 生素。随着后来的体外抗微生物活性的实验、抗实验性感染的效果以及药理学性质研究，四环素;[艮快成为一类抗生素并广泛用于医学治疗中。 然而，四环素对各种大病小病的广泛应用直接导致了这些抗生素耐药性 的出现，甚至在高度敏感的共生菌和致病菌中(例如，肺炎双球菌和沙 门氏菌)。四环素耐药生物体引起了四环素及四环素类似物的药物组合 物作为抗生素应用的减退。
发明内容
在一个具体实施方式
中，本发明涉及一种如通式(I)的四环素类化
合物
其中，W和R 形成环，或其药学上可接受的盐、前药及酯化物。 本发明还涉及，至少部分是以下通式的四环素类化合物
或其药学上可接受的盐、酯化物或前药。
本发明还涉及，至少部分是通式(II)的四环素类化合物，其药学 上可接受的盐、酯或前药
其中，^和f各自独立为氢、芳基、磺酰基、酰基，或形成一个环，条件是至少"或f的一个不是氢；js和"各自独立为烷基、卤素或氢；X为CHC(R"Y，Y)、 CR6，r6、 C = CR6，R6、 S、服6或0;R2、 R2，、 R^和114，，各自独立为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前药基团；W是NR4，114，，、烷基、链烯基、炔基、芳基、羟基、卣素或氢；r2，、 r3、 r1q、 rh和r^分别为氢或前药基团；W是羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷 基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷 基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；116和R"各自独立为氢、亚曱基、缺损、羟基、卣素、巯基、烷基、链 烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷 基氨基或芳烷基；W是氢、硝基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺 酰烷基、烷基磺酰基、芳烷基、氨基、芳烯基、芳炔基、硫代亚硝基或 (CH2)0-3NR9cC( = Z，)ZR9a; Z是CR9dR96、 S、 NR9b或0; Z，是O、 S或NR^;R9a、 R9b、 R9e、 RM和R化分别独立为氢、酰基、烷基、链烯基、炔基、 烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳 基、杂环基、杂芳基或前药基团；rs是氢、羟基、卣素、巯基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫 代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基； R13是氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷 基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；和Y，和Y各自独立为氢、卣素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、链烯基、 炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基。本发明还涉及，至少部分是如通式(III)的四环素类化合物，其药 学上可接受的盐其中f和js各自独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、磺酰基、酰 基、烷氧羰基、烷氨羰基、烷氨硫代羰基、取代的硫代羰基、取代的羰 基、烷氧硫代羰基，或形成一个环； f和js分别为烷基、卣素或氢；X为CHC(R"Y，Y)、 CR6，r6、 C = CR6，R6、 S、 NI^或0;R2、 R2，、 114，和W"各自独立为氬、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前药基团；R4ANR4，R4"、烷基、链烯基、炔基、芳基、羟基、卣素或氢； R2'、 R3、 R1()、 R"和R"分别为氢或前药基团；W是羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷 基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷 基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；116和R"各自独立为氢、亚曱基、缺损、羟基、卣素、巯基、烷基、链 烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷 基氨基或芳烷基； r7是氢；rs是氢、羟基、卣素、巯基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫 代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基，或芳烷基； R"是氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷 基、烷基磺酰基、烷基氨基，或芳烷基；和Y，和Y各自独立为氢、卣素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、链烯基、 炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基。本发明还涉及表1所示的化合物，其药学上可接受的酯、盐和前药。 本发明还涉及，至少部分是包含如通式(I) 、 (II) 、 (III)、表 1或本发明中其它所述的氨基曱基四环素类化合物的药物组合物。药物组合物优选包含有效量的米诺环素化合物及药学上可接受的载体。在另一个具体实施方式
中，本发明还涉及，至少部分是应用本发明 所述的氨基曱基四环素类化合物(例如，如通式(I) 、 (II) 、 (III)、 表1或本发明中其它所述的化合物)的方法，治疗患者对四环素敏感的 症状。在另一个具体实施方式
中，本发明还涉及，至少部分是合成氨基烷 基四环素类化合物的方法。该方法包括在适当的条件下，将四环素类物 质与氨基烷基试剂反应，得到氨基烷基四环素类化合物。在另 一个具体实施方式
中，本发明还涉及含有本发明的氨基烷基四 环素类化合物的药物组合物，和通过本发明的方法合成的氨基烷基四环 素类化合物。
具体实施方式
在一个具体实施方式
中，本发明涉及如通式(I)的四环素类化合物，或其药学上可接受的盐、前药和酯化物(I)其中，W和I^形成环。在一个具体实施方式
中，W和W形成一五员或六员环。在另一个具体实施方式
中，W和R 形成一六员环。W和112可以由一原子链连接，如仰2)5-6、 -(CEyH-CHHCH-CCHA —5-、 -(CHOh-CKCHA-"國(CH2)i匿5國NR-(CH2)卜5隱等。该环可以是々包和或不々包和的。例如，1^和112可以形成一哌咬环、吗啉环、p比咬环或p比口秦环。在另一个具体实施方式
中，四环素类化合物是或其药学上可接受的盐、酯或前药。在另一个具体实施方式
中，本发明涉及如通式(ii)的氨基曱基四环素类化合物，及其药学上可接受的盐、酯和前药J1-N(II)其中？和f各自独立为氢、芳基、磺酰基、酰基，或形成一个环，条件是至少？或f的一个不是氢；js和"各自独立为烷基、卣素或氢；X为CHC(R"Y，Y)、 CR6，r6、 C = CR6，R6、 S、 NR6或0;R2、 R2，、 114，和R""各自独立为氪、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前药基团；R4ANR4，R4"、烷基、链烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R2'、 R3、 R1Q、 RU和R^分别为氢或前药基团；115是羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷 基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷 基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；Rs和R"各自独立为氢、亚曱基、缺损、羟基、卣素、巯基、烷基、链 烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R"是氢、硝基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺 酰烷基、烷基磺酰基、芳烷基、氨基、芳烯基、芳炔基、硫代亚硝基或(CH2)0—3NR9cC( = Z，)ZR9a; Z是CR9dR9e、 S、 NR9b或0; Z，是O、 S或NR^;R9a、 R9b、 R9e、 RM和R"分别独立为氬、酰基、烷基、链烯基、炔基、 烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳 基、杂环基、杂芳基或前药基团；Rs是氢、羟基、卣素、巯基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫 代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基； r13是氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷 基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；和Y，和Y各自独立为氢、囟素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、链烯基、 炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷 基。在一个具体实施方式
