专利名称：粉状经鼻组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及鼻内给药的粉状组合物，通过鼻粘膜药物的吸收性得以改善。更具体地讲，本发明涉及鼻内给药的粉状组合物，该组合物可以用药物和胶体纤维素容易地制备，且其可以获得最大的血浓度。
背景技术：
在非肽基和非蛋白药物如抗炎甾类中，需要开发鼻内给药的药物，这是因为(1)局部鼻粘膜可能是作用的靶位点；(2)要求立即起作用；(3)一些药物口服吸收差等。
在体内，很多肽基和蛋白药物不易吸收，这是因为，例如，口服给药后它们被胃肠道的蛋白水解酶分解等原因。因此，为了用这些药物治疗疾病，在多数情况下它们不得不通过注射给药。但是，注射给患者带来了疼痛、需要去医院等相当大的负担。因此，需要开发非侵入性的给药方法，例如鼻内给药的药物，来代替注射。
鼻内给药是药物通过鼻粘膜转运进血液的给药方法。鼻内给药是研究很深入的非注射类给药方法，类似于经皮给药、眼部给药、直肠给药、肺部给药等。在非注射类给药方法中，鼻内给药易于实施。此外，由于与皮肤、眼粘膜、直肠粘膜等相比，鼻粘膜具有较发达的血液系统，在非注射类给药方法中鼻内给药具有优异的药物吸收。因此，对于一些药物鼻内给药已以鼻内给药药物制剂的形式付诸实施。此外，通过鼻内给药预计可以得到与注射相同的立即作用，由于其与口服相比药物更快速地进入血液。但是，通过鼻粘膜吸收药物依赖于一些物理性质如药物的亲脂油性和分子量等。一般来说，已注意到高水溶性药物、高脂溶性药物和高分子量的肽基和蛋白药物吸收性差。因此，为了提高这些药物通过鼻粘膜的吸收已提出了多种建议。
例如，Suzuki等(日本已审专利公开(Kokoku)No.60-34925)报告了鼻腔给药的缓释制剂，其中含有纤维素酯和药物。
上述专利公开中的鼻腔给药缓释制剂要粘附于鼻粘膜以便在延长的时间内逐渐释放药物，于是使通过鼻粘膜吸收药物及其有效量的缓释成为可能。但是，因为上述专利公开中的鼻腔给药缓释制剂目的在于药物的缓释，故未考虑该制剂对提高药物吸收应有充分的作用。此外，药物的优选实施方案是抗炎甾类、镇痛抗炎药、抗组胺药和具有抗过敏的药物，即维持药物的局部浓度比进入系统血液循环的吸收性更重要的药物。
因此，上述专利公开中鼻腔用缓释制剂预计对高水溶性药物、高脂溶性药物和高分子量的肽基及蛋白药物通过鼻腔给药而言，没有高的吸收性。因此，需要开发鼻粘膜给药的组合物，其中这些药物就治疗作用和治疗效果而言是有效的。
Nolte等(Hormone Metabolic Research Vol.22，170-174，1991)和Bruice等(Diabetic Medicine Vol.8，366-370，1991)报告了鼻内给药的胰岛素制剂，其中含有吸收促进剂如羟乙酸钠或牛黄梭链孢酸(taurofusidate)钠。但是，由于对鼻粘膜的刺激问题，这些吸收促进剂尚没有付诸实施。
在日本已审专利公开(Kokoku)No.62-42888和WO97/31626的说明书中已公开了结晶纤维素和粘度提高剂的联合形式可有效地用于鼻内给药，其中结晶纤维素是胶体纤维素的组分。
Suzuki等(日本已审专利公开(Kokoku)No.62-42888)报告了鼻内给药的粉状组合物，其具有优异的鼻粘膜吸收性，所述组合物含有多肽和吸水性及低水溶性基质。他们还报告了此组合物不用吸收促进剂就可完成多肽的鼻内吸收。
