激光辅助的局部麻醉渗透的制作方法

专利名称：激光辅助的局部麻醉渗透的制作方法
本申请是在1997年1月31日申请的未决的U.S.S.N.08/792,335的部分继续申请，U.S.S.N.08/792,335本身是在1993年9月24日申请的美国专利5,643,252的部分继续申请，美国专利5,643,252是1992年10月28日申请的U.S.S.N.07/968,862的部分继续申请，所有这些引入本文作为参考。
本发明属于医学操作领域，即用于将麻醉剂或药品递送到患者、或从患者处去除流体、气体或其它生物分子的激光医疗设备。
从患者处收集少量的流体、气体或其它生物分子的传统方法是利用尖锐的器械例如金属小刀或针将皮肤机械穿孔。另外，使用麻醉剂或其它药物的传统方法是通过使用针。
这一步骤有许多缺点，包括可能由用于穿孔皮肤的尖锐器械引起的健康护理工作者和大众感染，以及操作和处理生物危险废物的费用。
当皮肤被尖锐设备例如金属小刀或针刺穿，就由患者的血液和/或组织产生“明显”污染的形式的生物废物。如果患者被源于血液的病原体，例如人免疫缺乏病毒(HIV)、乙肝病毒或其它任一病原体感染，污染的利刃就对可能接触到它的其它人造成严重的威胁。例如，许多医疗工作者由于与污染的利刃意外接触而感染上HIV。
污染利刃的使用后处理对最终使用者造成后勤和财政的负担。这些费用作为不适当处理的社会后果而征税。例如，在二十世纪八十年代在众多场合的公共海滩冲洗的不适当处理生物废物。不适当的处理也使得其它的人，例如静脉内药物使用者能获得污染的针和并得上传染病。
使用针来施用麻醉剂或药物以及抽取流体、气体或其它生物分子的传统方法还存在一个缺点。尖锐器具带来的剌痛是一个使人精神受伤的步骤，尤其对儿科患者，能在患者中引起显著的紧张和焦虑。而且，对于抽取流体、气体或其它的生物分子，在获得足够的样品前经常必须重复多次刺穿步骤。
不使用针进行局部麻醉的的现有技术一般包括(a)局部的利多卡因(lidocaine)混合物，(b)离子电渗疗法，(c)改善角质层或者药物的化学特性的化合物制作的载体或赋形剂，及(d)涉及用超声改变角质层的屏障功能的声渗疗法(sonophoresis)。通常使用一种含利多卡因的药膏，尤其对儿科患者更是如此，但这需要使用长达60分钟，造成的麻醉深度仅有约4mm深。由于表皮层的屏障功能利多卡因缺乏渗透性。离子电渗疗法的固有问题包括递送系统的复杂性，费用，以及长时间暴露在电流下的未知的毒性。另外，载体和赋形剂的使用涉及另外的化合物，这些化合物可能改变所关心的药物的药代动力学或令人不快。
因而，为了去除流体、气体或其它生物分子或施用麻醉剂或其它药物，需要存在不需要尖锐设备的一种技术。本文公开的技术和设备满足了这一需要，避免了对被污染器械的处理，从而降低了被感染的危险性。
近年来，激光被用作一些外科操作中使用的高效精确的工具。在可用于激光放射的潜在的新原料中，在医学上最能引起人们注意的是稀土元素。这些稀土元素中最有前途的之一是用铒(Er)离子掺杂的YAG(钇、铝、石榴石)晶体。使用这种晶体，有可能建立一种铒YAG(Er-ARG)激光，将这种激光设定以一定波长(2.94微米)发射电磁能，该波长能被水和其它物体强烈吸收。当主要由水组成的组织在这一波长或附近被照射，就能将能量传递到组织中。如果照射强度足够，就引起迅速加热，然后组织蒸发。另外，这种能量的沉积能引起组织的光学机械破坏。在牙科学、妇科学和眼科学的健康护理规程中描述了一些医用ErYAG激光，见，例如，Bogdasarov，B.V.等，“ErYAG激光照射对固体和软组织的影响”，预印本266页，普通物理研究所，莫斯科，1987；BOL’shakov，E.N.等，“ErYAG在牙科学应用的实验基础”，SPIE 1353160-169，激光和医药(1989)(本文引用的这些和其它所有的文献引入本文，就好象在此处将它们全部阐明)。
本发明应用一种激光器来穿孔或改变患者的皮肤以去除流体、气体或其它生物分子或施用麻醉剂或其它药品。通过用激光的电磁能脉冲照射目标组织的表面。在处理前，护理员适当选择波长、能量通量(脉冲能量除以照射面积)、脉冲瞬时宽度和照射点大小以精确穿孔或改变目标组织到选择的深度，避免对健康的临近组织不希望的破坏。
根据本发明的实施方案，激光器发射一束脉冲激光束，为了穿孔或改变目标组织在一个小点聚焦。通过调节激光的输出，激光器操作者可以按所需控制穿孔或改变的深度、宽度和长度。
在另外一个实施方案中，可以使用连续波或二级管激光器达到脉冲激光的效果。对这些激光通过门控其输出进行调节，或如果是二极管激光器，通过变动在二极管激光器的激光激发电流进行调节。总的效果是达到短暂的照射，或一系列短暂的照射，这样产生如脉冲激光相同的组织渗透效果。在此处使用的术语“调制的激光”是指这种复制的脉冲激光束。
在此处使用的术语“穿孔”是指消融角质层，从而减弱或除去其屏障功能。在此处使用的术语角质层的“改变”是指在角质层的一种变化，这种变化减弱或除去角质层的屏障功能，并在不消融或仅仅极少部分消融角质层自身下增加渗透性。红外激光照射的脉冲或脉冲束在接近消融的能量下，例如，60mJ(使用TRANSMEDIATM国际公司的照射能为波长2.94微米、脉冲200μs(微秒)、点大小2mm的(“TRANSMEDIATM”)ErYAG激光)将改变角质层。这一技术可以用于经皮肤的药物递送或从身体取得样品、流体、气体或其它生物分子。激光照射的波长不同或能量水平低于或大于60mJ也也可以产生增强的渗透性效果而不消融皮肤。
角质层的这一改变的机制并不确定。它可能包括脂类或蛋白特性或功能的改变，或归因于皮肤的干燥或次于传播压力波或空穴泡的机械改变。通常认为局部应用的药品所采取通过角质层的途径要通过细胞和/或绕过它们，也通过毛囊。皮肤对局部应用的药品的不渗透性取决于细胞与细胞的紧密连接，以及细胞膜和胞内环境的生物分子组成。不管是组成细胞膜或胞内环境的分子的任何改变，还是角质层或毛囊的机械结构完整性的改变，都会导致屏障功能的降低。据认为用ErYAG激光产生的照射能照射皮肤会引起热特性可测量的变化，这通过角质层的微分扫描热量计(DSC)图谱和傅立叶变换红外(FTIR)图谱得到证实。DSC和FTIR图谱的变化是分子或大分子结构，或围绕这些分子或结构的环境的改变的结果。不希望束缚在任何特定的理论中，我们可暂时将这些观察归因于用电磁照射照射分子引起的在角质层的脂类、水和蛋白质的改变，这些改变既通过直接改变分子也通过产生也能改变分子的热和压力波引起。
穿孔和改变都能在某种意义上改变皮肤的渗透参数，使得药物的通路增加，以及流体、气体或其它生物分子穿过角质层。
因而，本发明的一个目的是提供一种能穿孔或改变患者角质层的方法而不引起出血。例如，在目标组织产生的穿孔或改变是通过应用穿过角质层或角质层和真皮的激光束完成的，因而能降低或消除角质层的屏障作用。这一步骤允许经皮肤施用麻醉剂或其它药物以及去除流体、气体或其它生物分子。而且，这一步骤允许对门诊患者长期连续施用药品。因而对于透过皮肤较慢或不能透过的药品，药品的递送速度和/或效率得到提高。
本发明的另一个目的是提供一种施用药品的供选择的方法，否则这些药品需要使用其它方法，例如口服或注射，因而提高患者的合作性和降低患者的不安。
本发明另外一个目的是允许测定多种流体成分例如葡萄糖，或对气体进行测定。
本发明还有一个目的是避免使用利刃。不使用污染的利刃将消除意外伤害的危险，以及消除其带来的对健康护理工作者、患者以及可能与利刃接触的其它人的危险。不使用利刃又避免了处理生物危险废物的需要。因而，本发明提供了一种生态上合理的使用麻醉剂和其它药物以及去除流体、气体或其它生物分子的方法。
在另一个实施方案中将一部普通的激光器改造以包括一个容器装置。增加这一容器装置能(1)提高收集流体、气体或其它生物分子的效率；(2)降低激光束穿透患者组织时产生的噪音；和(3)收集被消融的组织。可任选的容器装置是被经常清空，以加速收集释放的物质例如流体、气体或其它生物分子。该容器也能用于只收集消融的组织。激光与患者皮肤相互作用产生的噪声可能引起患者的焦虑。可任选的容器装置降低噪声强度并缓解患者的焦虑和紧张。容器装置也能使交叉污染的危险降至最低，并保证收集的样品无菌。在本发明的使用中容器装置的安置是非常独特的，它覆盖用激光束照射时要照射的组织，因此能收集当穿孔或改变发生时流体、气体或其它生物分子样品和/或消融组织。可以对容器进行改造以容纳物质，例如可能在照射前、时和后使用的药品。
用于本发明的普通的激光器不需特殊的使用技能。它可以很小，轻便并能使用常规电池或充电电池。激光器越容易携带和便于使用，本发明在多种环境例如医院的房间、诊所或家中的利用越大。
安全特性能结合到激光上，这种激光不需要激光器操作者、患者或在使用时激光附近的任何人佩带特殊的安全眼镜。
通过参考附图本发明可被更好地理解，其优点更能为本技术领域人员所认识。其中

图1示出的是有其电源、高压脉冲形成网络、闪光灯、激光棒、镜子、外壳和聚焦透镜的激光器。
图2示出的是一个可选的装有弹簧的联锁器和可选的加热施用器。
图3示出的是一种使用二极管激光器激发激光棒的可选方法。
图4示出的是另一种的聚焦机制。
图5A和5B示出的是用来产生多重同时穿孔的可选分光镜。
图6示出的是用来消毒照射部位的一个小块。
图7A和7B示出的是用来消毒和/或递送药物，和/或收集流体、气体或其它生物分子的另一种小块。
图8示出的是一个可选的容器装置，用来收集流体、气体或其它生物分子、消融组织和/或从照射装置部位释放的其它东西，以及降低激光和患者组织相互作用造成的噪声。
图9示出的是一个插头和插头穿透中央。
图10示出的是一个可选的容器装置，用来收集消融的组织和/或从照射装置部位释放的其它东西，以及降低激光和患者组织相互作用造成的噪声。
图11示出的是递送麻醉剂和药物的滚抹设备。