中，四环素类化合物是土霉素类化合物(例如， 其中的R4是NR4'R4", R4，和R4"为曱基，R5是OH, X是CR6r6，， R6 是OH， R"是CH3)。在另一个具体实施方式
中，氨基烷基四环素类化 合物是脱曱氯四环素类化合物(例如，其中的114是NR4，R4", 114，和 R4"为曱基，115是氢，X是CR6r6，， R6是OH， R6，是氢，R7是氯)。在 另一个具体实施方式
中，氨基烷基四环素类化合物是甲烯土霉素类化合 物(例如，其中的R4是NR4，r4", R4，和R4，，为曱基，R5是OH, X是 CR6R6，， 116和116，一起为CH2)。在另一个具体实施方式
中，氨基烷基 四环素类化合物是脱氧土霉素类化合物(例如，其中的W是NR4，114，，， R4，和R4"为曱基，R5是oh, X是CR6r6，， R6是oh,尺6，是ch3)。在 另 一个具体实施方式
中，氨基烷基四环素类化合物是金霉素类化合物 (例如，其中的R4是NR4，R4，，， 114，和114"为甲基，R5是氢，X是CR6R6，， W是OH, R"是CH3，尺7是氯)。在另一个具体实施方式
中，氨基烷基 四环素类化合物是四环素类化合物(例如，其中的R"是NR4，114，，， R4， 和R4"为曱基，115是氢，X是CR6r6，， R6和R6'是氬，R7是N(CHs)2)。 在进一步的具体实施方式
中，式i中的115是保护的羟基基团，例如前药基团。前药基团的例子有酰基酯和酯基团。在一个特定的具体买施方式 中，前药基团是芳酰基、烷酰基、或烷芳酰基，其在体外可以或不裂解 为羟基基团。在一个特定的具体实施方式
中，W是氢。在一个具体实施方式
中，f和"为氬。在另一个具体实施方式
中， Ji是取代或非取代的烷基。？还可以是磺酰基，或ji和f形成一个环。 在进一步的具体实施方式
中，W可以是杂芳基或取代的羰基。氨基烷基四环素类化合物的合成是通过本发明描述的方法完成，包括但不限于，以下通式的化合物，或其药学上可接受的盐或前药<formula>formula see original document page 22</formula>其中r是取代或非取代的烷基、链烯基、炔基、卣素、烷氧基；y是n、o或i另-个具体实施方式
中，本发明的氨基烷基四环絲化合物是如通式(ii)的化合物，或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 23</formula>其中，js和f各自独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、磺酰基、酰 基、烷基羰基、烷氨羰基、烷氨硫代羰基、取代的硫代羰基、取代的羰基、烷氧硫代羰基，或形成一个环； f和js分别为烷基、卣素或氢；X为CHC(R13Y，Y)、 CR6，R6、 C = CR6，R6、 S、 NR6或0;R2、 R2，、 R"，和R""各自独立为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前药基团；W是NR4，114，，、烷基、链烯基、炔基、芳基、羟基、卣素或氢； R2'、 R3、 R， R"和R^分别为氢或前药基团；W是羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷 基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷 基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；116和116，各自独立为氢、亚曱基、缺损、羟基、卣素、巯基、烷基、链 烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷 基氨基或芳烷基； R7是氢；Rs是氢、羟基、卣素、巯基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫 代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基，或芳烷基； R13是氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷 基、烷基磺酰基、烷基氨基，或芳烷基；和Y，和Y各自独立为氢、卣素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、链烯基、 炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基。在一个具体实施方式
中，四环素类化合物是土霉素类化合物(例如， 其中的R4是NR4，r4", R4，和R4"为曱基，R5是OH, X是CR6r6，， R6是OH， R"是CH3)。在另一个具体实施方式
中，氨基烷基四环素类化 合物是脱甲氯四环素类化合物(例如，其中的R"是NR4，R4", 114，和 R4"为甲基，R5是氲，X是CR6r6，， R6是oh, R6，是氢，R7是氯)。在 另 一个具体实施方式
中，氨基烷基四环素类化合物是曱烯土霉素类化合 物(例如，其中的r4是NR4，R4，，， R4，和R4，，为曱基，R5是OH, X是 CR6R6，， W和R"—起为CH2)。在另一个具体实施方式
中，氨基烷基 四环素类化合物是脱氧土霉素类化合物(例如，其中的W是NR4，114，，， R4，和R4"为甲基，R5是OH, X是CR6r6，， R6是OH, R"是CH3)。在 另 一个具体实施方式
中，氨基烷基四环素类化合物是金霉素类化合物 (例如，其中的R4是NR4，R4", R4，和R4"为曱基，R5是氬，X是CR6r6，， W是OH， R^是CH3， R"是氯)。在另一个具体实施方式
中，氨基烷基 四环素类化合物是四环素类化合物(例如，其中的W是NR4，114，，， R4， 和R4"为甲基，R5是氩，X是CR6r6，， R6和R6，是氬，R7是N(CH3)2)。 在进一步的具体实施方式
中，式I中的RS是保护的羟基基团，例如前药 基团。前药基团的例子有酰基酯和酯基团。在一个特定的具体实施方式
中，前药基团是芳酰基、烷酰基、或烷芳酰基，其在体外可以裂解或不 裂解为羟基基团。在一个特定的具体实施方式
中，R"是氢。在一个具体实施方式
中，f和f为氢。在另一个具体实施方式
中，js是取代或非取代的烷基。js还可以是磺酰基，或js和js形成一个环。 在进一步的具体实施方式
中，f可以是杂芳基或取代的羰基。氨基烷基四环素类化合物的合成是通过本发明描述的方法完成，包 括但不限于，以下通式的化合物，或其药学上可接受的盐或前药<formula>formula see original document page 25</formula>其中R是取代或非取代的烷基、链烯基、炔基、卤素、烷氧基；Y是N、 O或S。其它本发明的氨基烷基四环素类化合物参见表1所述。本发明包括 表1所述化合物的药学上可接受的酯、盐和前药。<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>本发明还涉及至少部分是氨基烷基四环素类化合物的合成的方法， 如以上所描述的那样。该方法包括在适当的条件下，将四环素类化合物 与氨基烷基化试剂反应，得到相应的氨基烷基四环素类化合物。
术语"四环素类化合物，，包括许多具有与四环素类似的环状结构的
物质。四环素类化合物的例子包括四环素、氯四环素、土霉素、脱甲 氯四环素、甲烯土霉素、去曱去氧四环素、脱氧土霉素、米诺环素、四 环林、吡曱四环素、赖氨曱四环素、羟派羧四环素、羟曱金霉素、胍曱 四环素、曱葡四环素、mepylcycline、青"底四环素、羟艰四环素、乙胺 双四环素、节青四环素等等。其它的衍生物和类似物含有具有类似的四 环结构的物质，也包括在其中(作为回顾，参见W.Rogalski， "Chemical Modifications of Tetracyclines,",其全文引用于此作参考)。表2描述了 四环素和一些已知的四环素衍生物。
其它经本发明的方法修饰的四环素类化合物包括，但不限于，6-去 甲基-6-去氧-4-去二曱基氨基四环素；四环素吡唑；7-氯-4-去二曱基氨基 四环素；4-羟基-4-去二曱基氨基四环素；12oc-去氧-4-去二曱基氨基四 环素；5-羟基-6ot-去氧-4-去二曱基氨基四环素；4-去二甲基氨基-12ot-去氧无水四环素；7-去二曱基氨基-6-去曱基-6-去氧-4-去二曱基氨基四环 素；四环素腈；4-氧代-4-去二曱基氨基四环素4,6-半缩酮；4-氧代-lla Cl-4-去二甲基氨基四环素-4,6-半缩酮；5a,6-脱水-4-肼叉-4-去二曱基氨基 四环素；4-肟基-4-去二曱基氨基四环素；4-肟基-4-去二甲基氨基5a,6-无水四环素；4-氨基-4-去二甲基氨基5a,6无水四环素；4-曱基氨基-4-去二曱基氨基四环素；4-肼叉-lla-氯-6-去氧-6-去曱基-6-亚曱基-4-去二 甲基氨基四环素；四环素季铵盐化合物；无水四环素甜菜碱；4-羟基-6-甲基-前四环酰胺；4-酮基-四环素；5-酮基四环素；5a,lla无水四环素； 11aCl-6,12半缩酮四环素；1 la Cl-6-亚曱基四环素；6,13二醇四环素； 6-千基硫代亚曱基四环素；7,11a-二氯-6-氟-甲基-6-去氧四环素；6-氟 (00_6_去曱基_6_去氧四环素；6-氟(P)-6-去曱基-6-去氧四环素；6-ot乙 酰氧基-6-去曱基四环素；6-p乙酰氧基-6-去甲基四环素；7,13-环硫四环 素；土霉素；吡唑四环素；lla卣代四环素；12a曱酸基其它四环素的 酯；5,12a四环素的酯；10,12a-四环素二酯；异四环素；12-a-去氧无水 四环素；6-去曱基-12a-去氧-7-氯代无水四环素；B-nor四环素；7-曱氧 基-6-去曱基-6-去氧四环素；6-去甲基-6-去氧-5a-差向四环素；8-羟基-6-去曱基-6曙去氧四环素；monardene; 色四环素chromocycline; 5a甲基隱6醫 去甲基-6-去氧四环素；6-乙二酸四环素，和6硫代四环素。
