专利名称：抗癌组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其制药学上允许的盐为活性组分的抗癌组合物。
背景技术：
EP-0465913揭示了二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐具有磷脂酶A2抑制活性，因此可用作抗炎药物或抗胰腺炎药物的活性组分。而且，该专利还揭示在与炎症有关的血小板或细胞中，磷脂酶A2因各种刺激作用而分泌或活化，该酶会产生血小板活化因子(PAF)或某些花生四烯酸代谢物，而且，已发现花生四烯酸代谢物与各种疾病有密切关系，例如，类风湿性关节炎、变形性关节炎、腱炎、牛皮癣及相关的皮肤病等炎症，过敏性鼻炎和过敏性支气管哮喘等鼻部和支气管疾病，过敏性结膜炎等速发性超敏反应。另一方面，还揭示了由胰腺分泌的磷脂酶A2在肠内被活化，并有助于消化，但一旦在胰腺中被活化，它就成为导致胰腺炎的因素之一。另外，还揭示上述二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐对磷脂酶A2有抑制作用，所以，它对以上提到的由磷脂酶A2引起的疾病，如炎症、鼻和支气管疾病、速发性超敏反应或胰腺炎等有治疗作用。因此，它被认为是一种抗炎剂、对治疗支气管哮喘有效的药物、抗过敏剂、抗胰腺炎药物、抗肾炎剂或抗MOF剂(多种器官衰竭)。
发明的揭示本发明的目的是提供一种以二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其制药学上允许的盐为活性组分的抗癌组合物。
本发明者们对二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐的药理活性进行各种研究后发现，该化合物对致癌因子具有抑制作用，可用作抗癌药物。本发明就是在这一发现的基础上完成的。
即，本发明提供了一种以通式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其制药学上允许的盐为活性组分的抗癌组合物，
式中，X表示环烷基羰基、呋喃羰基或可被卤原子取代的苯甲酰基，Y表示烷基磺酰基。
以下，参考最佳实施状态对本发明进行具体说明。
通式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物中以X表示的环烷基羰基的环烷基部分是指碳原子数为5～8的环烷基，例如，环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基或环辛基羰基。作为X表示的苯甲酰基的取代基的卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。Y表示的烷基磺酰基中的烷基部分是指碳原子数为1～18的烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基、辛基磺酰基、癸基磺酰基或十九烷基磺酰基，该烷基部分可以是直链结构也可以是支链结构。
二氨基三氟甲基吡啶衍生物的盐只要是制药学上允许的盐即可。例如，钾盐或钠盐等碱金属盐，钙盐等碱土金属盐，三乙胺盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机胺盐，这些盐中，有的含有结晶水。
通式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐的具体例子包括N-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷-甲酰胺或其钠盐、N-(2-异丙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环戊烷-甲酰胺、N-(2-甲基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-呋喃甲酰胺、N-(2-甲基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺和N-(2-异丙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺。
二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其制药学上允许的盐可用作抗癌组合物的活性组分。特别是该化合物对致癌因子具有抑制作用，例如，在切除固(实)体瘤之后，可抑制多种致癌因子的活动。这些致癌因子会导致浅表性膀胱癌、肝癌或肺癌等，该化合物能够在肿瘤切除后抑制其复发。切除实体瘤后的复发过程包括因切除而被释放的癌细胞侵入和转移到周围组织中(癌转移)。人们发现该化合物的活性之一是抑制细胞粘连和细胞渗润，所以，也希望该化合物能够同样抑制癌转移。而且，该化合物能够抑制由结肠息肉向结肠癌的发展或由乳头状瘤病毒导致的增生向宫颈癌的发展。
在使用作为抗癌组合物的活性组分的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐时，可将1种或2种以上的上述组分与制药学上允许的载体配成适合于口服或非口服的医药组合物，例如，片剂、粉剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、软膏剂、吸入剂或栓剂，人们就以这样的药物制剂形式给药。
适合于口服的药物制剂，如固体组合物包括片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或糖锭剂等，如液体组合物包括糖浆剂或悬浮剂。根据需要，片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或糖锭剂等固体组合物可包含结晶纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，淀粉、乳糖或羧甲基纤维素等赋形剂，精氨酸、玉米淀粉或羧甲基纤维素等崩解剂，硬脂酸镁、轻质二氧化硅或胶体二氧化硅等润滑剂，蔗糖等甜味剂，薄荷或水杨酸甲酯等矫味剂；糖浆剂或悬浮剂等液体组合物可包含山梨醇、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、花生油等植物油，卵磷脂等乳化剂和甜味剂，防腐剂、着色剂或矫味剂。上述组合物可以是干燥制剂，这些制剂约含有1～95重量％的活性组合物。
