专利名称：利巴韦林口服固体剂型及其制备方法
背景技术：
本发明涉及包含利巴韦林压缩组合物的口服固体剂型及其制备方法。本发明利巴韦林压缩组合物的优点是，具有高堆积密度和令人惊奇的快速崩解和溶解速度，并且含有具有一致物理特征、可自由流动的、基本上不含其它多晶型物的利巴韦林。
利巴韦林是抗病毒剂，通常是与α-2b干扰素联合给药来治疗患有慢性丙型肝炎的患者。
在加拿大，ICN Pharmaceuticals生产并销售商品名为VirazoleTM胶囊的利巴韦林200mg胶囊。用于生产Virazole胶囊中利巴韦林组合物的利巴韦林是不能自由流动的粉末，其具有0．320-0．449g／ml的低且可变的堆积密度。200mg胶囊的均匀填装需要堆积密度至少为0．6g／ml的利巴韦林组合物。下面这种情况是可取的，即利巴韦林组合物具有至少为0．6g／ml的一致高堆积密度以填充任何胶囊，并在胶囊填充操作期间、尤其是使用以超过20，000个胶囊／小时的填充速度运转的高速胶囊填充装置时防止在胶囊壳中出现过度重量差异和过度填充。
将利巴韦林制剂干压缩是解决该问题的有吸引力的途径，只要在压缩操作期间产生的热不导致形成利巴韦林多晶型物即可，因为形成利巴韦林多晶型物不能通过卫生认证机构的认定。
在满足溶解规格(需要在30分钟内在水中溶解80％利巴韦林)方面，Virazole胶囊表现出不一致。该Virazole组合物的崩解时间通常在20分钟左右。
本领域需要堆积密度为至少0．6g／ml、并且具有改善的溶解速度和减少的崩解时间的利巴韦林组合物。还需要将利巴韦林组合物压缩以达到这种高堆积密度，同时将利巴韦林保持在基本上不含多晶型物的物理状态。
发明简述本发明提供了包含可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物的口服固体剂型，所述利巴韦林组合物包含利巴韦林和可药用崩解剂，其中所述组合物在干压缩后具有至少约0．6g／ml的堆积密度，并且在约30分钟内有80％(按重量计)以上的利巴韦林溶解在水中。
本发明还提供了可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物含有(a)抗病毒有效量的利巴韦林；(b)有效量的至少一种选自下述物质的填充剂无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶化的淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙二水合物、和硫酸钙三水合物；(c)有效量的选自下述物质的可药用崩解剂交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预凝胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、土豆淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝、膨润土、藻酸和藻酸盐；和(d)有效量的选自下述物质的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000和硬脂酸；其中该压缩组合物的堆积密度为至少约0．6g／ml。
在优选的实施方案中，本发明还提供了可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物含有下述组分组分 mg利巴韦林USP 150．0-250．0乳糖一水合物NF30．0-50．0微晶纤维素NF 37．5-62．5交联羧甲基纤维素钠NF 4．5-7．5硬脂酸镁NF 2．25-5．0其中该压缩组合物的堆积密度为至少约0．6g／ml。
在优选的实施方案中，本发明提供了可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物含有下述组分组分 mg利巴韦林USP 200．0乳糖一水合物NF 40．0微晶纤维素NF 50．0交联羧甲基纤维素钠NF 6．0硬脂酸镁NF4．0
其中该压缩组合物的堆积密度为至少约0．6g／ml；并且利巴韦林基本上不含利巴韦林多晶型物。
另一方面，本发明提供了制备可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物的方法，所述方法包括下述步骤(a)将抗病毒有效量的利巴韦林、有效量的可药用崩解剂、和有效量的至少一种填充剂混合长至足以形成均匀混合物的时间；(b)将步骤(a)均匀混合物在约50-约75kN的压缩力下压缩长至足以产生可接受压缩物的时间，其中利巴韦林基本上不含多晶型物；和(c)将步骤(b)可接受压缩物与有效量的润滑剂混合长至足以产生可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物的时间。