术语"氨基烷基四环素类化合物，，包括在7位和/或9位由氨基烷 基(例如，-CH2NR，R，，)取代的四环素类化合物。在一个具体实施方式
中，在7位和/或9位的取代可以加强四环素类^ft合物的功能(例如， 作为抗生素治疗对四环素类化合物敏感的症状，等等)。术语"氨基烷 基化试剂"包括那些能够在适当的条件下与四环素类化合物反应，生成 氨基烷基四环素类化合物的试剂。氨基烷基化试剂可以加入到反应混和 物中，或在原地生成。氨基烷基化试剂的例子包括，但不限于，如下通 式(IV)的化合物
R'——C~N-tOH
J,丄.-
(IV)
其中，Ra'和Ra"分别独立为氬或卣素； R，是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基或卤素；和 R，，是氢或任选与R，形成一个4-8员环。该环可任选^皮例如面素取代， 并可包含碳和/或杂原子，例如氧、氮和硫。R，可以进一步被取代，
曰月的四钚音恭化A肠皮在另一
口个进一步的具体实施方式
中，R，是非取代或取代(例如被卣素氯、氟、 溴、碘等取代)的烷基。在另一个具体实施方式
中，R，是芳基，例如非 取代或取代(例如被卣素氯、溴、碘等取代)的苯基。在另一个具体实
施方式中，Ra'和Ra"为氢。其它氨基烷基化试剂包括N-羟基甲基邻苯二
甲酰亚胺。
氨基烷基化试剂的实例包括但不限于<formula>formula see original document page 34</formula>术语"适当的条件，，包括那些可以使氨基烷基化试剂与四环素类化 合物反应，得到氨基烷基四环素类化合物的条件。在一个具体实施方式
中，适当的条件包括先用酸处理四环素类化合物，或同时将氨基烷基化 试剂加入反应混和物中。酸的实例包括那些已知的常规酸，如硫酸、氢 氟酸(HF)、曱磺酸、三氟曱基硫酸、氢氯酸、氢氯酸乙醇溶液、乙酸、 甲磺酸和三氟乙酸(TFA)。在进一步的具体实施方式
中，适当的条件 还可以包括用猝火剂(如水)处理四环素类化合物的产物。
合物。、另外，虽然;多方案都描口述了;9位取代的四环素类化合物，、但其 它类似的取代物也可以通过用保护基团(例如叔丁基)保护9位后在7 位力口入。方案1描述了用氨基烷基化试剂与去甲去氧四环素在适当的条件下 生成氨基烷基四环素类化合物。
方案1
方案2描述了两个四环素类化合物与包含5员环的氨基烷基化试 剂的氨基烷基化反应。类似的反应还可以使用例如6或7员环的试剂。
方案2
如以下方案3所示，7-单取代的氨基曱基四环素的合成可以在应 用保护基团(即9-叔丁基保护基团)的情况下应用公知技术裂解得到， 例如使用酸。所述酸的实例包括但不限于HF、三氟乙酸(TFA)、 H2S04 和它们的混和物。通过这种方式，在7位选择性的氨基曱基化即可完成。方案3
在进一步的具体实施方式
中，适当的条件可以进一步包含用衍生物 试剂在第二适当条件下处理反应混和物(可含有氨基烷基四环素类化合 物的中间体)，得到需要的氨基烷基四环素类化合物的步骤。方案4的 反应是在9位上，但也可以在四环素类化合物的其它位置上。附加的衍 生试剂和第二适当条件可以获得，例如在化学文献中。参见R.C丄aRock, Comprehensive Organic Transformations, (New York: VCH Publishers, Inc., 1989)及在其中引用的文献。任何可以与伯胺反应形成新产物的试剂 都是可能的。各种不同结构的试剂参见以下的方案4。<formula>formula see original document page 36</formula>方案4
例如，在方案5中，酰基氯衍生试剂加入到反应混和物中得到需要 的酰胺化的氨基烷基四环素类化合物(J.Am.Chem Soc.71,2215(1949); J.Am.Chem.Soc. 108,1039(1986);
Org.Syn.Coll.Vol.4,339(1963);Org.Syn.Coll.Vo1.5,387(1973))。<formula>formula see original document page 37</formula>
方案
方案6描述了中间体氨基烷基四环素化合物和适当的磺酰氯衍生化
试剂的反应，得到氨苯磺酰胺氨基烷基化合物
(Org.Syn.Coll.Vo1.5,736,758(1973))。
方案7描述了衍生化试剂和氨基烷基四环素化合物中间体的反应, 得到氨基烷基四环素类化合物的氨基曱酸酯。
方案7
术语"烷基"包括饱和的脂肪族基团，包含直链的烷基基团、支链 的烷基基团，环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基 取代的烷基基团。术语烷基进一步包含还含有氧、氮、硫或磷原子取代 烃链中的碳原子的烷基基团。在一个优选的具体实施方式
中，直链或支链的烷基基团具有6个或更少的碳原子的主链(例如d-C6的直链， C3-Q的去链)，更优选是具有4个或更少的碳原子主链。同样，优选 的环烷基基团具有4-7个碳原子环结构，更优选是5或6个碳原子环 结构。
而且，术语烷基包括"非取代的烷基"和"取代的烷基"，后者指 的是烷基基团主链的一个或多个碳上的氢被取代。取代基包括面素、羟 基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、 羧基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、芳氧 基、磷酸基、碳磷酸盐、膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、双烷基 氨基、芳氨基、双芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包括烷基酰氨基、 芳基酰氨基、氨曱酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、硫烷基、硫芳 基、硫代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、氨苯磺胺基、硝基、三氟 甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳基或杂芳基基团。环烷 基可以进一步被取代，例如用以上所描述的取代基。"一个烷基芳基" 基团是用芳基取代的烷基(例如苯曱基(节基))。
术语"芳基，，包括含有5-及6-员环的芳香基团，其可以含有0-4 个杂原子，例如，苯、吡咯、呋喃、p塞吩、咪唑、苯q唑、苯并p塞唑、 三峻、四哇、吡唑、p比咬、吡。秦、p达。秦和嘧咬等等。芳基基团还可以包 括多环稠合的芳基基团，如萘基、喹啉基、吲咮基等等。那些环中带有 杂原子的芳基基团可以称为"芳基杂环"、"杂芳基"或"杂芳香基"。 芳香环可以在环的 一 个或多个位置上被以上所描述的基团所取代，例如 被卣素、羟基、烷氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧 基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫 代羰基、磷酸基、碳磷酸盐、膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、双 烷基氨基、芳氨基、双芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包括烷基酰 氨基、芳基酰氨基、氨曱酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、硫烷基、 硫芳基、硫代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、氨苯磺胺基、硝基、 三氟曱基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳基或杂芳基基团。 芳基可以与非芳得的脂环或杂环稠合或桥联，形成多环物质(例如四氢 萘)。
术语"链烯基"和"炔基"包括不饱和的脂肪族基团类似物，其链 长和取代同以上所述的烷基情况相同，分别至少含有一个双键或三键。
38除非碳原子数另有规定，这里所述的"低级烷基"指的是如上所描 述的烷基基团，主链具有l-5个碳原子。同样，"低级链烯基，，和"低 级炔基"亦指的是同样的链长。
术语"烷氧基烷基"、"聚氨基烷基"和"硫代烷氧基烷基"包括 如上所述的烷基基团，其中进一步包含取代烃主链的一个或多个碳原子 的氧、氮或硫原子。
术语"多环"或"多环基团"表示两个或多个环(例如环烷基、环 烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个相邻环以两个或多个碳 原子毗邻，如环为"稠合环"。以非相邻原子联结的环称为"桥联环"。 每个多环可以被以上所描述的取代基取代，例如，卣素、羟基、烷基碳 酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷 基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、磷酸 基、碳磷酸盐、膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、双烷基氨基、芳 氨基、双芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包括烷基酰氨基、芳基酰 氨基、氨曱酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、硫烷基、硫芳基、硫 代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、氨苯磺胺基、硝基、三氟曱基、 氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳基或杂芳基基团。