但是，即使是上述专利公开中的这些组合物，多肽的鼻吸收率(鼻内给药后随着时间血药浓度曲线(AUC)下的面积)从未超过注射给药后的10-20％。例如，按照上述专利公开的实施例4，给兔使用10个单位的胰岛素后最大的血药浓度是200μU/m1或更低，或为注射相同单位数后的约20％，且由其AUC估计其吸收率为10％或更低。
该专利公开还描述了吸水性和水溶性基质的联合使用，且基于吸水性和低水溶性基质的重量，吸水性与低水溶性基质的重量比为0.1至60％，最优选1-50％。但是，与吸水性和低水溶性基质单独使用相比，作为上述联合使用的目的和作用，只声明是缓释作用(缓释和持续释放)。此外，该专利公开没有提及用非肽基和非蛋白药物代替多肽。
WO97/31626的说明书描述了通过多个吸水性和低水溶性基质包括结晶纤维素的联合及多个吸水性和水溶性基质包括羟丙基纤维素的联合，可为多种药物即肽基和蛋白药物以及非肽基和非蛋白药物，提供具有优异的最大血药浓度的鼻内给药粉状组合物。
但是，在上述情况下，组分的联合与胶体纤维素相同且构建组分相同，但是按照上述两个专利中公开的上述组分只是简单混合，这不同于作为本发明基本组分的胶体纤维素，因此这些专利公开没有提及本发明。例如，胶体纤维素的特征之一是其可以很好地分散于含水介质中以便形成稳定的悬浮液，本领域技术人员深知其作用不同于并优于结晶纤维素和粘度提高剂的简单混合物，其中粘度提高剂如AsahiChemical Industry Co.，Ltd.制备的Avicel产品手册中所述。因此，上述专利文献的公开不能看作对本发明作了任何建议。
肽基和蛋白药物一般是昂贵的。此外，由于其低吸收性和血药浓度的较大变化，不能得到预期的治疗作用。因此，需要含有肽基和蛋白药物的、具有更好的吸收性的鼻内给药组合物。还需要安全且具有更好吸收性的鼻内给药组合物。还需要可提供较高血药浓度的鼻内给药组合物。对于非肽基和非蛋白药物亦然。
发明的公开如上所述，虽然作为给药方法，药物的鼻内给药具有多种优点，但是就改善吸收性、最大血药浓度等方面而言尚留有很大的空间。因此，本发明的一个目的是提供具有优异的药物吸收性的鼻内给药组合物。
本发明的另一个目的是提供具有优异的吸收性，特别是具有更高的最大血药浓度的鼻内给药组合物。
本发明的另一个目的是提供具有优异吸收性，特别是具有更高最大血药浓度的，高水溶性药物、高脂溶性药物及高分子量的肽基和蛋白药物的鼻内给药组合物。
本发明的另一个目的是提供具有优异吸收性，特别是具有更高最大血药浓度的，原来就具有良好鼻内吸收性的药物如高水溶性药物、高脂溶性药物及高分子量的非肽基和非蛋白药物的鼻内给药组合物。
此外，本发明的一个目的是在这些鼻内给药组合物中提供安全的鼻内给药组合物。
为了最大限度地解决上述问题，本发明人已发现通过使用药物和胶体纤维素，能提供新的鼻内给药粉状组合物，其对于那些鼻吸收性低的药物和非肽基及非蛋白药物具有优异的吸收性，特别是可以得到最大血药浓度显著高的、新的鼻内给药粉状组合物，因此完成了本发明。
因此，本发明提供了含有药物和胶体纤维素的鼻内给药粉状组合物。
实施本发明的方案本发明药物的优选实例包括非肽基和非蛋白药物和肽基及蛋白药物。
作为非肽基和非蛋白药物，提供了很宽范围的非肽基和非蛋白药物。特定的实例包括抗炎甾类或非甾类抗炎药、镇痛抗炎药、镇静剂、抗抑郁药、抗过敏药、止吐药、安眠药、维生素、甾类性激素、抗癌药、抗心律不齐药、抗高血压药、抗焦虑药、引起的幻觉的药、抗溃疡药、心脏刺激剂、镇痛剂、支气管扩张药、减肥药、血小板凝集抑制药、抗糖尿病药、肌松药、抗片头痛药、抗风湿药等。作为非肽基和非蛋白药物，可以使用如上的一类或多类药物。其中优选的实例包括止吐药、安眠药、维生素、甾类性激素、抗片头痛药、止痛药等。