发明详述我们惊奇地发现，我们可一致地生产出能始终满足并超过需要在30分钟内在水中溶解80％利巴韦林的溶解规格的均匀利巴韦林组合物；在本发明利巴韦林压缩组合物中，在15分钟内始终有约90％利巴韦林溶解在水中，并且在30分钟内有约100％利巴韦林溶解在水中。本发明利巴韦林组合物的崩解时间降至不到10分钟，而Virazole胶囊组合物是在20分钟内崩解。(参见表1)将本发明利巴韦林组合物混合并在约50-约70千牛顿(“kN”)的压缩力下流过滚筒式压缩机，其中压缩时间是长至足以产生可接受压缩物的时间。本说明书所用“可接受压缩物”是指，均匀的、几乎完全无(即95％以上无)分层和剥落、并且基本上不含利巴韦林多晶型物的、呈带状的压缩物。50-约70kN的压缩力可一致地产生可接受压缩物。通常合适的转动速度和滚动速度(在Fitzpatrick滚筒／压缩机)包括(1)40转／分钟(“RPM”)的转动速度和10 RPM的滚动速度；(2)30 RPM的转动速度和7 RPM的滚动速度；和(3)22 RPM的螺旋转动速度和5 RPM的滚动速度。不能从这些结果推断出任何确定的转动速度和滚动速度的范围。然而，我们已经发现，通过将压缩力维持在约50-约75kN，可一致地获得可接受压缩物。将压缩物碾磨，与润滑剂混合，并且所得利巴韦林组合物的堆积密度为至少0．6g／ml，优选为相当高，例如为约0．75-约0．85g／ml的范围。本发明利巴韦林压缩组合物令人惊奇地具有基本上一致的物理和化学特征，并且本发明利巴韦林压缩组合物中的利巴韦林基本上不含利巴韦林多晶型物，即通过示差扫描量热法测定发现，在本发明利巴韦林压缩组合物中没有任何多晶型变化的迹象。考虑到在压缩步骤期间产生的通常会导致生成多晶型物的大量热，该结果尤其令人吃惊。
本发明可迅速溶解的利巴韦林组合物是稳定的，已经经历过3个冻熔循环，而对物理外观、堆积密度、溶解和崩解速度都无任何不利影响。
通常合适的崩解剂包括与利巴韦林在化学和物理方面相容的可药用崩解剂；这些崩解剂优选选自交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预凝胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、土豆淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝、膨润土、藻酸和藻酸盐。
崩解剂在本发明利巴韦林组合物中适用的有效量是约1．0％-约3．0％、优选为约1．5％-约2．5％、最优选为约2．0％，其中所述百分比是按本发明利巴韦林组合物的总重量计的。优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物。最优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
通常合适的润滑剂包括可用于增强利巴韦林组合物在压缩后的流动性并防止粘着、而且与利巴韦林在化学和物理方面相容的所有可药用固体或液体润滑剂。
通常合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000和硬脂酸。
润滑剂在本发明利巴韦林组合物中适用的有效量是约0．75％-约2．0％、优选为约1．0％-约1．7％、最优选为约1．3％，其中所述百分比是按本发明利巴韦林组合物的总重量计的。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
通常合适的填充剂包括能给出粉末状利巴韦林组合物体积并且与利巴韦林在物理和化学方面相容的所有可药用填充剂；优选的填充剂选自无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶化的淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙三水合物、和硫酸钙二水合物。
在本发明利巴韦林组合物中一般使用两种填充剂。填充剂在本发明利巴韦林组合物中适用的有效量是约20％-约40％(重量)、优选为约25％-约35％(重量)、最优选为约30％(重量)，其中所述百分比是按本发明利巴韦林组合物的总重量计的。其中一种优选的填充剂是乳糖一水合物，其含量一般是占本发明利巴韦林组合物总重量的约10％-约15％、更优选约13％-约14％。另一种优选的填充剂是微晶纤维素，其含量一般是占本发明利巴韦林组合物总重量的约10％-约20％、更优选约12％-约18％、最优选约16％-约17％。
