专利名称：磷脂缀合物类化合物的合成及抗癌活性的制作方法
技术领域：
本发明属于磷脂类化合物。
5-氟尿嘧啶(又名替加氟，Tegafur)是现在临床上正在应用的抗癌药物，但由于毒副作用，使病人长期服用会导致白血球下降和恶心、呕吐等症状，大大限制了它作为化疗药剂使用的效果。
本发明的目的是提供一种磷脂缀合物类化合物，它是将替加氟与环甘油磷脂连接形成的缀合物，可以达到降低毒性，提高药效的目的。
本发明是下述通式化合物
R＝CH3，(CH2)m，m＝12-18合成路线
本发明是由甘油为原料，甘油与苯甲醛摩尔比为(1∶1.2)，在140-170℃反应3-4h.得到Rac-1，3-O，O-苄叉基甘油(1)，(1)与溴代烷反应在氢化钠存在下，摩尔比为(1)溴代烷∶氢化钠＝20∶21∶2.1，于0℃反应3h，得到Rac-2-O-烷基-1，3-O，O-苄叉基甘油(2)；(0.025mol)(2)的无水乙醇溶液与1.5g的Pd-C(5％)在加压催化氢化装置(303kPa)中通氢气，振荡反应40h.，得到Rac-2-O-烷基甘油(3)；将替加氟、2-溴乙醇和三乙胺的乙腈溶液(摩尔比为替加氟∶2-溴乙醇∶三乙胺＝0.05∶0.06∶0.06)，于室温下搅拌48-50h，得到N3-(β-羟乙基)替加氟(4)，将六乙基亚磷酰三胺与(4)、(3)及单质硫的无水苯溶液，于70℃反应3-4h.，其摩尔比为六乙基亚磷酰三胺∶(4)∶(3)∶S＝2.1∶2∶2∶3.1，得到产品(5)。
本发明经过药效测定，在50mM/kg剂量下对小鼠LA795肺腺癌抑瘤率为97.4％，与同剂量的替加氟相比，后者抑瘤率为61.4％，抑瘤作用明显提高；对小鼠肝癌(Hops)的抑瘤率为81％，较替加氟(60.5％)为优。单次灌胃途径对小鼠的半致死剂量LD50＝2761(207mg/kg。
本发明结构设计新颖合成路线合理可行，并发现了在温和条件下合成的方法，步骤简单，收率高。
本发明的突出的实质性的特点和积极效果可从下述实施例中得以体现，但是它们并不是对本发明作任何限制。
实施例1Rac-1，3-O，O-苄叉基甘油(1)的合成1mol甘油和1.2mol苯甲醛在140-170℃反应3h，减压蒸馏，收集180-182℃/1.1Pa馏份，加入乙醚稀释至200-300ml，先后用10％K2CO3及水洗涤，有机相用无水K2CO3干燥，脱溶剂，残留物用石油醚和苯的混合液稀释，冷至-20℃，将析出的固体过滤，滤液冷却至-20℃，将两次所得固体合并后用乙醚重结晶，收率74％，m.p.80.0-84.0℃。
Rac-2-O-十六烷基-1，3-O，O-苄叉基甘油(2)的合成将2.1mmol氢化钠(80％)加入冷至0℃的20mmolTHF，在冰水浴冷却下滴加20mmol化合物(1)溶于30mLTHF的溶液，搅拌下在室温反应30min，然后在0℃下滴加21mmol溴代十六烷溶于10mL THF的溶液，反应4小时，在冰浴冷却下慢慢加水20mL，然后用乙醚提取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂，残留物用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)混合溶剂重结晶，得无色固体，重6.4g，收率80％，m.p.48-50℃。
Rac-2-O-烷基甘油(3)的合成采用加压催化氢化装置(303kPa)，在250ml反应瓶中，加入Rac-2-O-十六烷基-1，3-O，O-苄叉基甘油(2)10g(0.025mol)，加130mL无水乙醇使之溶解，再加入1.5gPd-C(5％)，通氢气，开动反应装置，振荡反应40h.，TLC监测，只有一点生成，过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂，用石油醚重结晶，得白色絮状固体7.8g，收率98.6％。
N3-(β-羟乙基)替加氟(4)的合成将10.0g(0.05mol)替加氟，7.5g(0.06mol)2-溴乙醇和6.1g(0.06mol)三乙胺的100mL乙腈溶液在室温下搅拌反应50h，真空脱溶剂，残留物用乙酸乙酯提取，提取液用无水硫酸镁干燥，真空脱溶剂后得粘稠物，粘稠物用苯重结晶得白色固体9.5g，收率78％；m，p，88-90℃；1H NMR(CDCl3)1.79-2.46(4H，m，3′，4′-CH2)，3.84(2H，t，J＝4.9Hz，NCH2)，3.99(1H，m，5′-Ha)，4.19(2H，t，HOCH2)，4.20(1H，m，5′-Hb)，5.96(1H，brs，2′-H)，7.40(1H，d，JH-F＝5.4Hz，6-H)，元素分析C10H13FN2O4，计算值C，49.18；H，5.37；N，11.47，实验值C，49.32；H，5.20；N，11.57。