适合于非口服的药物制剂包括注射剂、吸入剂、软膏剂或栓剂。用供注射用的常水溶解上述组合物的盐就可制得注射剂，或者配成适合于注射用的制剂，如混悬剂或乳浊剂(含有制药学上允许的油类或液体的混合物)。例如，包含作为抗菌剂的苯甲醇，作为抗氧化剂的抗坏血酸，以及用于调整渗透压的制药学上允许的缓冲液或试剂。这种注射剂最好包含0.1～50重量％的活性组合物。
仅溶解本发明的组合物或同时溶解本发明的组合物和制药学上允许的惰性载体形成气溶胶或喷雾剂就可获得吸入剂，或者以细粉的形式从呼吸道吸入。如果是供吸入用的细粉，则其粒径一般不超过50μm，最好不超过10μm。根据需要，上述吸入剂还可与其他治喘息药或支气管扩张药一起使用。
利用传统方法添加常用的基质或同类物质就可制得软膏剂。软膏剂中含有0.1～30重量％的活性组合物。
栓剂中可包含载体，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可脂或脂肪酸甘油三酯。栓剂可含有1～95重量％的活性组合物。
上述适合于口服或非口服的药物制剂可采用传统方法配制，患者服用后活性组分会快速释放、逐渐释放或缓慢释放。
活性组分的剂量根据化合物的种类、给药方法、接受治疗的患者或动物的情况而有所不同。特殊状态下的最佳剂量和给药次数必须由专业医生决定。一般情况下，成人1天的剂量是0.1mg～10g，更好是1mg～1g。如果采用上述吸入的服用方法，则每次可服用0.01mg～1g本发明的化合物。
以下为本发明的抗癌组合物的配方例。
配方例1(片剂)(1)活性组分20mg
(2)乳糖 150mg(3)淀粉 30mg(4)硬脂酸镁 6mg用压片法可制得上述组合物的片剂，每片含有上述组分(1)～(4)。
配方例2(粉剂、微粒剂或颗粒剂)(1)活性组分 20mg(2)糖酯 180mg(3)表面活性剂 15mg(4)轻质二氧化硅 25mg混合上述组分(1)～(4)可制得粉剂。将该混合物制成颗粒就可获得微粒剂或颗粒剂。
将上述粉剂、微粒剂或颗粒剂封装入胶囊就可获得胶囊剂。
配方例3(硬胶囊剂)(1)活性组分25mg(2)淀粉200mg(3)硬脂酸镁10mg将上述组分(1)～(3)装入硬胶囊中就可制得硬胶囊剂。
配方例4(注射剂)(1)活性组分 1mg(2)D-甘露糖醇 10mg(3)三(羟甲基)氨基甲烷 2.16mg将含有组分(1)～(3)的三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液冷冻干燥就可制得注射剂。
配方例5(外用于皮肤的软膏剂)(1)活性组分 0.5g(2)白凡士林 25g(3)十八烷醇 22g(4)丙二醇12g(5)十二烷基硫酸钠1.5g(6)对羟基苯甲酸乙酯 0.025g(7)对羟基苯甲酸丙酯 0.015g(8)纯水 100g
通过常用方法可将组分(1)～(8)配成外用于皮肤的软膏剂。
本发明的最佳实施状态试验例1对BOP-诱导的胆管癌变的仓鼠的致癌因子的抑制作用对5周龄的雌性叙利亚金黄色仓鼠的胆管和胰管的总管进行结扎分离，接着进行胆囊十二指肠吻合术，获得胰液向后流向胆道的实验模型。手术1周后，给仓鼠皮下注射N-亚硝基二(2-氧丙基)胺(致癌物BOP)，每周1次每次10mg/kg共10周，同时对仓鼠正常喂食16周(对照群)。
使作为试验群的仓鼠食用混有200ppm N-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺的普通饲料，历时16周。
喂食结束后，进行胆囊和胆道的病理组织学检查，其结果如表1所示。
表1
对照群(n＝19)中，胆管癌变的仓鼠比例较高，如患有胆囊癌的为78.9％，患有胆道癌的为36.8％，而试验群(n＝9)中，胆管癌变受到抑制，与对照群相比，患有胆囊癌的为33.3％，患有胆道癌的为0％。
从病理组织学检查结果看，对照群中，患有管状腺癌的占25.6％，而试验群中，每只仓鼠都患有乳腺癌，与对照群相比，向退行发育型的转化受到抑制。
权利要求
1.一种抗癌组合物，其特征在于，以通式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其制药学上允许的盐为活性组分，
其中，X表示环烷基羰基、呋喃羰基或可被卤原子取代的苯甲酰基，Y表示烷基磺酰基。
2.如权利要求1所述的抗癌组合物，其中的二氨基三氟甲基吡啶衍生物为N-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷-甲酰胺、N-(2-异丙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环戊烷-甲酰胺、N-(2-甲基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-呋喃甲酰胺、N-(2-甲基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺或N-(2-异丙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺。
3.一种抗癌组合物，其特征在于，含有作为活性组分的N-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷-甲酰胺或其钠盐。
4.一种以通式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其制药学上允许的盐为活性组分的抗癌组合物的用途，
其中，X表示环烷基羰基、呋喃羰基或可被卤原子取代的苯甲酰基，Y表示烷基磺酰基。
全文摘要
以通式(Ⅰ)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其制药学上允许的盐为活性组分的抗癌组合物,其中,X表示环烷基羰基、呋喃羰基或可被卤原子取代的苯甲酰基,Y表示烷基磺酰基。
文档编号A61K31/443GK1248166SQ9880277
公开日2000年3月22日 申请日期1998年2月26日 优先权日1997年2月28日
发明者小仓嘉文 申请人:石原产业株式会社