图12示出的一个是对固态激光晶体元件的支架，对固态激光晶体元件每一端有可选的镀膜表面。
图13示出的是一个晶体棒的例子，环绕晶体棒整个外周有一层不光滑的镀层。
图14示出的是一个晶体棒的例子，环绕晶体棒整个外周三分之二有一层不光滑的镀层。
图15示出的是一个晶体棒的例子，沿晶体棒经向有一层不光滑的条纹。
图16示出的是一个晶体激光棒元件的横截面图，这个晶体激光棒元件被折射指数大于棒的折射指数的材料包绕。
图17A-17G示出的是容器装置的多个例子。
图18示出的是一个递送麻醉剂和药物的喷雾器。
图19示出的是与激光器一起使用的容器装置的一个例子。
图20示出的是有面罩的透镜的例子。
图21一个表明对在77mJ和117mJ下使用皮质酮表现出增强的渗透性(比对照高)的研究图。
图22示出的是活体使用多种激光脉冲能皮肤阻抗的降低。
图23-24示出的是氚水(3H2O)在能量从50mJ(1.6J/cm2)到1250mJ(40J/cm2)下以激光照射的人的皮肤的渗透研究。
图25示出的是照射在150到300mJ下人的皮肤的组织切片图。
图26是一个表明对在150mJ和300mJ下照射DNA表现出增强的渗透性的研究图。
图27表明激光脉冲能量(J)相对于活体上透过人的皮肤的水的损失。
图28是一个表明对正常水合(66％)的人角质层的DSC扫描，和用接近消融脉冲能量60mJ的ErYAG激光的扫描29-31是表明对用不同的方法处理的角质层的DSC图谱的三个峰热转化(μJ)、转化中心(℃)和转化(℃)的半峰全长的图。
图32-33是对照和激光角质层的FTIR图谱的图。
图34表明作为角质层处理一个作用的氨基化合物I带(Amide I band)的位置(cm-1)。
图35表明作为角质层处理一个作用的CH2的振动位置(cm-1)。
图36示出的是照射在80mJ下鼠的皮肤的组织切片图。
图37示出的是照射在80mJ下人的皮肤的组织切片图。
图38示出的是体外漂白试验结果。
图39-41示出的是γ-干扰素、胰岛素和利多卡因在体外经人皮肤的渗透。
图42示出的是适合进行同时照射多个部位的分光镜的例子。
图43是示出使用分光镜的一种可能的穿孔或改变部位的模式。
本发明提供一种穿孔或改变皮肤的方法，用于对流体、气体或其它生物分子进行取样或用于施用麻醉剂或其它药物。本发明利用一束在合适的波长特别聚焦并照射的激光束，以在患者皮肤上产生小的穿孔或改变。在优选的实施方案中，激光束的波长约0.2到10微米之间。优选的是该波长在约在1.5到3.0微米之间。更优选的该波长为约2.94微米。在一个实施方案中，激光束用透镜聚焦以在皮肤上产生照射点，照射点大小约为直径0.5微米到5.0厘米。可任选的，点可以是狭缝状的，宽约0.05到0.5mm，长度可达到2.5mm。
护理员可以考虑限定激光束的几个因素，包括波长、能量通量、脉冲瞬时宽度和照射点大小。在优选的实施方案中，能量通量在0.03″C100,000J/cm2。更优选的是，能量通量在0.03-9.6J/cm2。激光束的波长部分取决于激光材料，例如ErYAG。脉冲瞬时宽度是由例如一组电容器、闪光灯和激光棒材料产生的脉冲宽度的结果。脉冲宽度优选在1fs(飞秒)到1000μs。
根据本发明的方法，激光产生的穿透或改变不需用激光器的单一脉冲产生。在优选的实施方案，护理员通过使用多个激光脉冲在角质层产生穿孔或改变，每一个都只穿孔或改变目标组织厚度的小部分。
为了达到这一目的，将单个脉冲的能量除以所需的脉冲数，就能粗略地估计用多个脉冲穿孔或改变角质层所需的能量。例如，假如一个特定大小的点需要1J的能量以在整个角质层产生穿孔或改变，则使用10个每个脉冲具有该能量的1/10的脉冲，就能产生性质上类似的穿孔或改变。因为要求患者在照射中不移动目标组织(人的反应时间在约100ms)，在每一脉冲产生的热不能显著扩散，在优选的实施方案中激光的脉冲重复速率应在少于100ms的时间产生完全的穿孔。可选择的是，目标组织和激光的定向能机械选定，这样在长时间的照射中目标组织的定位就不能发生改变。
为了以不引起出血的方式穿透皮肤，就从皮肤外表面例如角质层穿孔或改变，但不深及毛细血管层。激光束在皮肤上精确定位，在皮肤上产生的束的直径在0.5微米到5.0cm。宽度可以是任何尺寸，通过要照射的解剖面积以及使用的药物、或要去除的流体、气体或其它生物分子所需的渗透速率控制。聚焦透镜的焦距可以是任何长度，但在一个实施方案中它是30cm。
通过改变波长、脉冲长度、能量通量(是激光能量输出(焦耳)和在焦点的束的大小(cm2)的作用，以及照射点大小，有可能使皮肤上的效果在消融(穿孔)和非消融或部分消融(改变)中变化。角质层的消融和非消融都引起随后应用的药物的渗透、或流体、气体或其它生物分子去除效果的提高。
例如，通过减少脉冲能量同时维持其它参数恒定，有可能在消融和非消融组织效果之间改变消融效果。使用脉冲长度约300μs的TRANSMEDIATMErYAG激光器，用单脉冲或照射能，在2mm点的皮肤上照射，脉冲能大于约100mJ引起部分或完全消融，而任何低于约100mJ的脉冲能量引起角质层部分消融或不消融。可任选的，通过使用多脉冲，增强药品物递送所需的阈值脉冲能量被降低的倍数约等于脉冲的数量。
可选择地，通过降低点的大小同时维持其它参数恒定，也可能在消融和非消融组织效果之间改变消融效果。例如，减半点面积将引起产生同样效果的能量减半。例如，通过将激光的照射输出耦合到显微镜的物镜(例如，可从Nikon公司，Melville，纽约)，能获得低于0.5微米的照射。在这种情况下，有可能将光束以显微镜的分辨率极限级向下聚焦到点，这可能是在0.5微米的数量级。实际上，假如光束图谱是高斯型的，受影响的照射面积的大小能小于测量的光束大小，并能超过显微镜的成像精确度。对这时非去除型的改变组织，使用3.2J/cm2的能量通量将是适合的，对于半微米点大小，将需要脉冲能量是约5nJ。这一低的脉冲能量从二极管很容易达到，也可以从例如ErYAG激光器通过用吸收滤光器例如玻璃减弱光束。
可任选地，变化照射能的波长同时维持其它参数恒定，有可能在消融和非消融组织效果之间改变消融效果。例如，使用HoYAG；(钬2.127微米)代替ErYAG(铒2.94微米)激光器，将导致组织吸收的能量更少，产生较弱的穿孔或改变。
激光器产生的皮秒和飞秒脉冲也能用于在皮肤上产生改变和消融。这可以用调节二极管激光器或相关的微芯片激光器来完成，这些激光器将以1飞秒到1微秒的范围传送单脉冲。(见D.Stern等人，“通过纳秒、皮秒和飞秒激光在532和625nm下消融角膜”，107卷，587-592页(1989)，通过引用结合在此，其公开了长度低于1飞秒的脉冲的使用)。
根据本发明的一个实施方案，在激光照射后可以立即施用麻醉剂或药物。本发明的两个实施方案结合喷雾器(图18)或滚抹设备(图11)。如果是滚沫设备，激光束穿过与滚沫设备的球164结合的孔162。可选地，滚沫设备可以定位在激光束通过一次性使用的施用器的路径附近。照射后，滚沫设备滚过照射部位，从而施用所希望的麻醉剂或药物。如果是喷雾器设备，通过使用压缩气体从药品储存器166使用麻醉剂。照射后，触发含压缩气体(例如，二氧化碳)的汽缸168在照射部位喷射规定量的麻醉剂或药品。
或者，对药品储存器应用正压从而将药品推向皮肤，或者在收集储存器使用负压，从而促进分析物扩散出皮肤。环境的大气压力是760mmHg，或一个大气压。因为在直立个体的流体静压，在头部相对颈部水平测量的参照值的压差可以是10mmHg，头部比足部高90mmHg。相对于臂部高8-35mmHg。另外注意到因为跳动的心脏，在循环系统中有80-120mmHg的动态压力(在正常的健康的个体)。因而，为了使药物透过皮肤(如在臂部的皮肤)大于约(760mm+35mm)的正压是适合的。稍大于一个大气压的压力适合于增强药品的渗透，而因血流的动态压力不能渗透到血流中。稍高的压力有利于扩散到血液。然而，然而，长时间远大于约5个大气压的确能产生副作用。
在本发明的另一个实施方案中，使用一个墨水喷嘴或标记来标记照射部位。对肉眼而言，照射部位不总是容易看到的，因而保健员可能不能精确知道照射后在那里施用麻醉剂或药物。本发明还提供一种标记皮肤的技术以使照射部位明显。例如，在激光照射前、照射中或刚刚激光照射后，先用墨水喷嘴标记(类似与喷墨打印机)。另外，可以沿消融部位画一个圆圈，或使用一系列全指向消融部位的线。或者，用一种染料标记一次性使用的安全涂药头/施用器的末端(触到患者皮肤的末端)。在激光照射前、时或完成后马上将施用器和皮肤接触，从而使皮肤照射部位产生标记。
为了一定的目的，使皮肤同时或以很快的顺序产生多个穿孔或改变是有利的。为了完成这一点，可任选地在激光器中加一个分光镜，或快速脉冲激光器例如二极管或相关的微芯片激光器。同时产生的或依次产生的多个照射部位，将导致药品吸收比单照射部位增强(即摄取的增加与消融部位的总数成正比)。与一个激光器一起使用的适合进行同时照射位点分光镜48的例子见图42。使用这一技术可以在皮肤上产生任何几何图案的点。因为局部施用的药品扩散进皮肤近乎是对称的，进行局部药品递送的照射点的有利图案将是(这样在尽可能大的面积里产生均匀的浓度)定位在交错矩阵型彼此等距的每一点。
或者，使用扫描器能产生多照射部位，或任意大小或形状的照射面积。例如，反射激光照射能量束的震荡镜可被操作以作为扫描器。
对应用激光设备进行麻醉剂或药物递送，以及流体、气体或其它生物分子的去除，激光器的操作方式应使一部分患者皮肤被定位在施用器内激光聚焦的部位。对穿孔或改变进行麻醉剂或药物递送，以及流体、气体或其它生物分子的去除与硬物或污染源较少联系的皮肤区域是优选的，但不是必需的。例如在臂部、腿部、腹部或背部的皮肤。可任选地，在这时触发皮肤加热元件以减少改变或消融角质层所需的激光能量。