本发明所用术语“堆积密度”是表示，“拍打”、通常是用机械装置拍打后达到在圆柱体中测定的极限体积的粉末的测定质量；堆积密度一般是以质量(克)除以体积(毫升)来记录。堆积密度是依据在USP 23，NF 18，增补6，(1997)，第3768页中的方法&#60616&#62中描述的方法测定的。本发明口服利巴韦林组合物的堆积密度为至少0．6g／ml，当使用在300mg本发明优选组合物中含有200mg利巴韦林的胶囊时，该堆积密度是有利的。
本发明口服利巴韦林组合物的堆积密度通常为约0．75g／ml-约0．85g／ml。
虽然是用200mg利巴韦林强度的胶囊或片剂来描述本发明可迅速溶解的利巴韦林组合物，但是可使用其它强度例如300或400mg利巴韦林，而不会背离本发明。
利巴韦林(1600-1200mg，作为单日剂量或均分日剂量例如600mg QD或600mg BID或400mg TID)正在临床试验中与皮下注射的α-2b干扰素(3百万国际单位，每周给药3次(TIW))联合使用来治疗患有慢性丙型肝炎的患者。因此，本说明书所用术语“抗病毒有效量的利巴韦林”是表示，用来与α-2b干扰素联合使用来治疗慢性丙型肝炎患者、能提供600-1200mg／天、优选800-1200mg／天或1000-1200mg／天利巴韦林的利巴韦林剂量，例如200mg、300mg或400mg配制成片剂或胶囊的利巴韦林。本发明利巴韦林组合物可填装在胶囊中或压制成片。
生产操作步骤常规生产操作步骤(1)将利巴韦林、一种或多种填充剂和崩解剂置于合适的双锥式混合机中。
(2)将步骤1装料混合长至足以形成均匀混合物的时间。
(3)如果步骤(2)混合物含有结块的话，选择性地将该混合物流过合适的设置为中速的造粒碾磨机，以提供不含结块的混合物。
(4)将步骤2或3碾磨的均匀混合物流过装配有用于筛选的振荡器的合适滚筒／压缩器，并且在约50-约70kN的压缩力下运转长至足以产生可接受压缩物的时间。
(5)将步骤(4)压缩筛选的混合物合并，并将所述混合物置于步骤(1)所用混合机中。
(6)将润滑剂加到步骤(5)混合物中，并混合长至足以形成均匀混合物的时间。
(7)将步骤(6)均匀混合物填装在胶囊中。
采用实施例1或2配方制备大批量胶囊制剂。操作步骤1．将利巴韦林、微晶纤维素、乳糖一水合物、和交联羧甲基纤维素钠置于具有适当体积的合适的双锥式混合机中。2．将步骤(1)装料混合10-15分钟、优选约15分钟。卸出形成的混合物置于具有塑料衬里的容器中a。3．选择性地将步骤(2)混合物流过设置为中速的适当造粒碾磨机，其中向前冲击的锤头装配有No．6目筛网。(该步骤是选择性的，并且如果步骤(2)混合物不含结块的话，该步骤可省去)4．将步骤2或3碾磨的混合物流过合适的滚筒／压缩机例如装配有用于筛选的振荡器的Bepex或Fitzpatrick滚筒式压缩机。将该滚筒式压缩机在约50-约75kN的压缩力下运转长至足以产生可接受压缩物的时间。(可接受压缩物通常是通过将步骤(3)碾磨混合物流过一次压缩机制得的。之后将该压缩材料直接装到装配有16目筛网的振荡式碾磨机中)。5．将步骤4压缩筛选的混合物合并，并把该混合物置于步骤1所用混合机中。混合10分钟。从该混合物中取样，以进行堆积密度和筛分析测试。6．将硬脂酸镁加到步骤5混合物中，并混合约3分钟或长至足以形成均匀混合物的时间。7．用适当的高速胶囊填装装置例如Zanasi AZ40或H&K 1500，将步骤6均匀混合物填装到No．1白色不透明的两件拼合式硬明胶胶囊中。8．用回转刷胶囊磨光机，例如装配有空胶囊排除器的Key Turbo-Kleen CP-300将填装的胶囊磨光和除尘。
脚注a．分析步骤(2)混合物的混合均匀性。然后根据该分析，确定出10-15分钟的混合时间足以产生可接受混合均匀性。
利巴韦林具有诱变和致畸作用，因此必须采取适当的预防措施来确保生产人员的安全。
下述实施例举例说明了本发明，但不是对本发明的限制。
实施例1可采用上述生产操作来混合、压缩、和碾磨下述组合物组分mg利巴韦林USP 150．0-250．0乳糖一水合物NF 30．0-50．0微晶纤维素NF 37．5-62．5交联羧甲基纤维素钠NF 4．5-7．5硬脂酸镁NF2．25-5．0其中该压缩组合物的堆积密度为至少0．6g／ml。
实施例2采用实施例1的操作来制备下述组合物组分mg利巴韦林USP 200．0乳糖一水合物NF140．0微晶纤维素NF 50．0交联羧甲基纤维素钠NF6．0硬脂酸镁NF 4．0共300堆积密度为0．77g／ml。
(1)优选将乳糖一水合物NF喷雾干燥。
将该组合物填装到胶囊中，记录下了下述溶解值