术语"杂环"指的是包含一个或多个杂原子组成的环。"杂环"的 例子包括四氬吹喃、p夫喃、环氧乙烷、吡咯烷、p底，定、p塞吩和吡，各。
这里的术语"杂原子"指的是除碳和氬以外的任何原子。优选的杂 原子是氮、氧、硫和磷。
术语"二环"包括两个原子被共享的环。实例包括双环丁烷、樟脑 萜、十氢化萘和邻苯二曱酰亚胺。
术语"羰基"包括包含有碳氧双键的基团。术语"取代的羰基"包 括那些羰基上的碳原子进一 步键合另 一个碳原子或杂原子的基团。取代 基的例子包括，但不限于，烷基、链烯基、炔基、芳基、卣素、羟基、 烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、烷 氧基、芳氧基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰 基、烷基硫代羰基、磷酸基、碳磷酸盐、膦酸基、氰基、氨基(包括烷 基氨基、双烷基氨基、芳氨基、双芳基氨基和烷芳基氨基)、酰氨基(包 括烷基酰氨基、芳基酰氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、 硫烷基、硫芳基、硫代羧基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、氨苯磺胺基、硝基、三氟曱基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳基或杂芳基 基团。
术语"硫代羰基"包括那些含有布碳硫双键的基团。术语"取代的 硫代羰基"包括那些羰基上的碳原子进一步键合另 一个碳原子或杂原子 的基团。取代基的例子包括，但不限于，烷基、链烯基、炔基、芳基、 卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基 碳酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳氧基碳酰氧基、羧基、烷基羰基、烷氧 羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸基、碳磷酸盐、膦酸基、氰基、 氨基(包括烷基氨基、双烷基氨基、芳氨基、双芳基氨基和烷芳基氨基)、 酰氨基(包括烷基酰氨基、芳基酰氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚 胺基、巯基、硫烷基、硫芳基、硫代羧基、硫酸基、-黄酸基、氨》黄酰基、 氨苯磺胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或 芳基或杂芳基基团。
适当的烷酰基基团包括含有1-约4或5个羰基基团的基团。适当 的芳酰基基团包括带有一个或多个由芳基取代的羰基的基团，芳基的例 子如苯基或其它芳香碳环基团。适当的烷酰基基团具有一个或多个由芳 基取代的烷基羰基的基团，芳基的例子如苯乙酰基团等等。合适的碳环 芳基具有6或更多的碳，如苯、萘等等。合适的芳酰基基团是碳环芳基 基团，由一个或多个羰基基团取代，典型的是1或2个羰基基团。
前药是那些在体内转化为活性形式的化合物(参见R.B.Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Action" , Academic Press, Chp.8 )。 前药可以改变特定药物的生物分布(例如4吏不易进入蛋白酶反应位点的 化合物的性能改变)或药代动力学性能。例如，羟基，通过羧酸进行酯 化产生酯。酯类给予患者后，通过酶或不通过酶裂解、降解或水解，转 变为羟基基团。前药可以在体内通过酯酶或其它机现代谢，得到羟基或 其它有益的基团。前药的例子及它们的用途均为现有技术已知的(参见 Berge et .al. (1977) "Pharmaceutical Salts" , J.Pharm.Sci. 66:1-19 )。前 药可以在最后分离及纯化过程中就地制备，或使纯的自由酸形式或醇形 式的物质与适当的酯化试剂反应得到。羟基基团可以通过用羧酸处理转 化成酯。前药的例子包括取代和未取代的支链或非支链的低级烷基酯基 团(比如丙酸酯)、低级烷烯基酯基团、二-低级烷基氨低级烷基酯(比 如二曱基氨基乙酯)、酰氨基低级烷基酯(比如酰氧甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(比如特戊酰氧基曱基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级 烷基酯(比如千基酯)、取代的(如被曱基、卣素或甲氧基取代)芳基 和芳基低级烷基酯，酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺，及羟基酰胺。
应该注意到本发明的部分化合物的结构中包含手性碳原子。因而可 以理解因这些手性中心而产生的异构体(例如，所有的对映体和非对映 体)也是包括在本发明的范围之内，除非另有说明。这样的异构体可以 通过经典的纯化技术和可控立体化学合成得到。
本发明至少部分还涉及治疗患者，如哺乳动物，例如人的对四环 素敏感的症状的方法，是给予有效量的本发明的氨基甲基四环素类化合 物，如通式I、 II、 III、表l所表示的化合物，及其它以上所描述的化合 物。
术语"对四环素类化合物敏感的症状"或"对四环素敏感的症状"
包括那些能通过给予本发明的四环素类化合物，例如9-氨基甲基四环素 化合物，而得到治疗、预防或其它改善的症状。对四环素类化合物敏感 的症状包括细菌、病毒及真菌感染(包括那些对其它四环素类化合物耐 药的)、癌症(比如前列腺癌、乳癌、结肠癌、月申癌、黑色素瘤和淋巴 癌，以及其它以不正常细胞增殖为特征的疾病，包^",但不限于，那些 在US6100248中描述的)、关节炎、骨质疏松症、糖尿病、嚢性纤维化、 神经障碍疾病和其它显示四环素类化合物活性的症状(参见US专利 5789395、 5834450、 6277061和5532227,这些文献均全文结合于此作 参考)。本发明的化合物可以用于预防或控制重要哺乳动物和兽医学的 疾病，如腹玛、尿路感染、皮肤感染、耳鼻喉感染、伤口感染、乳腺炎 等等。另外，应用本发明的四环素类化合物治疗赘生物的方法还可以包 括在其内(参见van der Bozert et al., Cnacer Res" 48:6686-6690(1988))。 在进一步的具体实施方式
中，对四环素敏感的症状不是细菌感染。其它 对四环素类化合物每丈感的症状包括例如在U.S.S.N.10/196010中描述的 那些。
对四环素类化合物敏感的症状还包括和炎症相关的症状(IPAS)。 术语"和炎症相关的症状"包括炎症或炎症因子(例如基质金属蛋白酶 (MMPs)、 一氧化氮(NO)、 TNF、白细胞介素、血浆蛋白、细胞防御系统、 细胞因子、脂类代谢物、蛋白酶、毒素基团、粘附分子等)相关的或局部非正常量(例如会使如有利于施用主体的量改变)引起的症状。炎症 过程会导致组织损伤。炎症的起因是由于物理损伤、化学物质、微生物、 组织坏死、癌症或其它因素。急性炎症持续时间短， 一般只有几天。如 果持续时间较长，便可能是慢性炎症。
IPAS包括炎症疾病。炎症疾病通常的症状为发烧、发红、发肿、疼 痛和功能的丧失。炎症疾病起因的例子包括但不限于微生物感染(如细 菌和真菌感染)、物理因素(如烧伤、辐射和创伤)、化学因素(如毒 素和腐蚀性物质)、组织坏死和各种免疫反应。
炎症疾病的例子包括，但不限于，骨关节炎、类风湿性关节炎、急 性及慢性感染(细菌和真菌引起的，包括白喉和百日咳)；急性及慢性 支气管炎、鼻窦炎和上呼吸道感染，包括普通感冒；急性和慢性肠胃炎 和大肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和'f曼性皮炎；急性和慢性 结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)； 尿毒性心包炎；急性和慢性胆嚢炎、急性和慢性阴道炎、急性和慢性葡 萄膜炎；药物反应；昆虫咬伤；烧伤(热烧伤、化学烧务和电烧伤)； 和晒伤。
对四环素类化合物敏感的症状还包括与NO相关的症状。术语"与 NO相关的症状，，包括涉及或相关于一氧化氮(NO)或诱导一氧化氮氧 合酶(iNOS)的症状。与NO相关的症状表现为非正常量的NO和/或 iNOS。优选的是，与NO相关的症状可以通过给予本发明的四环素类化 合物治疗，例如式I、 II、 III、表l及上述其它的化合物。所述疾病及症 状在US专利6231894、 6015804、 5919774和5789395中描述,其中包 含了与NO相关的症状。以上专利文献全文引用于些作参考。
其它与NO相关的症状的例子包括，但不限于，痴疾、衰老、糖尿 病、中风、神经变性疾病(阿尔海默茨病Alzheimer's disease、亨廷顿病 Huntington's disease )心脏病(梗塞后的再灌注损伤)、青少年糖尿病、 炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性和慢性感染(细菌、病毒 和真菌感染)；嚢性纤维化、急性和慢性支气管炎、鼻窦炎和呼吸系统 感染，包括普通感冒；急性和慢性肠胃炎和大肠炎；急性和慢性膀胱炎 和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心 包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒性心包炎；急性和慢性 胆嚢炎、急性和慢性阴道炎、急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫咬伤；烧伤(热烧伤、化学烧务和电烧伤)；和晒伤。