最好提供一种具有与光学系统的焦平面符合的孔的支架。可任选地，如图2所示，将装有弹簧的联锁器36与支架相连，这样，当患者对联锁器施加少量的压力时，使它凹进焦点，开关关闭，激光器激发照射脉冲。在这一设备中，只有压下末端时，束的焦点才与支架的末端在一条直线上。在极不可能的情况下，激光器在激光施用器末端正确定位前偶然发出激光，光学构件将产生的能量通量非常低，因而对无意的目标产生的影响可以忽略。
本发明方法的效能可以通过使用具有一种波长的激光器而得到提高，该波长被可强烈影响皮肤的渗透性所关心的皮肤成分(例如水、脂质或蛋白质)特定性的吸收。然而，选择能发射强烈吸收的波长的激光是不需的。改变角质层的脂质可允许渗透增强，同时避免影响蛋白质和水所必需的较高的能量。
使用不同于ErYAG的特定激光器进行角质层消融或改变是有利的。例如，二极管激光器发射的波长810nm(0.8微米)的照射能量是较低廉的，但这种波长的照射仅仅被组织很差地吸收。在本发明的另一个实施方案中，在吸收这一照射波长的皮肤表面使用染料，或者在完整的角质层上使用，或者在ErYAG激光处理的部位使用(这样能产生深层的染料渗透)。例如，靛氰绿(ICG)，一种用于内质网血管学和肝清除研究的无害染料当在血浆中时在810nm具有最大吸收(Stephen Flock和StevenJacques，“使用靛氰绿和脉冲紫翠石激光在鼠皮瓣窗室中血管的热损伤可行性研究”，激光医学科学，8，185-196，1993)。这一染料，当在角质层时，预计吸收二极管(例如，GaAlAs激光)激光的810nm照射能，因而升高组织的温度，随后引起消融和分子改变，导致屏障功能减弱。
或者，有可能化学改变皮肤的光学特性以增强随后的激光照射吸收，而在激光照射时实际上不存在化学药品。例如，5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是卟啉的前体，它是一种参与血红蛋白生成和活动的分子。卟啉是光的强吸收剂。施用5-ALA刺激在细胞中产生卟啉，但在这一过程中他自己消耗。随后，在这一组织卟啉中在吸收的波长(例如400nm或630nm)照射能量吸收增强。
增强角质层吸收照射能量而不添加外源吸收化合物的另一方法是通过在激光照射前在皮肤上应用闭合屏障水化角质层。在这种情况下，在体内自身产生的水继续扩散到角质层并穿过皮肤上的孔，但因闭合屏障而避免了蒸发。因而，可以利用湿气进一步饱和角质层。因为ErYAG发射的照射能量被水强烈吸收，这一步骤将增加角质层的吸收系数，所以引起在角质层增强局部药品递送所需的改变或消融需要的能量更少。
另外，激光消融部位最终因能有效愈合消融处的角质化细胞和角蛋白的渗透(约两周完成)而愈合，或通过血清向消融部位的扩散形成有效愈合消融处的凝块(焦痂)而愈合。对长期局部递送药品，或多步施用局部药品，保持消融部位长时间开放是有利的。
因而，在本发明的另一个实施方案中，通过保持照射处潮湿来使消融或非消融部位开放。这通过使空气与消融部位接触最小和/或提供流体保持消融部位潮湿和/或保持与角质层生化相似而完成。在该部位上应用补片(含，例如药膏例如凡士林油或含氢化可的松的凡士林油)有助于其保持开放。水凝胶补片能用来提供必需的湿气。另外，细胞毒素药品例如顺氯氨铂(cisplatin)、争光霉素、阿霉素(doxorubicin)和氨甲喋呤，如在低浓度局部使用将局部防止细胞和伤口修复。而且，在照射后使用维生素C(抗坏血酸维生素)或其它黑色素产生的抑制剂，将有助于防止在处理后额外的皮肤着色。
连续波(Cw)激光扫描在机器或微处理器的控制下，有可能在目标组织上扫描激光束(连续波或脉冲波)，将对表皮或解剖部位临近组织的热损伤降至最低或消除。
例如，可以制造一种扫描器(由光电或机械部件制成)在使用者确定的区域上连续移动激光术。这一区域可以是任意大小或形状。扫描途径可以是螺旋状的或光栅的。假如激光是脉冲的或调制的，就可能成一个离散的随机图案，其中，扫描光学元件机械引导光束到皮肤的部位，激光器发射激光，然后，扫描光学元件机械引导光束到不同的部位(最好不靠近第一个点，这样在临近的皮肤点被加热前皮肤有时间冷却)。
在以前已用铜汽化物激光(用于处理端口-深红斑)使用这一扫描技术，并且与CO2激光一起使用用于表面重修。前者以皮下血管作为目标，而在后者中，约100微米的组织沿每一激光途径被蒸发和熔化。
麻醉剂的递送可以用激光沿外表面例如角质层穿孔或改变皮肤，但不深及毛细血管层，以使局部麻醉剂被局部施用。局部施用的麻醉剂必须穿过角质层才能发挥效能。目前，用于作为药品载体的化合物被用于帮助一些药品的跨皮扩散。这些载体有时改变药品的状态或自身有毒性。
在其它参数设定下，激光激发源的大小决定激光脉冲的强度，而脉冲强度又决定产生的穿孔或改变的深度。因此，可以调节激光的多种设定以使角质层有不同深度的穿孔和改变。
可任选地，光束清除(beam-dump)应以不妨碍激光用于末端的穿孔和改变这一方式来定位。光束清除将吸收所有的不能被组织吸收的从光束发出的离散的电磁照射，因而避免任何的散射光线引起损伤。光束清除可设计或在当光束清除妨碍身体部分被安置在施用器上的情况下，能容易去除。
这一递送麻醉剂的方法在被照射的组织产生非常小的区域，并且在非常小的区域产生热坏死。可行的圆照射点直径可从0.1到5.0cm，而狭缝型的孔宽可从0.05到0.5mm，长可达近2.5mm，尽管其它大小和长度的狭缝也可使用。因此，与用尖锐器具刺穿皮肤相比愈合较快或愈合一样快。在照射后可直接向皮肤施用麻醉剂或药学可接受的制剂例如膏剂、油膏、洗液或斑点。
另外，递送区能通过照射点关键的定位和使用多位点而放大。例如，皮肤的区域可用脉冲激光通过第一次扫描所需的区域而麻醉，并使每一脉冲都足以引起穿孔或改变。这能通过调制的二极管或相关的芯片激光器完成，这些激光器以1飞秒到1毫秒的瞬时宽度递送单脉冲。(见D.Stern等，“通过纳秒、皮秒和飞秒激光在532和625nm下消融角膜”，107卷，587-592页(1989)，通过引用结合在此，其公开了长度低至1飞秒的脉冲的使用)。然后将麻醉剂(例如10％的利多卡因)施加到被处理的区域以完成该区域的麻醉。
本方法能用来运输多种麻醉剂。这些麻醉剂在其全身和局部毒性上、产生的麻醉的程度、麻醉开始的时间、麻醉发作的时间长度、生物干扰和副作用上不同。可以在Fitzpatrick R.E.，Williams B.Goldman M.P.的“在激光表面重修时的术前麻醉和术后考虑”，Semin.Cutan.Med.Surg.15(3)170-6，1996中找到用激光进行面部皮肤表面重修的局部麻醉的例子。部分名单由下列组成可卡因、普鲁卡因、嘧哌凡卡因、依替卡因、罗匹凡卡因(ropivacaine)、布比卡因、利多卡因、丁卡因、普鲁卡因胺、哌罗卡因、MEGX(去乙基利多卡因)和PPX(哌吡卡因二甲代苯胺)。在Rudolph de Jong的“局部麻醉”，Mosby-Year书，圣路易斯，1994中可以发现有关局部麻醉的参考。
药物的递送本发明也能用于以类似于上述递送麻醉剂的方式递送药物。通过改变功率水平，和/或激光束的点大小，就能使穿孔或改变不深及毛细血管层。这些穿孔或改变就能只穿过外表面，例如角质层或角质层和表皮。可任选地，可以使用光学光束分光器或多脉冲激光以在所需的部位进行单穿孔或多穿孔。在穿孔或改变后，药物可直接被施用在皮肤上或以药学上接受的配剂例如膏剂、油膏、洗液或修补的形式施用。
本方法能用于多种全身作用的药物的递送。例如硝化甘油和止吐药例如东莨碱；抗生素例如四环素、链霉素、磺胺类药物、卡那霉素、新霉素、青霉素和氯霉素；多种激素，例如副甲状腺素、生长激素、促性腺激素、胰岛素、ACTH、生长激素抑制因子、促乳激素、胎盘催乳激素、黑素细胞刺激素、促甲状腺素、副甲状腺素、降血钙素、脑啡肽和血管紧缩素；类固醇或非类固醇消炎剂和全身性的抗生素、抗病毒或抗真菌剂。
局部作用的药物的递送激光辅助的穿孔或改变为药物局部吸收到所需部位提供了一种独特的位点。因而，药物可以达到高的局部浓度，这是利用在施用点附近的有限稀释从而在照射点附近区域起效。本发明的这一实施方案提供了一种方法用于处理局部疼痛或感染，或直接向小的特定区域应用药物，因而避免了通过口服或静脉注射产生高的可能的全身毒性量。局部施用的药物例如前列地尔(alprostadil)(例如Pharmacia & Upjohn的Caverject)，多种抗生素、抗病毒或抗真菌剂，或化学疗法或抗癌剂，能使用这一方法递送到临近递送部位的处理区域。基于生物药物的蛋白质或DNA也能用这种方法递送。
免疫象药物的递送一样，从病毒、细菌或其它刺激免疫反应的作用物衍生的抗原能被施用穿过皮肤用于免疫目的。使穿孔或改变穿过皮肤的外层，或者是单个的，或者是多个的，并在适当的免疫原剂型中提供免疫原。对于提高免疫，其递送经一定时间能增加免疫反应，可以一种剂型提供免疫原，这种剂型免疫原能缓慢通过穿孔或改变，但速度比穿过非穿孔或非改变的皮肤快。
这种方法为临床医师提供了一种免疫的新方法，解决了用其它使用途径(例如许多疫苗制剂通过口腔或静脉途径不很有效)遇到的一些问题。而且，对侵入的微生物来说，皮肤往往是第一道防线，在皮肤的免疫反应部分象粘液膜那样由免疫球蛋白A(IgA)抗体组成。科学家长期以来寻求使用多种疫苗制剂诱导粘膜免疫的途径。不幸的是他们只取得了有限的成功，因为，为了产生IgA反应，必需将疫苗制剂递送至肠或窦的粘膜，用标准制剂很难到达这些地方。通过皮内免疫，可以产生独特的抗体群体，包括IgA，这是粘膜免疫的关键成分。因而这种激光辅助的皮内抗原呈现方法可以用作产生一种针对侵入有机体的IgA的抗体。
过敏源的递送传统的过敏检测要求过敏症专科医师在患者的皮肤上做多个刺出点，并施用特定的免役原进行测定皮内超敏性。本发明的方法能用于递送免疫原进行过敏性测定，结果具有重现性。多重穿孔或改变能穿过皮肤的外层而不刺到毛细血管水平。这样就能将多种免疫源应用到皮肤上作为皮肤斑点检测。这一方法的一个益处是角质层屏障功能减弱程度(即激光照射)比用锐器刺更相为一致。