％(按重量计)利巴韦林％(按重量计)溶解的利巴韦林时间(分钟)平均值 范围1599 (93-103)30101(98-103)45101(98-104)60102(99-104)依据在USP 23，NF-18，方法&#60711&#62中描述的方法，使用USP篮在100 RPM在900ml蒸馏水中测定实施例2制剂的12个胶囊。
通过示差扫描量热法(USP 23，NF-18，增补6，方法&#60891&#62，1997)测定，结果发现实施例2制剂没有表现出任何指示利巴韦林中多晶型变化的迹象。
实施例2制剂的崩解时间如表1所示；胶囊在7-9分钟内崩解。
测定冻融循环对实施例2胶囊制剂的影响。将胶囊进行3个冻熔循环。前两个冻融循环持续24小时。最后一个冻融循环是72小时，然后在室温24小时。
进行物理观测、崩解和溶解测试。与起初的测试结果相比，在物理外观、崩解时间和溶解速度方面没有任何显著变化。
％(按重量计)溶解的利巴韦林％(按重量计)溶解的利巴韦林时间(分钟)胶囊平均值 范围1593(84-100)3096(89-100)4596(86-101)6096(86-101)在实施例2利巴韦林组合物的堆积密度、溶解或崩解速度方面基本上没有观察到任何变化。
实施例3下述组合物代表一般的Virazole 200mg胶囊(未压缩)的组分组分 mg利巴韦林USP 200．0喷雾干燥的乳糖一水合物NF 46．0微晶纤维素NF 50．0硬脂酸镁NF4．0胶囊填充重量 300．0胶囊大小 No．1胶囊类型 白色不透明表1实施例2和3的迅速溶解型利巴韦林组合物的溶解和崩解结果比较A．溶解％(按重量计)溶解的利巴韦林时间压缩的利巴韦林1Virazole组合物215918430989645996099B．崩解3产品 崩解时间(分钟)本发明实施例2利巴韦林压缩组合物6-8实施例3 Virazole组合物 ～201．依据在USP 23，NF-18，方法&#60711&#62，1995中描述的方法，使用USP篮在100 RPM在900ml蒸馏水中测定实施例2制剂的12个胶囊。2．使用实施例3的Virazole未压缩组合物。3．依据在USP 23，NF-18，方法&#60701&#62，1995中描述的方法，在USP装置中测定6个胶囊。
可在不背离本发明范围的情况下对本发明进行一些其它改变。例如，可将一部分交联羧甲基纤维素钠用聚乙烯吡咯烷酮替代来改变实施例1或2制剂，并且可将由此形成的组合物压制成片。
权利要求
1．包含可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物的口服固体剂型，所述利巴韦林组合物包含利巴韦林和可药用崩解剂，其中所述组合物具有至少约0．6g／ml的堆积密度，并且在约30分钟内有约80％重量以上的利巴韦林溶解在水中。
2．可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物包含(a)抗病毒有效量的利巴韦林；(b)有效量的至少一种选自下述物质的填充剂无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶化的淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙二水合物、和硫酸钙三水合物；(c)有效量的选自下述物质的可药用崩解剂交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预凝胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、土豆淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝、膨润土、藻酸和藻酸盐；和(d)有效量的选自下述物质的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000和硬脂酸；其中该压缩组合物的堆积密度为至少约0．6g／ml。
3．权利要求1的口服固体剂型，其中所述组合物包含200-400mg利巴韦林。
4．可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物含有下述组分组分mg利巴韦林USP150．0-250．0乳糖一水合物NF 30．0-50．0微晶纤维素NF37．5-62．5交联羧甲基纤维素钠NF 4．5-7．5硬脂酸镁NF 2．25-5．0其中该压缩组合物的堆积密度为至少约0．6g／ml。
5．任一前述权利要求的口服固体剂型，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物。
6．任一前述权利要求的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中利巴韦林基本上不含利巴韦林多晶型物。