术语"与炎性过程相关的症状"在一个具体实施方式
中，还包括基 质金属蛋白酶相关的症状(MMPAS ) 。 MMPAS表现为非正常量的MMPs 或MMP活性。还包括如四环素类化合物相关的症状，其可以用本发明 的化合物进行治疗，如9-氨基甲基四环素化合物，正如那些如通式I所 描述的物质。
基质金属蛋白酶相关的症状(MMPAS)的实例包括，但不限于， 动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化症(Diedtkeetal., Ann.Neurol. 1998,44:35-46; Chandler et al., J.Neuroimmunol. 1997, 72:155-71 )、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性肺梗阻、皮肤和眼部 疾病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎症疾 病、肿瘤生长和4曼袭(Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev.Cell Bio1.1993, 9:541-73; tryggvason et al., Biochim，Biophys. Acta 1987, 907:191-217; Li et al., Mol Cardnog. 1998, 22:84-89)、肿瘤转移、急性肺损伤、中风、 局部缺血、糖尿病、主动脉瘤或动脉瘤、皮肤组织损伤、干眼、骨和软 骨降解(Greenwald et al., Bone 1998, 22:33-38; Ryan et al., Curr.Op.Rheumatol. 1996, 8;238-247)。其它MMPAS包括在US专利 5459135、 5321017、 5308839、 5258371、 4935412、 4704383、 4666897 和RE34656中，这些文献均全文引用于此作参考。
在另一个具体实施方式
中，对四环素类化合物敏感的症状是癌症。 可以用本发明的四环素类化合物治疗的癌症包括所有的实体瘤，如腺癌 和肉瘤。腺癌是衍生自腺体组织的癌或肿瘤细胞形成可辨认的腺体结 构。肉瘤广泛地包括细胞嵌入纤维状或类似的象胚胎样组织中的肺瘤。 可以用本发明的方法治疗的肉瘤的例子包括，但不限于，前列腺癌、乳 腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、结肠癌、和乳癌。本发明的方法不限于 治疗这些胂瘤的形式，其可延伸至衍生自任何器官系统的任何实体瘤。 可以治疗的癌症的例子包括，但不限于，结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、黑 色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、和许多其它的癌。本发明的方法还 可以抑制腺体肿瘤的生长，如前列腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、睾丸 癌和结肠癌。
在另一个具体实施方式
中，对四环素敏感的症状是癌症。本发明涉 及治疗方法，该方法是对于遭受癌症或有癌症危险的对象的，该方法是通过给予对象有效量的取代的四环素类化合物，可以抑制胂瘤细胞的生 长，即抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移，或降低、延緩或阻止肿瘤的 发生。该抑制作用是通过抑制炎症过程，减量调节炎症过程， 一些其它 才几理，或这些才几理的组合完成的。另外，四环素4乜合物可以用于预防癌 症的复发，例如，在手术切除或放射治疗后治疗残余癌。本发明的四环 素类化合物特别有利的是相对于其它癌症的治疗，它们几乎无毒。在进 一步的具体实施方式
中，本发明的化合物是在标准的癌症治疗，例如但 不限于化疗中联合给予。
所述与其它治疗剂或治疗方法"联合，，应用包括共同给予四环素类 化合物，或先给予四环素类化合物，再给予其它治疗剂，或先给予其它 治疗剂，再给予四环素类化合物。其它治疗剂可以是任何已知用于治疗、
预防或减少对四环素敏感的症状的试剂。而且，其它治疗剂可以是任何 在同四环素类化合物联合给予时有益于患者的试剂。在一个具体实施方
式中，本发明方法治疗的癌症包括那些在US专利6100248、 5843925、 5837696或5668122中描述的，这些文献全文结合于此作参考。
在另一个具体实施方式
中，对四环素类化合物敏感的症状是糖尿 病，例如青少年糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病溃疡或其它 糖尿病并发症。在进一步的具体实施方式
中，蛋白质糖基化作用不受本 发明的四环素类化合物的给予的影响。在另一个具体实施方式
中，本发 明的四环素类化合物是同标准的糖尿病治疗联合应用的，例如但不限 于，胰岛素治疗。在进一步的具体实施方式
中，IPAS包括在US专利 5929055和5532227中描述的疾病，这些文献均全文结合于此作参考。
在另一个具体实施方式
中，对四环素类化合物敏感的症状是骨量性 疾病。骨量性疾病包括患者的骨患有疾病并其骨形成、修复和再造是有 利的。骨量性疾病的例子包括骨质疏松症(例如，骨强度和骨密度减少)、 骨折、外科手术过程中的骨形成(例如，面部改造)、成骨不全(脆骨 症)、低磷酸酶症、佩吉特病Paget，sdisease、纤维性结构不良、骨硬化 症、骨髓瘤和骨钙缺失，例如与初级曱状旁腺功能亢进有关的症状。骨 量性疾病包括所有的骨形成、修复和再造有利于患者的症状，如同其它 的可以用本发明的四环素类化合物治疗的骨骼系统的相关疾病。在进一 步的具体实施方式
中，骨量性疾病包括那些在US专利5459135、 5231017、 5998390、 5770588、 RE34656、 5308839、 4925833、 3304227和4666897中描述的，这些文献均全文结合于此作参考。
在另 一个具体实施方式
中，对四环素类化合物每丈感的症状是急性肺
损伤。急性肺损伤包括成人呼吸障碍综合征(ARDS)、后泵式综合征 (PPS)和肺损伤。肺损伤包括外来试剂或事件引起的肺部活体组织的
任何损伤。肺部损伤的例子包括，但不限于，挤压伤、硬表面擦伤、或
割伤，或其它肺部的伤害。
本发明还涉及肺损伤的治疗方法，是通过给予本发明的四环素类化
合物完成。
本发明的对四环素敏感的症状还包括慢性肺部疾病。本发明涉及治 疗慢性肺部疾病的方法，通过给予如以上所述的那些四环素类化合物。 该方法包括给予患者有效量的取代的四环素类化合物，得以治疗慢性肺 部疾病。慢性肺部疾病例子包括，但不限于，哮喘、嚢性纤维化和肺气 肿。在进一步的具体实施方式
中，本发明的四环素类化合物用于治疗急 性和/或慢性肺部疾病，如那些在US专利5977091、 6043231、 5523297 和5773430中描述的，这些文献均全文结合在此作参考。
在另一个具体实施方式
中，对四环素类化合物敏感的症状是局部缺 血、中风或缺血性发作。本发明还涉及治疗局部缺血、中风或缺血性发 作的方法，是通过给予患者本发明有效量的取代的四环素类化合物。在 进一步的具体实施方式
中，本发明的四环素类化合物用于治疗如US专 利6231894、 5773430、 5919775或5789395中描述的疾病，这些文献均 全文结合于此作参考。
在另 一具体实施方式
中，对四环素类化合物^^丈感的症状是皮肤创 伤。本发明至少部分还涉及在急性外伤中(例如割伤、灼伤、擦伤等)， 促进上皮组织愈合(例如皮肤、粘膜)的方法。该方法可包括应用本发 明的四环素类化合物(具有或不具有抗菌活性)以改善急性创伤上皮组 织愈合的能力。该方法可以增加愈合组织中胶原的积累率。该方法还可 以通过降低MMPs的溶胶原和/或裂解明胶的活性来降低上皮组织蛋 白水解的活性。在进一步的具体实施方式
中，本发明的四环素类化合物 施予皮肤表面(比如局部)。在进一步的具体实施方式
中，本发明的四 环素类化合物用于治疗皮肤创伤，及其它在US专利5827840、 4704383、 4935412、 5258371、 53088391、 5459135、 5532227和6015804中描述的 疾病，这些文献均全文引用于此作参考。对四环素每丈感的症状的实例还包括神经障碍性疾病，如精神病和神
经变性性疾病，包括但不限于阿尔海默茨病Alzheimer's disease,与阿尔 海默茨病相关的痴呆(如Pick，s病)、帕金森病及其它Lewy弥漫性体 病、老年性痴呆、亨廷顿病Huntington's disease、 Gilles de la Tourette，s 综合征、多发性硬化症、肌萎缩性側索硬化(ALS)、进行性核上性麻 痹、癫痫和痉挛性假性硬化；自律功能性疾病如高血压睡眠障碍，以及 精神疾病，如抑郁症、精神分裂症、情感分裂性精神障碍、Korsakoff 氏精神病、躁狂症、焦虑症、或恐怖症；学习和记忆性疾病，如i"4忘症 或老年记忆丧失、注意力缺陷障碍、情绪恶劣性障碍、严重抑郁性障碍、 躁狂、强制性障碍、精神活性物质使用障碍、焦虑症、恐怖症、惊恐性 障碍，以及双相情感障碍，如严重的双相情感(情绪)障碍(BP-1)、 双相情感神经障碍如偏头痛和肥胖症。更多的神经障碍性疾病包括，如 那些在美国Psychiatric Association's Diagnostic及Statistical manual of Mental Disorders(DSM)文献中所列举的，其最新版本全文结合于此作参 考。
在另一个具体实施方式
中，对四环素类化合物^:感的症状是患者血 管组织的主动脉或动脉瘤，其中所述患者为患有主动脉或动脉瘤或具有 主动脉或动脉瘤的潜在危险等的主体。四环素类〗匕合物可以有效地缩小 主动l^或动力永瘤，或可以预先给予主体以预防主动力永或动脉瘤的发生。 在一个具体实施方式