2-(2’-替加氟-N3-)乙氧基-2-硫代-5-十六烷氧基-1，3，2-二氧磷杂环己烷(5a)合成在氩气保护下，加入1.84g(7.45mmol)六乙基亚磷酰三胺与130mL无水苯，于室温下加入1.74g(7.09mmol)N3-(β-羟乙基)替加氟(4)，在70℃反应3-5h.，降温至30-40℃，加入2.24g(7.09mmol)Rac-2-O-十六烷基甘油(3)，升温至70-80℃反应3-4h.，再降温至40℃加入0.35g(11.0mmol)单质硫，升温至70-80℃反应2-3h，停止反应，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得橙红色粘稠物。减压柱层析，得产品为浅黄色粘稠液体1.8g，Rf＝0.70(G254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯-石油醚v/v＝1∶1)，收率40％。C29H50FN2O7PS元素分析C，56.08(56.10)；H，8.03(8.13)；N，4.51(4.43)。IR(Film)(cm- 1)2907，1714，1674，1464，1262，1072，1022，839，767，716。31P NMR63.29，1H NMR(200Mhz，CDCl3，δ，ppm)0.85(t，3H，CH3)，1.23(sb，26H，13CH2)，1.48(m，2H，CH2-C-O)，1.68-2.46(m，4H，2’，3’-2CH2)，3.46(t，2H，CH2N)，3.60-4.52(m，11H，5CH2O，OCH)，5.96(m，1H，1’-H)，7.37(d，1H，6-H，2JF-H＝6.08Hz)。
实施例22-(2’-替加氟-N3-)乙氧基-2-硫代-5-十八烷氧基-1，3，2-二氧磷杂环己烷(5b)合成制备方法与实施例1(5a)的合成相同，无色粘稠液体，Rf＝0.65(G254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯-石油醚v/v＝1∶1)，收率40％。C31H54FN2O7PS元素分析C，57.40(57.41)；H，8.72(8.36)；N，4.32(4.32)。IR(Film)(cm-1)2908，1715，1674，1464，1262，1073，1022，839，767，716，638。1H NMR(200Mhz，CDCl3，δ，ppm)0.85(t，3H，CH3)，1.22(sb，30H，15CH2)，1.52(m，2H，CH2-C-O)，1.68-2.46(m，4H，2’，3’-2CH2)，3.52(t，2H，CH2N)，3.55-4.33(m，11H，5CH2O，OCH)，5.96(m，1H，1’-H)，7.35(d，1H，6-H，2JF-H＝6.2Hz)，31P NMR63.27 63.2。
权利要求
1.一种磷脂缀合物类化合物，其特征在于它是通式(5)化合物，
其中，R＝CH3(CH2)m，m＝12-18。
2.权利要求1所说的磷脂缀合物类化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤由甘油为原料，甘油与苯甲醛摩尔比为1∶1.2，在140-170℃反应3-4h.得到Rac-1，3-O，O-苄叉基甘油(1)，(1)与溴代烷反应在氢化钠存在下，摩尔比为(1)溴代烷∶氢化钠＝20∶21∶2.1，于0℃反应3h，得到Rac-2-O-烷基-1，3-O，O-苄叉基甘油(2)；0.025mol(2)的无水乙醇溶液与1.5g的Pd-C(5％)在压力为303kPa的加压催化氢化装置中通氢气，振荡反应40h.，得到Rec-2-O-烷基甘油(3)；将替加氟、2-溴乙醇和三乙胺的乙腈溶液，摩尔比为替加氟∶2-溴乙醇∶三乙胺＝0.05∶0.06∶0.06，于室温下搅拌48-50h，得到N3-(β-羟乙基)替加氟(4)，将六乙基亚磷酰三胺与(4)、(3)及单质硫的无水苯溶液，于70℃反应3-4h.，其摩尔比为六乙基亚磷酰三胺∶(4)∶(3)∶S＝2.1∶2∶2∶3.1，得到产品(5)。
3.权利要求1所说的磷脂缀合物类化合物的应用，其特征在于它用于抗癌药物。
全文摘要
本发明属于磷脂类化合物，它是通式(5)化合物,其中，R=CH
文档编号A61K31/7042GK1258677SQ9912528
公开日2000年7月5日 申请日期1999年12月1日 优先权日1999年12月1日
发明者陈茹玉, 张成祥, 王士贤 申请人:南开大学