更具体地讲，这些非肽基和蛋白药物包括抗炎甾类或非甾类抗炎药如氢化可的松泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、氟替卡松、莫米松、氟可丁、布地奈德、沙丁胺醇和沙美特罗；镇痛抗炎药如扑热息痛、非那西汀、阿斯匹林、氨基比林、安乃近、保泰松、甲芬那酸、氟芬那酸、异丁芬酸、布洛芬、阿氯芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛；镇静剂如东莨菪碱；抗抑郁药如丙米嗪；止咳祛痰药如色甘酸钠、磷酸可待因和异丙肾上腺素盐酸盐；抗组胺药如苯海拉明、曲普利啶、异西喷地和扑尔敏；抗过敏药如氨来占诺、氮卓斯汀、奥扎格雷、曲尼司特和酮替芬；止痛药如奥丹西龙、格兰西龙、甲氧氯普胺、西沙必利和多潘立酮；安眠药如溴替唑仑和褪黑激素；维生素如氰基钴胺素和甲钴胺；甾类性激素如雌二醇、雌三醇、黄体酮和睾酮；抗癌药如他莫昔芬和呋氟脲嘧啶；抗心律失常药如心得安和阿替洛尔；抗高血压药如尼卡地平；抗焦虑药如安定；抗精神病药如硝基安定；抗溃疡药如西咪替丁和雷尼替丁；心脏刺激剂如多巴胺；止痛药如吗啡和丁丙诺啡；支气管扩张剂如东莨菪碱和奥扎格雷；减肥药如氯苯咪吲哚；血小板凝集抑制剂如贝拉普罗和carbacyclin；抗糖尿病药如阿卡糖和山梨醇；肌松药如藜蒎吗啉和依那立松；抗片头痛药如麦角胺、舒马曲坦和alniditan；抗风湿药如4-乙酰胺基苯乙酸和platonin。
本发明的肽基和蛋白药物优选其分子量不超过30000的。作为分子量不超过30000的肽基和蛋白药物，可以提及的是，例如，促黄体素释放激素、生长激素释放因子、促生长素抑制素衍生物、加压素、催产素、水蛭素衍生物、脑啡肽、促肾上腺皮质素衍生物、缓激肽衍生物、降钙素、胰岛素、高血糖素衍生物、生长激素、生长激素释放激素、黄体素、胰岛素样生长激素、降钙素基因相关肽、心房尿钠排泄肽衍生物、干扰素、细胞介素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞形成刺激因子、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素释放激素、促乳素、甲状腺刺激激素释放激素和血管紧张素。作为本发明的肽基和蛋白药物，可以使用这些特别实例中的一种或多种。
按照本发明，药物颗粒的直径优选小于150μm，更优选此直径小于50μm，此时作用可进一步提高。然而，过细的粉状药物虽然表现出提高的促吸收作用，但造成了由于分散而难于加工药物等问题，故更优选药物的直径等于或大于0.5μm而小于10μm。
作为提供药物颗粒的直径为10μm的方法，可以提及的是机械等粉碎的加压类型，离心等粉碎的旋转冲击类型，通过喷雾干燥器、冻干机等的重结晶。
本发明的胶体纤维素是，例如，将一种或多种粘度提高剂和结晶纤维素喷雾干燥获得的胶体纤维素，所述粘度提高剂包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钠盐、羧甲基纤维素的钙盐、黄芪胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、丙烯酸淀粉等。其中含有结晶纤维素和羧甲基纤维素钠或黄芪胶的胶体纤维素由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.以Avicel RC-581，Avicel RC-591和Avicel CL-611，AvicelRC-N81等名称商业提供，它们是优选的，因为它们已用于药物制剂中。