7．权利要求4的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中在约30分钟内有约80％重量以上的利巴韦林溶解在水中。
8．权利要求4的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物的崩解时间小于约10分钟。
9．权利要求4的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物的堆积密度为约0．75g／ml-约0．85g／ml。
10．任一前述权利要求的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊。
11．制备可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物的方法，所述方法包括下述步骤(a)将抗病毒有效量的利巴韦林、有效量的可药用崩解剂、和有效量的至少一种填充剂混合长至足以形成均匀混合物的时间；(b)将步骤(a)均匀混合物在约50-约75kN的压缩力下压缩长至足以产生可接受压缩物的时间，其中利巴韦林基本上不含多晶型物；和(c)将步骤(b)可接受压缩物与有效量的润滑剂混合长至足以产生均匀的、可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物的时间。
12．权利要求11的方法，其中所述可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物的堆积密度为至少约0．60g／ml，优选为约0．75g／ml-约0．85g／ml。
13．权利要求11的方法，其中在约30分钟内有约80％以上的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物溶解在水中，优选在约15分钟内有约90％以上的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物溶解在水中。
14．权利要求11的方法，其中所述至少一种填充剂选自无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶化的淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙二水合物、和硫酸钙三水合物。
15．权利要求11的方法，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预凝胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、土豆淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝、膨润土、藻酸和藻酸盐。
16．权利要求1的方法，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000和硬脂酸。
17．可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物含有下述组分组分 mg利巴韦林USP 200．0乳糖一水合物NF 40．0微晶纤维素NF 50．0交联羧甲基纤维素钠NF 6．0硬脂酸镁NF4．0其中该压缩组合物的堆积密度为至少约0．6g／ml；利巴韦林基本上不含利巴韦林多晶型物；并且在约30分钟内有约80％重量以上的该压缩组合物溶解在水中。
18．权利要求17的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物是胶囊。
19．权利要求17的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中在约15分钟内有约90％重量以上的该压缩组合物溶解在水中。
20．权利要求17的可迅速溶解的利巴韦林压缩组合物，其中所述组合物的堆积密度为约0．75g／ml-约0．85g／ml。
全文摘要
本发明公开了包含利巴韦林压缩组合物的口服固体剂型,其中所述组合物具有至少0.6g/ml的高堆积密度、以及令人惊奇的快速崩解和溶解速度,并且利巴韦林基本上不含利巴韦林多晶型物,本发明还公开了制备所述固体剂型的方法。
文档编号A61P31/12GK1283117SQ98812485
公开日2001年2月7日 申请日期1998年12月21日 优先权日1997年12月22日
发明者S·M·利波维茨, E·I·斯图帕克, I·A·肖德赖, W·A·瓦迪诺, F·E·波文 申请人:先灵公司