渗透增强剂的递送某些化合物可以用来增强物质向穿孔或消融的角质层下的渗透。这些增强剂包括DMSO、醇类和盐类。其它化合物基于特定的效果例如通过增加消融或通过抑制发炎(即水杨酸)提高毛细血管流动来特异性地辅助渗透。本发明的方法能用来递送这些渗透增强剂。多或单穿孔或改变能穿过皮肤外层而不刺到毛细血管水平。继而，多种渗透增强剂能施用到照射部位，例如在皮肤斑点。
消炎剂的递送可以使镇痛剂和其它非类固醇类消炎剂，以及类固醇类消炎剂渗透过穿孔或改变的角质层以在照射部位附近局部影响组织。例如，消炎剂例如Indocin(Merck & Co.)，一种非类固醇类药品，当口服时是治疗风湿性关节炎的有效药剂，然而有时会发生使胃肠衰弱的作用。在激光辅助的穿孔或改变部位施用这种药剂，就可以避免这些危险的并发症。而且，相对于口服时产生的全身浓度，在照射部位更容易达到高的局部药剂浓度。
吸取流体、气体或其它生物分子可以用一种激光器穿孔或改变皮肤的外表层，例如角质层，但不深及毛细血管层，以使得能够收集流体、气体或其它生物分子。流体、气体或其它生物分子能被用于很多种检测。在其它参数设定下，激光泵源的大小将决定激光脉冲的强度，而激光脉冲的强度又决定产生的穿孔和改变的深度。因此，在激光器上能调节多种预设值以使得不同厚度的皮肤穿孔。
可任选地，以不阻碍使用激光器在肢体上进行穿孔或改变的方式定位光束清除，光束清除将吸收所有的不能被组织吸收的从光束发出的离散的电磁照射，因而避免任何的散射光线引起损伤。光束清除可被设计成当光束清除妨碍身体部分在施用器上安置的情况下，能容易去除。
这一吸取流体、气体或其它生物分子的方法在被照射的组织上产生非常小的区域，并且在非常小的区域产生热坏死。例如，实际上的圆照射点直径可从0.1到1mm，而狭缝型的孔宽可从0.05到0.5mm，长可达近2.5mm。因此，与用尖锐器具刺穿皮肤相比愈合较快或愈合一样快。
可以将流体、气体或其它生物分子收集进合适的容器中，例如小试管或毛细管，或在上述的激光器和组织之间放置的容器单元中。这一步骤不需要接触。因而，不管是患者、要吸取的流体、气体或其它生物分子，还是产生穿孔或改变的器械都不会被污染。
本发明的技术可以用来对胞外流体取样以定量葡萄糖等。葡萄糖在胞外存在的浓度与在血管中的相同(或成已知的一定比例)(例如，LonnrothP.Strindberg L.用于原位微透析管的“内参比技术”的确定，ActaPhysiological Scandinavica，153(4)37580，1995年四月)。
角质层的穿孔或改变引起经皮肤的水损失局部增加(指跨皮水损失，或TEWL)。如图27所示，随着激光能量通量(J/cm2)的增加，水的损失相应增加。贴条剥离(tape stripe)实验结果是一个正对照，证明这一测量方法的确对皮肤水蒸发的的增高敏感。
在图27使用的两个能量，27、40mJ和80mJ(1.27和2.55J/cm2)是非消融的，因而它表明非消融能量使得角质层的屏障功能改变，从而导致跨皮水分损失的增强，而这会提供胞外流体的诊断样品。
除了葡萄糖，其它的化合物和病理剂也能在细胞外流体中检测出。例如，HIV在胞外存在可以根据本方法测定。不用锐器不取血，获得样品进行HIV分析的益处是显然的，这样就不能感染保健护理人员。另外，本发明能用来使用非消融激光器而减少或消除人体中非皮肤类屏障的屏障特性，例如血脑交界面的膜、例如位于脑第三室和视丘下部的膜、眼巩膜或其它粘膜组织、例如在口腔中的膜。
改变而不消融改变而不消融角质膜的技术有很多优势。在优选的实施方案中，皮肤被改变，但不消融，这样其结构和生化组成允许药物的渗透。这一实施方案的结果是(1)在照射后皮肤的屏障功能虽然降低，但依然对病毒和化学毒素呈现一个的屏障；(2)比消融角质层需要的能量少，因而能使用更小和便宜的激光器；并且(3)出现较少的组织损伤，因而导致愈合的更快和有效。
照射能对激光照射能激光器发射的照射能具有连贯、单色、平行和(一般地)强烈的特性。然而，为了增强跨皮的药品递送或收集流体/气体或生物分子，使用的照射能不必具有这些特性，或具有所有这些特性之一，但也能被非激光光源产生。
例如，脉冲氙闪光灯的脉冲光输出能用光学滤光器或其它波长选择设备过滤，从照射能量输出中选出一定范围的波长。而这种配置的非连贯和近单色输出不能象连贯照射能那样向下聚焦到一个小点上，因为前述的目的这是不重要的，因为它能向下聚焦到毫米级的点上。假如需要的话这种光源可以用于一种连续波模式。
白炽光的红外输出比可见光的输出显著，假如这种光源被适当过滤以除去不能降低屏障功能的不希望的能量，就能用于这一目的。在本发明的另一实施方案中，有可能利用强烈的白炽光(例如卤灯)，用光学滤光器或类似设备过滤它，使用连续波照射能输出以降低角质层的屏障功能而不引起消融。所有这些照射能源能用于产生脉冲或连续波照射能。
激光设备已经发现本发明的实施能通过多种激光器有效进行；例如，TRANSMEDIATMErYAG激光穿孔器，或Schwartz电-光Er-YAG激光。优选地，任何产生在组织中被强烈吸收的能量的脉冲激光器都可以用于实施本发明，产生在非消融波长、脉冲长度、脉冲能量、脉冲数和脉冲速率下相同的结果。然而，产生不能被组织强烈吸收的能量的激光器也可以用于本发明的实践中，只是效率较低。另外，如本文所述，连续波激光器也可以用于本发明的实践中。
图1和图2是表示能用于本发明的一般的激光器的图。如图1和图2所示，典型的激光器含有电源线路，这可以是标准的电源10或可任选的充电电池组12，为安全目的可任选电源联锁器开关14；高压脉冲形成网16；含激光棒20，优选的是ErYAG，的激光泵空腔18；激发激光棒的设备，优选的是在激光泵空腔中支撑的闪光灯22；一个由位于激光棒后部的高反射镜24和位于激光棒前端的输出藕联镜26组成的光学共振器；一个位于输出藕联镜后的传播聚焦透镜28；一个可任选的位于输出藕联镜和传播聚焦透镜之间的第二聚焦圆柱型透镜27；用来将患者皮肤定位在激光束焦平面上的施用器30，施用器30可任选地用例如用电热加热器32加热，连接在激光器罩34上；位于施用器和动力电源之间的联锁器36；和可任选的具有指尖触及口40的连接到施用器上的激光消除38。
一般地，激光器从标准110V或220V交流电源10(单相、50或60Hz)获得能量，交流电源被整流并用来对包括高压脉冲形成网16的一组电容器库充电。任选地，换之以充电电池组12。该电容组经高输出闪光灯22建立了一个高直流电压。可选地提供一个动力联锁器14，例如按键开关，这将避免电容器的意外充电，因而避免意外的激光激发。还可以在施用器上向激光器上加一个联锁器，例如装有弹簧的联锁器36，这样需要两个联锁器电容器才能放电。
当按下开关，为了使闪光灯通电，通过闪光灯在已经存在的电压上叠加脉冲电压，结果引起闪光灯进行激发闪光。从闪光灯发出的光能施用器位于激光空腔18中，这个激光空腔具有一定的形状，这样大多数光能被有效导到激光棒20，激光棒吸收光能，并去激活随之发出激光。低反射率26和高反射率28的激光空腔镜，与激光棒的长轴位于一条直线上，适合于放大和调整激光束。
可任选地，如图12所示激光空腔镜含镀层124、126，这两层镀层被涂到晶体元件的末端，并具有期望的反射率特性。在优选的实施方案中，ErYAG晶体是生长在直径两英寸长五英寸的梨型人造宝石中。梨型人造宝石被中心转孔产生一个直径5-6毫米长5英寸的棒。晶体的末端被研磨和抛光。输出端，即此处激光束从该元件射出的末端，在5弧分内垂直于棒的中心轴。输出端的平面性在90％的孔上，是1/10波长(2.9微米)。高反射端，即与输出端相反的一端，含有一个半径两米的凸球。抛光端被抛光所以每军用规格Mil-013830A有平均十个擦伤和五个凹坑。如美国军用标准规定的抓痕和擦伤是测定大表面的缺陷的能见度的一个主观测量方法。等级由两个数字组成，第一个是擦伤的能见度，后一个是凹坑(小的凹陷)的数目。一个#10的擦伤看起来与10微米宽的标准擦伤一样，而一个#1的凹陷看起来与一个0.01mm直径的标准凹坑一样。为了校准激光束，通常使用优于40-20擦伤-凹坑等级的光学器件。
从Rocky Mountain Instruments，Colorado Springs，Colorado可以购得许多镀料。然后在末端真空沉积上镀层。对一个2.9微米的波长，后反射表面124的反射率应大于99％。相反，输出端表面的镀层反射率应在93％到95％之间，但反射率象80％那么低的其它的反射表面才是有用的。与其它激光波长一起使用时其它具有已知的反射特性的真空沉积的金属镀层普遍可以使用。
定义在激光空腔中粒子数群反转极限必需的镜子的反射率的一般方程是R1R2(1-aL)2exp((g21-α)2L)＝1其中，R1和R2是镜子的反射率，aL是通过空腔的每一通路的总散射损失，g21是增益系数，也就是激发光横截面与粒子群反转强度的比率，α是激光器空腔的长度上照射的吸收，L是激光空腔的长度。使用上述方程，可以从下面的参考文献中选择一个有合适的光谱反射率的镀层。W.Driscoll和W.Vaughan，“光学手册”，第8章，McGraw-Hill编纽约(1978)；M.Bass等，“光学手册”，第35章，McGraw Hill编纽约(1995)。
可任选地，也如图12所示，晶体元件可以是非刚性装配的。在图12中在位于晶体元件的高反射端的激光器端部装配罩120中的狭缝中有弹性体材料的O-形圈130。O-形圈通过同心接受所示的元件将晶体元件连接。然而，只要能对元件(直接或间接)提供弹性体支持从而允许元件的热膨胀，任何形状的弹性体材料都可以使用。可任选地，闪光灯22也可以是非刚性装配的。图12示出的是在激光器端部装配罩中各在自己的狭缝中的弹性体O-形圈134、136。然而，可以通过其它形状的弹性体材料，包括没有开口的形状支撑闪光灯。