Avicel RC-581和Avicel RC-591各由结晶纤维素和CMCNa以89/11的混合重量比组成，而Avicel CL-611的比例是85/15，它们是Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.的产品商标。同样，AvicelRC-N81是结晶纤维素和天然多糖的特定混合物且是Asahi ChemicalIndustry Co.，Ltd.的产品商标。这些是由上述制备方法制得的胶体纤维素，并具有与纤维素和CMCNa的物理混合物不同的性质。例如，按照Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.的技术文件，胶体纤维素的特征是(1)其具有优异的悬浮稳定性，(2)其具有优异的乳液稳定性，(3)其分散液具有触变性等。显然，对于本领域技术人员来说，这些特征明显不同于结晶纤维素本身的特征或纤维素和CMCNa的物理混合物的特征。
本发明的组合物可以通过，例如，将胶体纤维素和药物机械混合制备。
本文中的机械混合指用固定容器类型的混合器如高速混合器或者旋转类型的混合器如V型混合器进行的混合。特别优选固定容器类型的混合器，因为其显著提高了本发明的作用。
在本文中，固定容器类型的混合器包括通用混合器、螺旋带式混合机、自动研钵、球磨机以及其它混合器如高速混合器、强力自动混合器等以及手工带研钵加压混合。旋转容器类型的混合器为V型混合器、交叉旋转混合器、双锥混合器等。
用于本发明的药物量是治疗有效量，并可以根据所给药物、所治疗疾病的类型和患病程度、患者的年龄和体重等因素。一般来说，该量等于注射用量的20倍，并更优选10倍。
由于可以给鼻腔施用的粉末的量是一定的且取决于治疗需要的量，胶体纤维素的量不能统一确定，但是优选其用量等于一个重量份的药物、优选5个或更多重量份并更优选10或更多重量份每药物重量份。
为了改进物理性质、外观或味道，作为本发明组合物的药物制剂，可以按照需要添加已知的润滑剂、粘合剂、稀释剂、着色剂、防腐剂、抗茵剂、矫味剂等。可以提及的润滑剂，例如，滑石、硬脂酸和其盐、蜡等；粘合剂如淀粉、糊精等；稀释剂如淀粉、乳糖等；着色剂如2号红等；防腐剂如抗坏血酸等；抗茵剂如对羟基苯甲酸酯等；矫味剂如薄荷脑等。
本发明的组合物可以配制为适宜的剂型以便以药物制剂的形式给药。此剂型的一个实例是胶囊，其中填充了本发明药物的各个剂量单位，用适宜的分配器将其喷进鼻腔。本发明的组合物以单剂量或多剂量，在适宜的容器中分配，且本发明的组合物可以一次或分次单位剂量给药。
因此，按照本发明的鼻内给药的粉状组合物，具有通过鼻腔的优异吸收性和比鼻内给药的常规组合物显著高的最大血药浓度，可以提供给高水溶性药物、高脂溶性药物和高分子量的肽基及蛋白药物。
用本发明的鼻内给药的粉状组合物，以等于肽基和蛋白药物以及昂贵的非肽基和非蛋白药物的常规用量的量，可以得到显著高的最大血药浓度。因此，药物的用量可以降低。此外，通过血药浓度的最小变化可以稳定地获得需要的治疗作用。
此外，本发明的鼻内给药的粉状组合物具有优异的吸收性(持久的血药浓度)，类似于常规鼻内给药的粉状组合物，并且其避免了使用特定的具有刺激性的吸收促进剂，因此是安全的，且预计可以获得稳定的治疗作用。