中，血管组织是动脉，比如主动脉、腹主动脉。在
进一步的具体实施方式
中，本发明的四环素类化合物用于治疗那些在 US专利6043225和5834449中描述的疾病，这些文献均全文结合在此
作参考。
细菌感染可由许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起。本发明的化 合物可用于在对其它四环素类化合物耐受的有机体的抗菌作用。本发明 的四环素类化合物的抗菌活性可以通过在实施例2所述的方法，或应用
在Waita, J.A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, No8, ppl3-20,第2版，Villanova, PA(1990)中
所描述的体外标准培养基稀释方法测定。
本发明的四环素类化合物还可以用于治疗传统的可用四环素类化 合物治疗的感染，例如，立克次体；部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌； 以及有关性病性淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎、鸚鵡热的因素。四环素类化合物可以用于治疗如K.pneumoniae、沙门氏菌、E.hirae、 A.鲍曼 不动^干菌、B.catarrhalis、 H.influenzae、 P.aeruginosa、 E.faecium、 大肠 杆菌、S.aureus或E.faecalis的感染。在一个具体实施方式
中，四环素类 化合物可用于治疗对其它四环素类化合物耐受的细菌的感染。本发明的 四环素类化合物可以同药学上可接受的载体一起施用。
术语化合物的"有效量，，是指所用四环素类化合物的量足够起治疗 或预防对四环素类化合物敏感的症状的作用。有效量可以依据如患者身 高体重、疾病类型、或特定的四环素类化合物的因素而变化。例如，对 四环素类化合物的选择可影响"有效量"的构成。对于一个普通技术人 员来说，能够研究上述这些因素，并可以在不进行实验验证的情况下确 定相应的有效量。
在一个具体实施方式
中，本发明涉及包含本发明的四环素类化合物
的药物组合物，如通式I、 II、 m或其它以上所描述的那些。优选的是， 四环素类化合物是以有效量，例如可有效治疗患者，如哺乳动物特别是 人，的对四环素敏感的症状的量，提供的。在进一步的具体实施方式
中， 本发明的药物组合物还可包括适当的药学上可接受的载体。
术语"药学上可接受的载体"包括能够与四环素类化合物共同给予， 并可发挥其功能例如，治疗或预防对四环素类化合物敏感的症状的物 质。合适的药学上可接受的载体包括，但不限于，水、盐溶液、醇、植 物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、 粘性石蜡、香料油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、凡士林安氟醚脂肪酸 酯、羟曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等。药物制剂可以灭菌处理，并 且如果需要，可以与辅助剂混合，比如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿 剂、乳化剂、调节渗透压的盐类、緩冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香 物质等，这些物质不会与本发明的活性化合物起不利的反应。
本发明的天然为碱的四环素类化合物能够与各种无机酸或有机酸 形成各种盐。该酸可以用于制备本发明的四环素类化合物的药学可接受 的酸式盐，它们可形成无毒的酸式盐，即含有药学可接受的阴离子的盐， 如盐酸盐、氬溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、 酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石 酸盐、泛酸盐、酒石酸氬盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、 延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、曱酸盐、苯曱酸盐、谷氨酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-曱苯^黄酸盐和棕榈酸盐 [即1,1，-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。虽然盐必须对于患者，如哺乳
动物，是药学可接受的，但其通常是最初在从反应混和物中分离本发明 的四环素类化合物时作为药学不可接受的盐得到的，并通过碱性试剂处 理简单转变为化合物的自由碱形式，再转变为药学可接受的酸式盐形 式。本发明的化合物原碱的酸式盐可以容易地通过将化合物原碱与大致 等量的无机或有机酸在水性溶剂介质或合适的有机溶剂如曱醇或乙醇 中制备而得。小心蒸去溶剂后，所需要的固体盐即可得到。
本发明的天然为酸的四环素类化合物能够形成各种碱式盐。化学碱 可以用作制备本发明的天然为酸的四环素类化合物的药学可接受的碱 式盐，其形式可以是无毒的碱式盐。这些盐包括，但不限于，那些衍生 自诸如碱金属(如钾盐和钠盐)阳离子、碱土金属(如钓盐和镁盐)阳
离子、铵盐或水溶性胺式盐(如N-甲基还原葡糖胺-(葡甲胺))、和低级
烷基化铵盐以及其它药学可接受的有机胺的碱式盐的盐。本发明的天然 为酸的四环素类化合物的药学可接受的碱式盐可以用药学可接受的阳 离子按常规方法形成。因此，这些盐可以容易地通过用需要的药学可接 受的阳离子的水性溶液处理本发明的四环素类化合物，并蒸干所得溶 液，优选减压蒸干的方法制备。另外，本发明的四环素类化合物的低级 烷基醇溶液可以通过混合所需的金属醇盐和溶液，随后蒸干而得到。
未特别地在前面的实验部分描述的本发明的其它的四环素类化合 物的制备可以通过前述的反应的组合由本领域普通技术人员简单得到。
本发明的四环素类化合物及其药学上可接受的盐可以通过口服、非 胃肠道给药或局部给药的方式给药。通常，这些化合物需要以有效剂量 依据需特定给药的患者的体重及健康状况给药。根据所治疗的患者的情 况及对药物的反应的个体差异情况，所选的药物制剂和给药时间及间隔 也会不同。
本发明的药物组合物可以单独给药，也可以与已知的治疗患者如哺 乳动物的对四环素敏感的症状的药物组合物联合应用。所述患者可能正 患有对四环素敏感的症状，或有患病的潜在危险。患者的例子包括宠物 (如猫、狗、雪貂等)、牲畜(牛、绵羊、猪、马、山羊等)、实验室 动物(大鼠、小鼠、猴等)、及灵长目动物(黑猩猩、人、大猩猩)。
术语"与已知组合物的联合应用"是包括已知组合物与本发明的组合物同时给药，或先给予已知组合物，再给予本发明的组合物。任何已 知的用于治疗对四环素敏感的症状的药用组合物均可用于本发明的方 法中。
本发明的化合物可以单独应用，或与药用载体或稀释剂通过在先描 述的任何途径联合给予，并给药亦可以以单剂量形式或多剂量形式进
可以与多种药用惰性载体联合，以片剂、胶嚢、锭剂、糖锭、硬糖、粉 剂、喷雾剂、乳剂、膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水制 混悬液、注射液、酏剂、糖浆剂等等。所述载体包括固体稀释剂、或填 充剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂等等。而且，口服药物组合 物可以适当地加入甜味和/或香味。通常，治疗有效的本发明的化合物
以剂型总重量的5.0% - 70%的浓度水平存在于制剂中。
对于口服给药来说，包含各种赋形剂，如微晶纤维素、柠檬酸钠、 碳酸钓、磷酸二4丐和甘氨酸片剂可以与各种崩解剂诸如淀粉(优选是玉 米淀粉、土豆淀粉和木薯淀粉)、藻酸和一定的复合硅酸盐共同应用， 其中还可包含制粒用粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。 另夕卜，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉是常用于片剂制备的。 类似的固体组合物还可以作为填充剂用于胶嚢；优选的材料包括乳糖， 及高分子量的聚乙二醇。当需要应用水性悬浮剂和/或酏剂的口服给药 时，活性组分可与各种甜味剂或香味剂、色素或染料及，如果需要的话， 乳化和/或悬浮剂联用，还可以加入稀释剂如水、乙醇、丙二醇、丙三 醇，及它们的混和物。
对于非胃肠道给药(包括腹膜内给药、皮下给药、静脉给药或肌内
在水性丙二醇溶液。水性溶液在需要的时候应适当的加入緩沖剂(优选 pH大于8的)并首先用液体稀释剂进行等张。这些水性溶液适于静脉 注射给药。油性溶液适于关节内注射给药、肌内注射给药和皮下注射给 药。所有在灭菌条件下溶液的制备均很容易地在在已知的标准制药工艺 技术下完成。对于非胃肠道给药的应用，适当的制剂包括溶液剂，优选 油性或水性溶液，及悬浮剂、乳剂或植入物，包括栓剂。治疗用物质可 以以无菌形式配制成单剂或多剂形式，如分散在液体载体中，所述液体 载体如无菌生理盐水或5%的葡萄糖盐溶液，通常注射给药。药的方法的实例包括经皮给药、含服给药或舌下给药。对于局部给药， 治疗用物质可以掺入药学上可接受的惰性局部用载体使用，如凝胶、软 膏、洗剂或乳剂。所述的局部用载体包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂 肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或矿物油。其它可能的局部载体是液体凡士
林、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、95%乙醇、聚氧乙烯甘油月桂酯的5% 水溶液、月桂基硫酸钠的5%水溶液等等。另外，象抗氧化剂、润湿剂、 粘性稳定剂等的物质也可以在需要的时候加入。