可任选地，如图3所示，可以使用产生与激光晶体长轴同线的泵激束二极管激光器42代替闪光灯来激发晶体。用校准镜44校准这一激光器的泵激束，并通过高反射红外镜45传输至初始激光棒。高反射镜允许二极管泵激激光束传播，同时反射来自原来激光的红外光。
ErYAG发射激光材料是激光棒的优选材料，因为从这一激光器发出的电磁能波长，2.94微米，非常接近于水的峰值吸收波长(近3微米)。因而，这一波长被水和组织强烈吸收。水和组织的快速加热引起皮肤穿孔或改变。
其它有用的发射激光材料是，当诱发发出激光，发射出被组织例如被水、核酸、蛋白质或脂类强烈吸收的波长的任何材料，并随后引起皮肤(尽管不需要强烈吸收)穿孔或改变。激光能有效消融或改变表现出吸收系数是10-10,000cm-1的组织。发射激光的元件例如脉冲CO2激光器、HoYAG(钬YAG)，ErYAP，Er/CrYSGG(铒/铬钇、钪、镓、石榴石；2.796微米)，HoYSGG(钬YSGG；2.088微米)，ErGGSG(铒/钇、钪、镓、石榴石)，ErYLF(铒钇、锂、氟化物；2.8微米)，TmYAG(铥YAG；2.01微米)，HoYAG(钬YAG；2.127微米)，Ho/NdYAlO3(钬/钕钇，铝酸盐，2.85-2.92微米)，钴MgF2(钴氟化镁；1.75-2.5微米)，HF试剂(氟化氢；2.6-3微米)，DF试剂(氟化氘；3.6-4微米)，一氧化碳(5-6微米)，低UV激光，和增至三倍频率的NdYAG(钕YAG，其中激光束通过使频率增至三倍的晶体)。
利用目前的技术一些激光材料另外具有尺寸小的益处，允许激光器很小并便携。例如，除了ErYAG外，HoYAG激光器也能提供这些有利条件。
固态激光器，包括但不限于上面所列出的这些，可以使用抛光的滚磨晶体棒。棒表面也可含如图13所示的糙面精整。然而，这两个配置在环绕中央输出光束引起光晕线。而且，虽然糙面精整相对于抛光棒可降低光晕线，但这会导致总激光能量输出有相对大的下降。为了降低光晕线并以另一种方式影响光束模式，可以在沿棒带状提供糙面精整，每一个带绕棒的整个圆周扩展。或者，可以仅在棒的部分外周上提供条状糙面精整。图14示出了一种激光晶体元件，其中沿元件整个外周的长度三分之二提供糙面精整。作为选择，如图15所示，沿元件整个棒的纵向提供糙面精整。纵向条纹可以沿棒部分长度交替存在，例如以各种长度的条纹形。可以使用前述技术的组合影响束的形状。其它图案的变化也可以用于所需的光束形状中。按照所需的最终光束形状和能量水平，根据从100％抛光元件发出的光束的起始构型可以确定特定的图案。完全糙面精整的元件也可以用作起始的参照点。
为了控制光束的形状，任何大于30微米的表面精整都被认为是不光滑的。一微英寸等于一英寸的一百万分之一(0.000001)，是用来建立标准的粗糙单位值的常用测量单位。使用高于或低于平均参照线距离的微英寸数的方根平均值，对这些距离的平方和的平均值求方根计算粗糙度。虽然大于500微英寸的粗糙表面可被用于影响光束形状，但这种精整极大地降低进入晶体棒的光能的量，从而降低激光能量。
为了去掉光束的光晕，环绕ErYAG激光棒全长三分之二提供约50微英寸的不光滑区域。棒的光滑区域少于10微英寸。可以首先进行非光滑棒的基线检验以确定基线光束的形状和棒的能量。然后通过弄粗抛光晶体激光棒获得不光滑的区域，例如用钻石磨或喷粗砂机。不光滑的特定图案由所需的光束形状和所需的光束能量水平决定。这就导致大大降低光束的光晕。也可以通过中心钻孔梨型人造宝石晶体制造棒而留下一个糙面精整，然后抛光所需的区域，或通过精制部分糙面、部分抛光的梨型人造宝石达到所需的图案。
晶体激光棒元件的光束形状可以选择为如图16通过环绕在对激发光透明但反射指数大于棒的材料160中的棒20那样改动。这一改动通过增加在晶体内偏离轴的光子的逃逸可能性，可以减少光束的光晕。这一步骤也可以用来代替或附加在前面的糙面步骤中。
使用聚焦透镜28发射激光束聚焦至毫米或亚毫米大小的点。考虑到激光的安全问题，将使用短焦距聚焦透镜以保证能量通量速率(W/cm2)除在透镜焦点外较低，要穿孔或改变的组织样品在焦点处定位。这样，激光束的危害就将至最低。
为了通过使用圆柱形的聚焦透镜组27产生狭缝形的穿孔或改变，激光被聚焦的方式为被聚焦在一个轴线比其它的轴更窄。这一透镜组，沿一个轴向会聚光束，与透射聚焦透镜28连续放置。当穿孔或改变是狭缝形的时，穿孔或改变产生的患者不适或疼痛就显著降低。
可任选地，光束可以被加宽，例如在通过聚焦透镜28聚焦前使用一个凹面发散透镜46(图4)。这一加宽的激光束导致激光束在焦点上的一个较短的距离的能量通量更低，因而降低危害水平。进而，这一光学安排在处理位置的激光点减少了光学偏差，从而导致更精确的穿孔或改变。
也可任选地，激光束能依靠分光镜分开，以产生同时或近乎同时穿孔或改变的多光束。图5提供了两种形式的有用的分光镜。在一个形式中在光束聚焦后可以提供多分光镜例如部分镀银镜、二色镜、或分光棱镜。或者，可以提供一个声光调节器52，用调制的高压驱动调节器52并弯曲光束。这一调节器在激光空腔之外。从而它迅速起到以多种角度偏转激光束的功能以激发多激光束的产生。
便携性当前，使用一个便携TRANSMEDICATMErYAG激光器，装置每20-30秒放电一次。这可通过添加电池和电容和冷却系统以获得更快的周期而得到提高。多电容能排在一起以使放电速率降到每5或10秒一次(顺序充电电容组)。因此，比用单电容达到更高的循环速率。
TRASMEDIATMErYAG激光器结合一个闪光灯，其输出通过充电电容器库产生的电高压脉冲激发。由于高压需要激发闪光灯，并因为涉及的激光器型式要结合干电池工作(因而充电电流比墙上插头能提供的更小)，则，电容需用20秒充分充电。这样，如果需要的脉冲循环频率为1脉冲/20秒，使用能够顺序充电的多电容器组将是适合的(即当一个电容器组起动闪光灯时，另一个电容器组重新充电、起动，诸如此类)。这样，脉冲的循环频率仅受装置中使用的电容器组的数目所限(也受激光器空腔的废热排除速率所限)。
小加热器如热电加热器32可任选地位于激光器施用器末端最接近于穿孔的位置处。加热器在激光照射前升高预穿孔或改变的组织处的温度。当本装置用于该目的时，这会增加收集的液体的体积。尽管任何能引起血管扩张并导致血流加速，但不会改变血液化学性质的温度都是合适的，但仍然建议皮肤温度的范围是36EC-45EC。
容器装置容器装置68可任选地安装于激光器罩内最接近于穿孔或改变的位置处。容器装置能降低当激光束穿透或改变患者的组织时产生的声音的强度，提高流体、气体或其它生物分子的收集效率，并收集消融的组织和其它由于穿孔释放出的物质。容器装置的形状要便于容易插入激光器罩内并在激光器罩内提供摩擦配合。图8表示一般的容器装置插入激光器罩内并放于穿孔位点上方。
容器装置68包括一个主接受器82，该主接受器包括一个透镜84。主接受器收集流体、气体或其它生物分子样品、消融的组织、和/或由于穿孔释放出的其它物质。透镜的放置使激光束可透过透镜到达穿孔位置，但穿孔释放出的物质不会溅回到施用器上。容器装置还可选择包括一个基托86，附着于接受器。基托可选择形状为能插入施用器中断开激光器的安全装置，从而容许激光束的发射。
如图17所示，容器装置68的形状和尺寸要便于放置于施用器旁边或插入其中，并可以收集流体、气体或其它生物分子样品、消融的组织、和/或其它由于穿孔或改变释放出的物质。主接受器可采用的形状的实例包括圆柱形、子弹形、圆锥形、多面体或任意的形状。优选容器装置含有主接受器，其体积为大约1-2毫升。然而，较大和较小的接受器也能起到合适的作用。
透镜84允许激光束透过而阻止生物物质或其它物质溅回到施用器上，它至少是部分透明的。构成该透镜的物质能传播所用激光波长。透镜位于激光束经过的路径，在容器装置末端最接近于激光束的位置处。传播物质可为石英，但其它合适的红外线传播物质的实例包括岩盐、锗、玻璃、晶体蓝宝石、聚氯乙烯和聚乙烯。然而，这些物质应当不含有会吸收激光束能量的杂质。如图20所示，透镜可任选地包括一层非透射性物质85的掩膜，这样透镜可定形传送到穿孔位点的光束部分。
主接受器82是由透镜和壁88形成的，优选在基本上离开透镜的周围向外延伸。主接受器的开口端或边90邻近于穿孔或改变位点。因此由透镜、主接受器的壁和穿孔和改变点所决定的区域在激光器操作过程中实质上是封闭的。
基托86是容器装置的一部分，可任选地插入施用器。基托可包括一个圆柱体、一个多元支架或其它结构。基托可选择含有穿线。当基托完全插入时，可任选地切断激光器的安全装置，允许激光束的发射。
典型的容器装置可包括一个圆柱形主接受器82，一个圆柱形基托86和一个位于主接受器的基托之间的至少部分透明的圆形透镜84。透镜可任选地包括一层定形穿孔组织的光束的掩膜。主接受器的内部可任选地被抗凝剂和/或防腐化合物涂布。容器装置可由玻璃或塑料构成。容器装置为可任选地为一次性使用的。
图19表示使用具有容器装备的激光器以吸取流体、气体或其它生物分子或施用药物的例子。在这一实施方案中，施用器30被罩34包围。容器装置插入施用器30并成一直线，以便于能够消除联锁器36的作用。在本实施方案中，容器装置的基托86位于施用器30内，而接受器82的边90邻近于预穿孔的组织。
此外，容器装置可为真空的。容器装置内可任选的真空比组织液或血液中的气压对穿孔或改变位点的作用小，因此提高了流体、气体或其它生物分子的收集效率。容器装置可选择被抗凝剂和/或防腐化合物涂布。容器装置的末端可用塞70密封。塞子是由具有适当弹性的物质构成，并与穿孔位点的轮廓一致(例如，手指)。需要的穿孔或改变位点用塞子牢牢压住。塞子的材料优选不能透过气体的。而且，塞子的材料要薄至激光能穿透该物质并穿透皮肤。塞子可由例如橡胶构成。
如图9所示，塞子穿孔中心74优选由薄橡胶材料构成。塞子的厚度要能使塞子在穿孔前保持真空，并且激光能穿透塞子和邻近塞子的组织，当使用ErYAG激光器时，塞子的厚度可为约100-500微米。
塞子穿孔中心74要大到能盖住穿孔或改变位点。穿孔位点可任选地是圆形孔，大约的直径范围是0.1-1mm，或为缝隙，宽度约0.05-0.5mm，长度约2.5mm。这样，塞子穿孔中心就足够大至能覆盖这些尺寸的穿孔位点。
如图10所示，容器装置68可包括孔76，激光从孔中通过。在本实施方案中，容器装置可选择地只收集消融的组织。在其它实施方案中，照射位点是用容器装置牢牢地压住。容器装置可选择包括一个最接近于穿孔位点的塞子，然而，由于并不需要保持真空，因次这并非是必要的。容器装置降低激光束和患者组织间相互作用产生的噪音，并因此减轻患者的焦虑和压力。
容器还可改变为可通过开口容纳或接受药物或其它物质，这些物质随后在照射同时或照射后被不久即释放出。图11表示一个实施方案，具有容器和内置式药物储存器和输送用的滚装装置。图18表示一个容器和施用器，还含一个与高压汽缸连接的喷雾器。
容器装置可选择是一次性的，这样容器装置和塞子可在用后扔掉。
为了在穿孔或改变前给皮肤消毒，可选择将消毒乙醇浸泡的纸片或其它薄材料放于预穿孔的位点。这种材料还可防止穿孔释放出的烟缕中的可能被感染的物质被吹走。该材料必需对激光束的波长具有总吸收低的特性。这种材料的实例包括，但不限于，薄层玻璃、石英、云母或蓝宝石。换句话说，薄层塑料如聚氯乙烯或聚乙烯薄膜可放于皮肤上。尽管激光束可穿透皮肤，但是塑料能够防止大多数烟缕飞走，并因此减少了由于感染组织造成的任何可能污染的危险。换句话说，可将一层有粘性的无菌物质如凡士林加到透明材料或塑料膜上，以增加透明物质或塑料膜对皮肤的附着，并进一步减低烟缕污染。此外这样的片可用于传递过敏原、局部麻醉剂或其它下述的药物。
图6和7中给出了这种贴片的实施方案。在图6中，乙醇浸泡的纸片54被临时性的粘合带58环绕。两种任选其一的贴片的测试图列于图7，其中消毒乙醇、抗生素软膏、过敏原或药物存在于贴片60的中心区域。这种物质被纸片或塑料膜62保留在该位置，可选择与激光透明材料64一起。这种物质的实例包括，但不限于，云母、石英或蓝宝石，这些都是对激光束透明的并位于贴片中央。然而，这种物质不需完全透明。可用粘合剂66将贴片放到皮肤上。
调制激光除了上述脉冲激光，也可用调制激光复制脉冲激光以增强表面药物的传送，同时增强流体、气体或其它生物分子的排除。这可通过机械调制或可选择其它方式如饱和吸收器使连续波激光的输出断开来实现(见例如Jeff Hecht，“激光器指南，”McGraw-HillNY，1992)。连续波激光的实例包括CO2其发射出激光的范围在9-11微米(例如Edinburgh Instruments，Edinburgh，UK)，钕YAG、铥YAG(TmYAG)其发射出2.1微米的激光(例如CLR Photonics Inc.，Boulder CO)，半导体(二极管)激光器发射出激光的范围是1.0-2.0微米(SDL Inc.，San Jose，CA)。
断开激光输出(例如，用Stanford Research Instruments Inc.，SunnyvaleCA的机械斩波器)会更好地导致从毫秒的十分之几到纳秒或皮秒短暂间隔的不连续阶段照射。换句话说，对二极管激光器的情况下，产生激光的过程可用调制激光器的激发电流进行调制。激光二极管电源的调制器可从SDL Inc.，San Jose，CA处购得。换句话说，连续波束可选用例如光电电池(例如得自New Focus nc.，Santa Clara，CA)或来自GeneralScanning，Inc.，Watertown MA的扫描镜进行调制。
使用二极管激光器可发挥多重穿孔的加和效应。由SDL Corporation(San Jose，CA)提供的激光器二极管发射出1.8-1.96微米波长照射能的连续波束。这些二极管在相当于500mW的输出功率下操作，并可结合起来累计产生更高能量用于角质层消融。例如，一个二极管棒可含有十个这样的二极管结合起来产生5mJ/ms的脉冲能。已经证明，将仅有25mJ这么低的能量传送到1mm直径的点上，就可看到消融效应。因此，这种类型的二极管激光器的五个5毫秒脉冲或二十五个1毫秒脉冲在相同时间内就具有和一个25mJ脉冲基本相当的消融效果。
下列实施例描述了使用激光器增加角质层的通透性，从而排出流体、气体或其它生物分子以及输送药物。这些实施例并不限制本发明的范围，而仅仅是实施方案。
实施例1激光器包括一个闪光灯泡(PSC灯，Webster，NY)，一个铒YAG晶体(Union Carbide Crystal Products，Washagoul，WA)，光学共振镜(CVILaser Corp.，Albuquerque，NM)，一个红外传送透镜(Esco Products Inc.，OakRidge，NJ)和多个标准电子元件如电容器、电阻、电感器、晶体管、二极管、可控硅整流器、保险丝和开关，这些均可从任何电子元件供应公司买到，如Newark Electronics，Little Rock，AR。
实施例2红外激光发射脉冲是使用固态脉冲型铒YAG激光器并通过将激光束聚焦的方式来形成的，这种激光器是由两个平共振器镜、一个铒YAG晶体作为活性介质、一个电源组成的。激光束的波长是2.84微米。使用单脉冲。
操作参数如下每次脉冲的能量是40、80或120mJ，焦点处激光束的尺寸是2mm，产生能量通量1.27、2.55或3.82J/cm2。脉冲间的短暂间隔是300μs，产生能量通量速率为0.42、0.85或1.27×104W/cm2。
经上皮丢失的水分(TEWL)是通过志愿者前臂手掌外观进行测定。随后将前臂放于激光器的焦点处并将激光器放电。随后收集照射位点的TEWL测量值，其中要减去未照射的对照的测量值。结果(列于图27)表明脉冲能量是40、80和120mJ时，角质层的屏障功能减小并且导致的水分丢失分别测定为131、892和1743gm/m2/hr。测定贴条剥离正对照(将25片Scotch穿孔贴条连续敷贴并快速从一块皮肤上取走)是9.0gm/m2/hr，大于未触及的对照；这样激光器在降低角质层的屏障功能方面比贴条剥离更为有效。
照射后24小时进行临床评估。在高能量照射的位点仅有一块明显的小焦痂，不存在皮下水肿。无志愿者受过辐射或需要医疗。
实施例3红外激光发射脉冲是使用固态脉冲型铒YAG激光器并通过将激光束聚焦的方式来形成的，这种激光器是由两个平共振器镜、一个铒YAG晶体作为活性介质、一个电源组成的。激光束的波长是2.94微米。使用单脉冲。
操作参数如下每次脉冲的能量是60mJ，焦点处激光束的尺寸是2mm，产生能量通量1.91J/cm2。脉冲间的短暂间隔是300μs，产生能量通量速率为0.64×104W/cm2。
将志愿者前臂的手掌部分放于激光器的焦点处并将激光器放电。消融位点用30％利多卡因溶液表皮给药两分钟。随后将一根26G-0.5针插入激光器消融位点，无可见的疼痛。另外在6分钟麻醉处理后，将一根22G-1针完全插入激光器消融位点，无可见的疼痛。志愿者未受过辐射且不需医疗。
实施例4消融阈能在两层显微镜载玻片间正常水合(66％)角质层是层状，并曝露到铒YAG激光器发射的单脉冲下。将样品靠近灯看是否在照射位置处有任何角质层脱落，借此测定消融痕迹。从这一试验中，测定出照射阈能(对于2mm照射点而言)是约90-120mJ。由于将角质层从其粘着的表皮上除去要消耗能量，当角质层仍覆盖在表皮上以及在正常皮肤的情况下，阈可能会更高。
实施例5差示扫描量热法(DSC)图28表示正常水合(66％)人角质层的DSC扫描，以及使用60mJ的亚消融脉冲能量的铒YAG激光器照射角质层的扫描。在约65、80和92℃定义热转化峰，我们测定了转化热(μJ)，转化(℃)中心和转化(℃)半峰处的全宽(图29-31)。显示的结果是在正常66％水合角质层、脱水33％角质层、蒸汽加热的角质层、铒YAG激光照射的角质层或浸泡在氯仿-甲醇(一种液体溶剂)或β-巯基乙醇(一种蛋白变性剂)中的角质层。激光照射在角质层上的效果与由于热损害(即用蒸汽加热)引起的可见变化和脱脂是一致的(取决于你所看的转化1、2或3)。3H2O的渗透性和以同样方式在皮肤上作的穿皮阻抗试验表明这些处理的结果(热、溶剂或变性剂)导致了渗透性增加。这样，这些处理诱导的角质层的变化、与在激光照射的角质层中可见的变化相一致的变化、以及不会导致角质层消融的变化一起导致了渗透性增加。
实施例6傅立叶变换红外(FTIR)光谱用傅立叶光谱研究与上述DSC试验相同方式处理的角质层，除了使用的能量是53-76mJ。广谱(见例如图32-33)表明当角质层被照射后由于水、蛋白和脂质产生的吸收带改变了。其中一些变化是与非激光处理的角质层(例如脱水、热损伤、脂质溶液化或蛋白变性)的可见变化一致的。例如，由于蛋白质(最可能是角蛋白，其组成了角质层蛋白的大部分)的存在产生的酰胺I和II带移动至较大的波数，与单独变性的影响是一致的(对酰胺II带而言)或与脱水和β-巯基乙醇处理是一致的(对酰胺II带而言)(见例如图34)。CH2振动带(由于脂质的存在而产生)经总是迁移到较小的波数表明邻近的脂质分子间的联系被打乱了，和/或脂质分子周围的环境以改变分子振动行为的方式改变了(见例如图35)。
实施例7组织学已在老鼠和人身上做了大量体内试验。通常，用铒YAG激光器选择特殊脉冲能量对皮肤2mm点进行照射，然后立即或24小时后对照射部位进行组织检查。典型结果的两个实例列于图36和37。图36表示以80mJ照射老鼠皮肤，这一能量足够使皮肤成为可透过性(例如对利多卡因)而并无任何角质层消融的迹象。图37描绘了以80mJ照射后24小时时的人皮肤。在这种情况下，角质层表观发生了一些变化(也许是几层角质层凝固成暗黑色的单层)，而角质层仍大部分是完整的且未被消融。在活体内照射人皮肤并随后在解剖显微镜下检查，表明在亚消融能量下(小于约90-120mJ)，角质层仍存在于皮肤上。在活体内照射的皮肤略微变白，这可能是脱水或角质层从其下的组织上分离的证据。