对于肠内给药，特别适合的是含有滑石粉和/或糖类载体粘合剂等 的片剂、锭剂或胶嚢，载体优选是乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉。 糖浆剂、酏剂等可以加入甜味剂一起应用。持续释放组合物的制剂中包 括活性化合物可以用不同的可降解的包衣保护，例如微嚢、多层包衣等 等。
除了对人进行治疗，本发明的治疗方法还可以有效地用于兽医，例 如治疗家畜如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪等等；家禽如鸡、鸭、鵝、火 鸡等等；马类；及狗和猫。而且，本发明的化合物还可以用于治疗非动 物的主l, ^口才直物。
可以理解优选的用于治疗化合物的量应根据所用的特定的物质、特 别的组合物剂型、给药方式、特定的给药位置等的不同而变化。最适的 给药方案可以容易地由本领域普通技术人员通过传统的从前的方法测 量确定。
通常，本发明的用于治疗的化合物可以以 一 定的具体实施方式
以先
前的四环素的治疗剂量给予患者。参见，例如，Physician's Desk Reference。例如，本发明的一种或多种化合物的适宜的有效量的范围在 0.01 - 100毫克每7>斤体重每天。优选的范围在0.1 - 50毫克每爿>斤体重 每天，更优选是1-20毫克每公斤体重每天。适宜的给药是每天一次， 或每天几次，如每生2-5次，每生的给药按适当的时间间隔，或其它 适当的方案。
可以理解正常的、常规的、已知的预防方法可以按照在正常使用环 境中确定疗效的四环素的给药确定。特别是在体内治疗人及动物时，医 生会考虑避免已知的毒性作用和已知的抵触作用而进行有效的预防。因 此，已知的胃肠道刺激及炎症的副作用、肾脏毒性、过敏反应、血变化和对铝、钓和镁离子的吸收的损伤会以常规方式进行考虑。 通过以下非限制性的实施例将进 一 步说明本发明。
本发明的实施例
实施例1: 9-氨基甲基米诺环素及其衍生物的合成 三氟乙酸(1L)置于2L烧瓶中，加入氩气和米诺环素。HCl(200g, 1当量)和N-羟甲基邻苯二曱酰亚胺(100g)加入烧瓶中，搅拌。固体 溶解后，H2S04 ( 200mL )加入反应。反应在40 - 50°C下进行5 - 6小时。 加入N-羟甲基胺(100g) 。 HPLC证实起始物完全转化成2,9-二-氨基曱 基酞酰亚胺米诺环素，混和物置于4L丙酮中沉淀。观察到15-20。C的 放热。搅拌1小时后，过滤，用丙酮(200ml)洗涤，用橡胶乳进行干 燥。固体加入曱醇(1L) /t-BME (2L)混和溶剂，用三乙胺调pH值 到3。过滤，并用50mL曱醇洗涤。2,9-二-氨基曱基酞酰亚胺米诺环素 的产率为97%。
2,9-二-氨基曱基酞酰亚胺米诺环素(100g)悬浮于2M曱基胺的曱 醇(10当量)溶液中。在室温下搅拌反应2-3小时，HPLC证实起始 物完全转化成2,9-二-氨基曱基米诺环素。反应混和物倾入至t-BME (5 体积)中，搅拌30分钟。接着，悬浮物过滤，用t-BME( 200mL)洗涤， 分离所需产物2,9-二-氨基甲基米诺环素。
2,9-二-氨基曱基米诺环素(40g)置于200ml水/曱醇(1/9)中成 淤浆，滴加三氟乙酸调节pH值至3。混和物加热至40°C1 -2小时。HPLC 证实2,9-二-氨基曱基米诺环素转化成9-氨基曱基米诺环素，反应温度降 回至室温，用三乙胺调节pH值至7。加入异丙醇(200mL)沉淀出固体。 过滤，用50mLIPA洗涤，再用100mL乙醚洗涤，减压干燥，分离得到 9-氨基曱基米诺环素。
9-「(苄氨基〗-曱基l-米诺环素二盐酸盐<formula>formula see original document page 51</formula>在室温下，向l.Ommol ( 600mg) 9-(氨基曱基)-米诺环素二盐酸盐 和5mL 二曱基酰胺中加入0.2mmo1 ( 5mg)的三氯化铟和1.5 mmol (160mg)苯曱醛。振摇30分钟后，力口入2mmo1 (424mg)三乙酰硼氬 化钠，反应由HPLC监测。1.5小时后，加入3等当量的三乙胺和1等 当量的三乙酰硼氢化钠。3小时后反应完成。真空蒸去溶剂，粗品用制 备用HPLC进行纯化，得到60mg9-[(节氨基)-甲基]米诺环素二盐酸盐。 LCMS ( MH+ ) =577
9-「(2，2，二曱基-丙氨基)-曱基l-米诺环素二盐酸盐
9-二曱基氨基米诺环素(200mg, 1当量)、DMF和三甲在三曱基 乙醛(45jul， 1当量)混和置于40mL烧瓶中搅拌。加入三乙胺(150
3当量)。在室温下搅拌数分钟后，加入NaBH(OAc)3 ( 175mg, 2 当量)和InClg (9mg, 0.1当量)。l小时后，反应混和物澄清为红色。 液相显示反应有单一的产物。反应用甲醇急冷，除去溶剂，产物用柱层 析纯化。
9-「3,4-(亚曱二氧基)苯基-脲基l-曱基米诺环素二盐酸盐
在室温下，向0.25mmo1 ( 150mg) 9-(氨基曱基)-米诺环素二盐酸盐 和2等当量的三乙胺的3mL二曱基酰胺溶液中加入0.5mmo1 ( 81.5mg) 的3,4-(亚曱二氧基)苯基异氰酸盐。振摇至反应完全(3小时)。真空除 去溶剂，粗品用制备用HPLC进行纯化，得到66mg9-[3,4-(亚曱二氧基) 苯基-脲基]-曱基米诺环素二盐酸盐。产率41%。 LCMS ( MH+) =650
9-『4-(三氟曱氧基)苯基-脲基l-曱基米诺环素二盐酸盐<formula>formula see original document page 53</formula>
在室温下，向0.25mmol ( 150mg) 9-(氨基曱基)-米诺环素二盐酸盐 和2等当量的三乙胺的3mL二甲基酰胺溶液中加入0.5mmo1( 101.5mg) 的4-(三氟曱氧基)苯基异氰酸盐。振摇至反应完全(3小时)。真空除 去溶剂，粗品用制备用HPLC进行纯化，得到68mg 9-[4-(三氟曱氧基) 苯基-脲基]-甲基米诺环素二盐酸盐。产率39%。 LCMS ( MH+) =690
7-『(二-二曱氧基曱基-氨基〗-曱基l-去甲去氧四环素二盐酸盐<formula>formula see original document page 53</formula>
在室温下，向1.34mmo1 ( lg) 7-(氨基曱基)-去甲去氧四环素二盐酸 盐和2等当量的三乙胺的5mL二曱基酰胺溶液中加入O. 134mmol( 29mg) 的三氯化铟和2.68mmo1 (465mg) 60%水性二曱氧基乙醛。振摇30分 钟，加入2.68mmo1 ( 568mg)三乙酰硼氬化钠，反应用HPLC监测。反 应在l小时后完全。真空除去溶剂，粗品用制备用HPLC进行纯化，得 到100mg 7-[(二-二曱氧基曱基-氨基)-曱基]-去曱去氧四环素二盐酸盐。 LCMS ( MH+) =620
9-r(2，-苯基-乙基-r-氨基)-甲基i-脱氧土霉素在通入氮气的条件下，9-氨基曱基脱氧土霉素二盐酸盐(1.21g, 2.21mmo1)的DMF ( 10mL)溶液振摇，并用InCl3 ( 0.076g, 0,34mmol) 和苯乙醛(0.511mL, 4.4mmo1)处理。HPLC和LCMS监测反应显示在 12小时内起始原料消耗完毕。产物是单-和双-取代的氨基脱氧土霉素， 其中主要是单取代的。用甲醇(10mL)使反应骤冷。反应混和物通过硅 藻土床过滤，硅藻土用曱醇(2x5mL)洗涤，合并有机相，浓缩至大约 7-8mL,用醚稀释。过滤得到无定形固体，用醚(6xl5mL)洗涤，真 空干燥后，得到红色粉末，用制备用HPLC进行纯化。最终产品用HPLC、 MS和iHNMR鉴定。MS (m/z)理"i仑值577.24;测定值578.17 (M+l)
实施例2:体外最小抑制浓度(MIC)检测
以下检测是用于确定四环素衍生物对普通细菌的作用效果。2mg的 每种化合物溶于100 m1的dmso中。溶液随即加入到阳离子调节 Mueller Hinton培养基(CAMHB )中，最终化合物的浓度为每毫升200 jug。溶液稀释到50Ml体积，检测化合物的浓度为0.098 ug/ml。从新 鲜的检测菌落的培养基对数相对光密度(OD)值进行检测。稀释是为 达到最终细胞密度为lxl06CFU/ml。 0D=1时，各菌属的细胞密度值大 约为
大肠杆菌 lxl09CFU/ml 金黄色葡萄球菌 5xl08 CFU/ml
肠道球菌 2.5xl09 CFU/ml
50jul的细胞悬浮物加入到微孔滴定板的孔中。最终细胞密度大约 为5xl05 CFU/ml。这些板在35。C下在环境空气条件下培养大约18小时。 这些板用微板读数器读取数据，并在需要的时候进行视觉检查。MIC值 为抑制细菌生长的化合物的最低浓度。
那些本领域普通技术人员能够了解，或有能力通过不超过常规的试 验确定许多的等价于这里所描述的物质或方法。这样的等价物应当看作在本发明的范围之内，并被以下的权利要求所覆盖。所有在本申请中引 用的参考文献、专利文献和专利申请的内容均全文结合在这里作参考。 这些专利文献、专利申请及其它文献中的适当的组成、步骤及方法均可 以为本发明的具体实施方式
所选择。
本申请是关于"9-取代的米诺环素化合物",W002/04406 , 2001.06.29
公开，其全文结合在这里作参考。
权利要求
1.一种式I所示的四环素类化合物其中，R1和R2形成环，或其药学上可接受的盐、前药及酯化物。
2. 如权利要求1所述的四环素类化合物，其中W和I^形成一五员环。
3. 如权利要求1所述的四环素类化合物，其中R^和R 形成一六员环。
4. 如权利要求3所述的四环素类化合物，其中1^和112形成一派咬 环、吗啉环、吡咬环或吡。秦环。
5. 如权利要求4所述的四环素类化合物，其中所述化合物为<formula>formula see original document page 2</formula>
6.如下式所示的四环素类化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