实施例8量化角质层屏障功能的减少的一种方法是测量由于激光照射导致的皮肤阻抗的减少。在这一试验中，用铒YAG激光器的单脉冲照射能量对志愿者前臂手掌部分上分开的2mm点进行照射，该激光器使用能量域。然后在同一前臂的照射位点和20cm远处未照射的位点各放一个ECG电极。然后用1伏特全幅值数量级的100Hz正弦波测量皮肤的阻抗。一系列测量的结果列于图22，该图表明使用拟合后的曲线内插数据，象10mJ那么低的照射能量照射皮肤，皮肤的阻抗降低，。
实施例9将人皮肤块放入渗滤池中，并用铒YAG激光器产生的单脉冲照射能进行照射。点的大小是2mm且脉冲能是用校准的电度表测量的。照射后，将渗滤池放入37℃加热装置中。将磷酸缓冲盐水加入皮下受体室，并将一根小搅拌棒插入受体室保持流体的持续混合。对照皮肤是未经照射的。然后将小容量放射性标记的化合物(皮质酮或DNA)加入供体室并在移走前保留15分钟(对皮质酮而言)或在试验全过程中一直保留(对DNA而言)。然后在使用了试验化合物后的不同时间，将样品从受体室中取出并用闪烁计数器或γ计数器测量。本试验的结果列于图21和26。结果说明在亚消融激光脉冲能量下可发生渗透性增加(见皮质酮的77mJ/脉冲数据)。尽管在DNA试验中使用的能量可能是消融型的，但是当使用较低能量时仍能增加渗透性。
实施例10对在体内或体外照射的老鼠和人皮肤进行的组织学研究表明，当使用的铒YAG激光器脉冲能量小于100-200mJ，几乎没有或没有消融。(见例如图25)。重复这一研究显示与前述研究相同的结果。使用氚水(3H2O)的体外的渗透研究，对确定的(图23和24)50mJ(1.6J/cm2)到1250mJ(40J/cm2)的能量激光照射皮肤，可以看到比低至5J/cm2的渗透性增加，而这这种渗透性或多或少是不变的。这表明当亚消融性的能量下，激光照射诱导渗透性增加(氚水)。
实施例11铒YAG激光器的输出激光穿过一个孔以限制其直径为2mm。将从皮肤库购买的人皮肤放在Franz渗滤池中。池的受体室中装入0.9％缓冲盐水。用标准能量的单脉冲照射不连续渗滤池中的皮肤。对照皮肤是未照射的。当测验利多卡因的渗透性时，使用254mJ脉冲并照射多个样品。在测验γ-干扰素的情况下，使用285mJ脉冲并照射多个样品。在测验胰岛素的情况下，使用274mJ脉冲并照射多个样品。在测验可的松的情况下，使用77mJ或117mJ脉冲并照射多个样品。在测验γ-干扰素的情况下，使用285mJ脉冲并照射多个样品。照射后将一块搅拌磁石放入渗滤池的受体室中并将池放入加热装置中，保持温度为37℃。放射性标记的利多卡因、γ-干扰素和胰岛素用缓冲盐水稀释，将得到的100μl溶液倒入不连续的渗滤池的供体室中。在试验过程中将供体留在皮肤上。在施药后的多次将样品从受体室中取出，并用γ-计数器或液体闪烁计数器测定所含药物的数量。得到的数据图表列于图39、40和41。从这些数据和相似的数据可导出渗透性常数并列于下文药物 渗透性常数，kp(×10-3cm/hr)利多卡因 2.62+/-6.9γ-干扰素 9.74+/-2.05胰岛素11.3+/-0.93实施例12在同样的试验中收集这一数据作为TEWL结果(见实施例2和图27)。在漂白测定中，用Minolta CR-300氯量计(Minolta Inc.，NJ)测定每个点的原始皮肤色泽(红色)。然后使用铒YAG激光器在一只前臂上消融六个2mm点，使用能量为40、80和120mJ。与激光照射的点直接相邻的点(负量热器对照)保持不接触。随后将1％氢化可的松的薄膜涂布到处理臂上的六个照射点上。对侧臂上一个未接触的点用一薄层Diprolene(β-methasone)，这是一种强类固醇，可以足够引起可测的皮肤漂白的量渗透无损伤的角质层。将一块由简单的塑料包装组成的闭合片用纱布和皮肤带固定在双臂所有的位点上，并放置2小时，之后用棉签将施用的类固醇轻轻抹去。照射后2、4、8、10、12和26小时用量热计测量每个未照射和照射的点，结果列于图38。最后，对皮肤进行临床评估作为照射26小时后评估的根据。
量热计测量的结果表明出现一些皮肤红斑(变红)，但由于漂白渗透的氢化可的松的相反作用，变红点要少于未接受氢化可的松处理的对照点所见的红斑。Diprolene对照证实了测量的有效性并且在26小时评估时志愿者无问题发生，尽管在一些情况下照射位置明显为一个小红点。
实施例13将铒YAG激光器的照射输出用光学器件聚焦并校准，从而在皮肤表面产生大小为例如5mm的点。将患者的皮肤患病处或靠近患病处的位置肉眼检查有任何东西可能影响将要施用的药的药代动力学(例如，显著的红斑或角质层完整性大范围的丧失)。这一点，就是要照射的点，被轻轻地净化以去除所有的碎片和任何的外来的化合物例如香水或体油的组成。在照射前将一个连接在激光器上的一次性端头压在皮肤上，用来包含所有的消融生物碎片，以及包含所有由激光器发出的漂移的照射能。用950mJ的单个激光脉冲(约350μs长)照射这一点。结果是角质层的屏障功能降低或消除。随后，将一定量的药品例如氢化可的松涂在照射点上。药物可以是膏状，这样就能保留在照射位点。可选地，将一个闭塞片放在药品上以使它保留在照射点处。
实施例14通过使用由两个平谐振镜组成的固态脉冲ErYAG晶体激光器、作为有效介质的ErYAG晶体、电源供应、和一种会聚激光束的方法形成红外激光照射脉冲。激光束的波长是2.94微米。脉冲的宽度为约300μs。点的大小是约2mm，能量通量是5J/cm2。使用单脉冲。
在松弛的阴茎上制造三个2mm直径的点。消融后把前列地尔(alprostadil)(购于Pharmacia & Upjohn，Kalamazoo，MI)药物制剂涂到由薄纸组成的小片上。然后将片用到在松弛阴茎的皮肤的多穿孔区域，用胶带固定45分钟。在约35分钟后，患者能够勃起，勃起维持1小时多。
这一给药途径的好处是不痛。施用前列地尔的通常途径包括将化合物用皮下注射针注射深入海绵体中。这一步骤不仅疼痛，而且也会导致利刃可能的传染性污染。
实施例15通过使用由两个平谐振镜组成的固态脉冲ErYAG晶体激光器、作为有效介质的ErYAG晶体、动力供应、和一种会聚激光束的方法形成红外激光照射脉冲。激光束的波长优选是2.94微米。脉冲的宽度优选为约300μs。点的大小优选是约2mm，用约150mJ的脉冲能量产生约5J/cm2的能量通量。
从TRANSMEDICATMErYAG发出的单脉冲的照射能量，按上述参数操作，优选用来照射在显示出头发脱落的头皮2mm直径的点。可以使用多照射点，在照射后，可以在头皮接近空隙的地方涂上米诺地尔(minoxidil)(例如购自Pharmacia & Upjohn，Kalamazoo，MI的Rogaine)，使得药物刺激毛囊比只是跨皮吸收的量更大。作为选择，在消融后，可以通过激光器消融位点施用雄性激素抑制剂。这些雄性抑制剂能起到抵消雄性激素对头发脱落处的影响。
实施例16皮肤表面重修获得广泛的应用，并是一个通常要求的化妆步骤，其中用激光器产生的照射能通过消融约400微米的皮肤上去掉(一般是这样)患者脸上的皱纹(Dover J.S.，Hruza G.J.，“激光皮肤重修”，Simen，Cutan，Med.Surg.，15(3)177-88，1996)。处理后通常向照射区域涂上一层由水凝胶制成的“掩膜”，以提供冰凉感，并防止处理皮肤不期望的干燥和体液的“渗漏”。
如果不使用局部或全身麻醉剂，这一步骤产生的疼痛将是令人无法忍受的。一般地，在照射皮肤前完成多重(约到30)局部注射利多卡因。这些注射自身花大量的时间作用，而且它们自身也是相对引起疼痛的。
在皮肤表面重修前优选使用从TRANSMEDIATMErYAG激光器发出的单脉冲照射能照射要求多施用利多卡因的脸部上2mm直径的点。在每个激光脉冲使用的能量优选是150mJ。照射后，使用利多卡因作全身麻醉剂。进而，通过把利多卡因(优选地是利多卡因-盐酸亲水型)结合到水溶胶或其它片或胶保存方法中，并在激光照射前把这些复合物(以“面膜”的物理形式)涂到到患者的脸上，而后用ErYAG激光器消融处理部位矩阵点的角质层，对这一能无痛进行的步骤能产生充分的麻醉。将止痛剂结合在水溶胶中进而为担心医疗步骤的患者准备也是有利的。可选地，能将“面膜”分割成几个麻醉单元适于对脸上的特殊激光处理区域单独应用。最后，另一个结合有用药物的“面膜”，例如抗生素(例如杆菌肽、Neosporin、Polysporin和Sulphadene)或长期局部或全身止痛剂，例如芬太尼(fentanyl)或demeral，能在皮肤表面重修后涂到患者身上。
实施例17在鼻孔中毛发的生长是一个常见的化装问题。目前的治疗方法，是将毛发用镊子拔出，疼痛而且不持久。通过使用由两个平谐振镜组成的固态脉冲ErYAG晶体激光器、作为有效介质的ErYAG晶体、电源供应、和一种会聚激光束的方法形成红外激光照射脉冲。激光束的波长优选是2.94微米。脉冲的宽度优选为约300μs。点的大小优选是约2mm，用约150mJ的脉冲能量产生约5J/cm2的能量通量。
优选使用从TRANSMEDICATMErYAG发出的单脉冲的照射能量，按上述参数操作，在显示出化装不美观的毛发生长的鼻粘膜上2mm直径的点照射。可以使用多照射点。照射自身足够改变组织从而抑制随后的毛发生长，因而照射自身足够改变组织从而抑制随后的毛发生长。作为选择，在照射后，可以涂上一种染料，例如靛氰绿，它能吸收照射的不同波长。在染料被鼻孔吸收后，可以使用从二极管激光器(GaAlAs激光器)发出的810nm的照射能量升高周围组织的温度。这能起到选择性破坏与染料接触的毛囊的作用。结果鼻组织就被改变不再生出毛发，或至少不象手工去除毛发那样重生得那么快。
在示出和描述本发明的多种应用时，对本领域技术人员而言很明显所述技术的许多改变也是可能的，而不偏离本文的发明概念。
权利要求
1.一种改变皮肤渗透性的方法，该方法部分消融或不消融的角质层，包括步骤(a)将具有充足能量通量的激光束聚焦并照射皮肤至少深及角质层，但不深及毛细血管层；并(b)激发激光器以产生改变位点，该改变位点具有的直径在0.5微米到5.0厘米。
2.权利要求1的方法，其中激光束的波长在0.2-10微米。
3.权利要求1的方法，其中激光束的波长在1.5-3.0微米。
4.权利要求1的方法，其中激光束的波长在2.94微米。
5.权利要求1的方法，其中激光束由一个激光器发射，该激光器选自ErYAG、脉冲CO2、HoYAG、ErYAP、Er/CrYSGG、HoYSGG、ErGGSG、ErYLF、TmYAG、HoYAG、Ho/NdYAlO3、钴MgF2、HF试剂、DF试剂、一氧化碳、低UV激光和增至三倍频率的NdYAG激光器。
6.权利要求1的方法，其中激光束由一个ErYAG激光器发射。
7.权利要求1的方法，其中激光束由一个调制激光器发射，该激光器选自连续波CO2、NdYAG、铥YAG和二极管激光器。
8.权利要求1的方法，其中激光束在皮肤上的聚焦点直径为0.1-5.0mm。
9.权利要求1的方法，其中激光束在皮肤的能量通量是0.03-100,000J/cm2。
10.权利要求1的方法，其中激光束在皮肤的能量通量是0.03-9.6J/cm2。
11.权利要求1的方法，其中脉冲宽度在1飞秒到1000微秒。
12.权利要求1的方法，其中脉冲宽度在1到1000微秒。
13.权利要求1的方法，其中在皮肤上制作多个改变用于药物递送。
14.权利要求1的方法，还含有配置的分光镜以同时从激光器产生多点改变。
15.权利要求14的方法，其中分光镜选自一系列部分镀银的镜子、一系列二色镜、或一系列分光棱镜。
16.权利要求1的方法，还含有一种在不同角度反射光束以在皮肤上产生不同的改变位点的装置。
17.权利要求1的方法，还含有一种扫描激光束以产生一个连续路径的改变的装置。
18.权利要求1的方法，还含有在改变位点方法治疗有效量的药物组合物的步骤。
19.权利要求18的方法，其中该药物组合物是局部作用的药物。
20.权利要求19的方法，其中药物组合物是麻醉剂。
21.权利要求20的方法，其中药物组合物是利多卡因。
22.权利要求19的方法，其中药物组合物选自前列地尔(alprostadil)、米诺地尔(minoxidil)、局部使用的抗生素、抗病毒或抗真菌剂，化学疗法中的或抗癌的制剂和基于蛋白质或DNA的生物药物。
23.权利要求18的方法，其中药物组合物是全身作用的化合物。
24.权利要求23的方法，其中药物组合物是抗生素。
25.权利要求24的方法，其中抗生素选自四环素、链霉素、磺胺类药物、卡那霉素、新霉素、青霉素和氯霉素。
26.权利要求23的方法，其中药物组合物是激素。
27.权利要求26的方法，其中激素选自副甲状腺素、生长激素、促性腺激素、胰岛素、ACTH、生长激素抑制因子、促乳激素、胎盘催乳激素、黑素细胞刺激素、促甲状腺素、副甲状腺素、降血钙素、脑啡肽和血管紧缩素。
28.权利要求23的方法，其中药物组合物选自类固醇、非类固醇、消炎剂、全身作用的抗生素、抗病毒、抗真菌剂和止吐剂。
29.权利要求23的方法，其中药物组合物是硝酸甘油。
30.权利要求18的方法，其中药物组合物选自抗原、过敏原和渗透增强剂。
31.权利要求18的方法，其中含药物组合物的片在激发激光器前放在改变的位点上。
32.权利要求18的方法，其中含药物组合物的片在激发激光器后放在改变的位点上。
33.一种通过皮肤组织递送局部作用的药物的方法，包括步骤(a)将具有充足能量通量的激光束聚焦以消融皮肤，至少深及角质层，但不深及毛细血管层；(b)激发激光器以产生消融位点，该改变位点具有的直径在0.5微米到5.0厘米；并且(c)在消融位点施用局部作用的药物的治疗有效量。
34.权利要求33的方法，其中激光束的波长在0.2-10微米。
35.权利要求33的方法，其中激光束的波长在1.5-3.0微米。
36.权利要求33的方法，其中激光束的波长在2.94微米。
37.权利要求33的方法，其中激光束由一个激光器发射，该激光器选自ErYAG、脉冲CO2、HoYAG、ErYAP、Er/CrYSGG、HoYSGG、ErGGSG、ErYLF、TmYAG、HoYAG、Ho/NdYAlO3、钴MgF2、HF试剂、DF试剂、一氧化碳、低UV激光和增至三倍频率的NdYAG激光器。
38.权利要求33的方法，其中激光束由一个ErYAG激光器发射。
39.权利要求33的方法，其中激光束在皮肤上聚焦点的直径为0.1-5.0mm。
40.权利要求33的方法，其中激光束在皮肤的能量通量是0.03-100,000J/cm2。
41.权利要求33的方法，其中激光束在皮肤的能量通量是0.03-9.6J/cm2。
42.权利要求33的方法，其中脉冲宽度在1飞秒到1000微秒。
43.权利要求33的方法，其中脉冲宽度在1到1000微秒。
44.权利要求33的方法，其中在皮肤上制作多个改变用于药物递送。
45.权利要求33的方法，还含有配置的分光镜以同时从激光器产生多点改变。
46.权利要求45的方法，其中分光镜选自一系列部分镀银的镜子、一系列二色镜、或一系列分光棱镜。
47.权利要求33的方法，还含有一种在不同角度反射光束以在皮肤上产生不同的改变位点的装置。
48.权利要求33的方法，还含有一种扫描激光束以产生一个连续路径的改变的装置。
49.权利要求33的方法，还含有在改变位点方涂上治疗有效量的药物组合物的步骤。
50.权利要求49的方法，其中该药物组合物是局部作用的麻醉组合物。
51.权利要求49的方法，其中在激发激光器之前将一块含局部作用的麻醉剂的贴片放在消融位点之上。
52.权利要求49的方法，其中在激发激光器之后将一块含局部作用的麻醉剂的贴片放在消融位点之上。
53.权利要求33的方法，还包括在消融位点施用局部作用的固醇或类固醇消炎剂，或抗生素、抗病毒或抗真菌剂或基于生物药物的蛋白质或DNA、前列地尔(alprostadil)、米诺地尔(minoxidil)或化学疗法中的或抗癌的制剂。
54.一种通过皮肤组织递送药物的方法，包括步骤(a)将从调制激光器发出的有充足能量通量的激光束消融皮肤，至少深及角质层，但不深及毛细血管层；并(b)激发激光器以产生消融位点，该改变位点具有的直径在0.5微米到5.0厘米。
55.权利要求54的方法，其中激光束由一个激光器发射，该激光器选自连续波CO2、NdYAG、铥YAG和二极管激光器。
56.权利要求54的方法，其中激光束在皮肤上聚焦点的直径为0.1-5.0mm。
57.权利要求54的方法，其中激光束在皮肤的能量通量是0.03-100,000J/cm2。
58.权利要求54的方法，其中激光束在皮肤的能量通量是0.03-9.6J/cm2。
59.权利要求54的方法，其中脉冲宽度在1飞秒到1,000微秒。
60.权利要求54的方法，其中脉冲宽度在1到1000微秒。
61.权利要求54的方法，其中在皮肤上制作多个改变用于药物递送。
62.权利要求54的方法，还含有配置的分光镜以同时从激光器产生多点改变。
63.权利要求62的方法，其中分光镜选自一系列部分镀银的镜子、一系列二色镜、或一系列分光棱镜。
64.权利要求54的方法，还含有一种在不同角度反射光束以在皮肤上产生不同的消融位点的装置。
65.权利要求54的方法，还含有一种扫描激光束以产生一个连续路径的改变的装置。
66.权利要求54的方法，还含有在消融位点涂上治疗有效量的药物组合物的步骤。
67.权利要求66的方法，其中该药物组合物是局部作用的药物。
68.权利要求67的方法，其中药物组合物是麻醉剂。
69.权利要求68的方法，其中药物组合物是利多卡因。
70.权利要求67的方法，其中药物组合物选自前列地尔(alprostadil)、米诺地尔(minoxidil)、局部使用的抗生素、抗病毒或抗真菌剂，化学疗法或抗癌剂和基于生物药物的蛋白质或DNA。
71.权利要求66的方法，其中药物组合物是全身作用的化合物。
72.权利要求71的方法，其中药物组合物是抗生素。
73.权利要求72的方法，其中抗生素选自四环素、链霉素、磺胺类药物、卡那霉素、新霉素、青霉素和氯霉素。
74.权利要求71的方法，其中药物组合物是激素。
75.权利要求74的方法，其中激素选自副甲状腺素、生长激素、促性腺激素、胰岛素、ACTH、生长激素抑制因子、促乳激素、胎盘催乳激素、黑素细胞刺激素、促甲状腺素、副甲状腺素、降血钙素、脑啡肽和血管紧缩素。
76.权利要求71的方法，其中药物组合物选自类固醇、非类固醇、消炎剂、全身作用的抗生素、抗病毒、抗真菌剂和止吐剂。
77.权利要求71的方法，其中药物组合物是硝酸甘油。
78.权利要求66的方法，其中药物组合物选自抗原、过敏原和渗透增强剂。
79.权利要求66的方法，其中含药物组合物的贴片在激发激光器前放在改变的位点上。
80.权利要求66的方法，其中含药物组合物的贴片在激发激光器后放在改变的位点上。
全文摘要
本发明提供一种经患者皮肤施用药物组合物例如麻醉剂的改进方法,而不必使用利刃或针。这一方法包括使用激光器照射患者皮肤区的角质层的步骤。通过参数的选择,激光器精确照射皮肤的表面至所选的深度,而对健康的临近组织不引起临床相关的损害。然后将照射区施用药物组合物。
文档编号A61N5/06GK1251508SQ98803827
公开日2000年4月26日 申请日期1998年1月14日 优先权日1997年1月31日
发明者斯蒂芬·T·弗洛克, 凯文·S·马尔基托, 查尔斯·H·维斯塔尔, 保罗·莱曼 申请人:特兰斯梅迪卡国际公司