7. —种式II所示的四环素类化合物，其药学上可接受的盐、酯或 前药<formula>formula see original document page 3</formula>(ii)其中j^和f各自独立为氢、芳基、磺酰基、酰基，或形成一个环，条件是至少"或f的一个不是氢；js和^各自独立为烷基、卣素或氢；X为CHC(R"Y，Y)、 CR6，r6、 C = CR6，R6、 S、服6或0;R2、 R2，、 W，和R"各自独立为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、 硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、杂环 基、杂芳基或前药基团；R4lNR4'R4"、烷基、链烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；R2'、 R3、 R， R"和RU分别为氢或前药基团；R"是羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、 烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、 烷基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；rs和r"各自独立为氢、亚曱基、缺损、羟基、卣素、巯基、烷基、 链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、 烷基氨基或芳烷基；R"是氢、硝基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、 亚磺酰烷基、烷基磺酰基、芳烷基、氨基、芳烯基、芳炔基、硫代亚硝 基或(CH2)。國3NR9cc( = Z，)ZR9a;Z是CR9dR9e、 S、 NR9、10;Z，是O、 S或NR9f;R9a、 R9b、 R9e、 RM和R^分别独立为氢、酰基、烷基、链烯基、炔 基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、 芳基、杂环基、杂芳基或前药基团；rs是氢、羟基、闺素、巯基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R13是氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；和Y，和Y各自独立为氢、卣素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基。
8. 如权利要求7所述的四环素类化合物，其中114是NR4，R4", X 是016116，； R2、 R2，、 R6、 R6，、 R8、 R9、 R10、 RU和R"分别为氬；R4， 和R""为低级烷基；RS为羟基或氢。
9. 如权利要求8所述的四环素类化合物，其中114，和114，，分别是曱 基，115为氢。
10. 如权利要求7所述的四环素类化合物，其中f和P为氢。
11. 如权利要求7所述的四环素类化合物，其中？是取代或非取代 的烷基。
12. 如权利要求7所述的四环素类化合物，其中f是磺酰基。
13. 如权利要求7所述的四环素类化合物，其中J1和J2形成一个环。
14. 如权利要求7所述的四环素类化合物，其中"是杂芳基。
15. —种四环素类化合物，所述化合物选自由下列物质及其药学上 可接受的盐、酯或前药组成的组<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>其中R是取代或非取代的烷基、链烯基、炔基、囟素、烷氧基；Y 是N、 O或S。
16. —种式III所示的四环素类化合物，及其药学上可接受的盐:<formula>formula see original document page 6</formula>其中js和js各自独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、磺酰基、 酰基、烷氧羰基、烷氨羰基、烷氨硫代羰基、取代的硫代羰基、取代的 羰基、烷氧硫代羰基，或形成一个环；f和js分别为烷基、卣素或氢；X为CHC(R13Y，Y)、 CR6，R6、 C = CR6，R6、 S、 NR6或0;R2、 R2，、 114，和114"各自独立为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、 硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、杂环 基、杂芳基或前药基团；rA是NR4，！14，，、烷基、链烯基、炔基、芳基、羟基、囟素或氢；R2'、 R3、 R， R"和R^分别为氢或前药基团；W是羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、 烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、 烷基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；116和尺6，各自独立为氢、亚曱基、缺损、羟基、卣素、巯基、烷基、 链烯基、炔基、芳基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、 烷基氨基或芳烷基；R7是氬；Rs是氢、羟基、卣素、巯基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、 硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基，或芳烷基；R"是氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺 酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基，或芳烷基；和Y，和Y各自独立为氢、囟素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、链 烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基。
17. 如权利要求16所述的四环素类化合物，其中r4是NI^，R4，，， X acr6r6,; r2、 r2，、 r6、 r6，、 r8、 r10、 RU和r^分别为氬；r4,和R4,， 为低级烷基；W为羟基或氢。
18. 如权利要求17所述的四环素类化合物，其中114，和114"分别为 甲基，R5为氢。
19. 如权利要求16所述的四环素类化合物，其中f和js为氬。
20. 如权利要求16所述的四环素类化合物，其中f为取代或非取 代的烷基。
21. 如权利要求16所述的四环素类化合物，其中"为磺酰基。
22. 如权利要求16所述的四环素类化合物，其中5和户形成一个环。
23. 如权利要求16所述的四环素类化合物，其中"是杂芳基。
24. 如权利要求16所述的四环素类化合物，其中js是取代的羰基。
25. 如权利要求16所述的四环素类化合物，其中所述化合物选自由 下列物质或其药学上可接受的盐或前药组成的组<formula>formula see original document page 7</formula>其中R是取代或非取代的烷基、链烯基、炔基、卣素、烷氧基；Y 是N、 O或S。
26.表1所示的四环素类化合物，或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
27. 包含有效量的权利要求1-26任一所述的四环素类化合物，及 药学上可接受的载体的药物组合物。
28. 如权利要求27所述的药物组合物，其中所述有效量是指治疗对 四环素敏感的症状的有效量。
29. 权利要求1 - 26任一所述的四环素类化合物在制备用于治疗患 者对四环素壽丈感的症状的药物组合物中的用途。
30. 如权利要求29所述的用途，其中所述对四环素敏感的症状为与 炎症有关的症状。
31. 如权利要求29所述的用途，其中所述对四环素敏感的症状为癌 症、肺损伤、眼疾、神经系统疾病或中风。
32. 如权利要求29所述的用途，其中所述对四环素敏感的症状为细 菌感染。
33. 如权利要求32所述的用途，其中所述细菌感染为与大肠杆菌有 关的感染。
34. 如权利要求32所述的用途，其中所述细菌感染为与金葡菌有关 的感染。
35. 如权利要求32所述的用途，其中所述细菌感染为与E.faecalis.有关的感染。
36. 如权利要求32所述的用途，其中所述细菌感染为对其它四环素 类抗生素耐受的细菌感染。
37. 如权利要求32所述的用途，其中所述细菌感染为与革兰氏阳性 菌有关的感染。
38. 如权利要求32所述的用途，其中所述细菌感染为与革兰氏阴性 菌有关的感染。
39. 如权利要求29所述的用途，其中所述对四环素敏感的症状为病 毒或真菌感染。
40. 如权利要求29 - 39中任一所述的用途，其中所述四环素类化合 物是与药学上可接受的载体一起给药。
41. 如权利要求29 - 39中任一所述的用途，其中所述患者为人。
全文摘要
本发明涉及氨基甲基取代的四环素类化合物，其药物组合物，以及其应用。
文档编号A61P31/04GK101307017SQ200810096219
公开日2008年11月19日 申请日期2003年3月10日 优先权日2002年3月8日
发明者A·K·韦尔马, B·巴哈蒂亚, H·亚萨化, I·恩亚兹科夫, J·布尔奈克, J·陈, K·奥赫蒙, L·霍尼曼, M·L·内尔森, M·Y·伊斯迈尔, N·L·雷德, O·金, P·亚伯托, P·韦斯基, R·弗雷谢特, R·麦谢彻, T·维亚塞尔, T·鲍泽, V·亚莫尔 申请人:帕拉特克药品公司