因此，据信本发明通过非注射类型药物给药进行的药物治疗极具价值。
实施例本发明现参照特定的实施例详细阐述。应注意本发明不以任何方式受限于这些实施例。
实施例1至8按照表1，通过将每种药物与胶体纤维素(Avicel RC-591)在研钵中混合制备本发明的组合物。
表1各个组合物 对比实施例1至8用实施例1至8的各种药物并用结晶纤维素代替胶体纤维素制备粉状组合物(相应于实施例1至8将其各称为对比实施例1-1至8-1)，并通过将用于实施例1至8的各种药物溶解或分散于水中制备溶液或分散液(相应于实施例1至8将其各称为对比实施例1-2至8-2)。此外，用实施例1、5和6所用的药物和含结晶纤维素及羧甲基纤维素钠(CMCNa)的物理混合物代替胶体纤维素制备粉状组合物(相应于实施例1、5和6将其各称为对比实施例1-3、5-3和6-3)。
用喷雾器(由Teijin Ltd.制备的Publizer)将上述制剂对常规雄性白兔(体重2.5-3.0千克)的鼻腔给药，组合物的给药量为8mg/kg。一定时间后，从耳静脉采血，并用HPLC方法或RIA方法测定血药浓度。
结果见表2。
表2给药后药物的血药浓度随时间的变化
注BN指盐酸丁丙诺啡，ER为酒石酸麦角胺，BDP为丙酸氯地米松，E2为雌二醇，LP为醋酸亮丙瑞林，sCT为鲑鱼降钙素，CF为羧基荧光素，DX为FITC-右旋糖酐(MW=4400)，MCC+CMCNa为AvicelRC-591，MCC为结晶纤维素(Avicel(Tm)PH-101)，CMCNa为羧甲基纤维素钠。
从上表2中可以看出，含药物和MCC混合物的粉末，及同样药物的水溶液或含水分散液的血药浓度，显然低于该药物和胶体纤维素(MCC+CMCNa；Avicel RC-591)制备的本发明的药物组合物鼻腔给药的血药浓度。用代替胶体纤维素的MCC和CMCNa的物理混合物制备的粉末药物的血药浓度比本发明的药物组合物的低。
这意味着胶体纤维素给药物的鼻腔吸收带来了增效作用，而从MCC和CMCNa的物理混合物中是预计不到的。
权利要求
1．含有药物和胶体纤维素的粉状经鼻组合物。
2．权利要求1所述的粉状经鼻组合物，其中所述药物是非肽基和非蛋白药物或者肽基和蛋白药物。
3．权利要求1或2所述的粉状经鼻组合物，其中所述非肽基和非蛋白药物是选自如下的一种或多种药物抗炎甾类或非甾类抗炎药、镇痛抗炎药、止咳药、抗组胺药、抗过敏药、止吐药、安眠药、维生素、甾类性激素、抗癌药、抗心律不齐药、抗高血压药、抗焦虑药、抗精神病药、抗溃疡药、心脏刺激剂、镇痛剂、支气管扩张药、减肥药、血小板凝集抑制药、抗糖尿病药、肌松药、抗片头痛药、抗风湿药等。
4．权利要求1或2所述的粉状经鼻组合物，其中所述的肽基和蛋白药物选自如下的一种或多种药物促黄体素释放激素、生长激素释放因子、促生长素抑制素衍生物、加压素、催产素、水蛭素衍生物、脑啡肽、促肾上腺皮质素衍生物、缓激肽衍生物、降钙素、胰岛素、高血糖素衍生物、生长激素、生长激素释放激素、黄体素、胰岛素样生长激素、降钙素基因相关肽、心房尿钠排泄肽衍生物、干扰素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞形成刺激因子、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素释放激素、促乳素、甲状腺刺激激素释放激素和血管紧张素。
5．权利要求1至4任一项所述的粉状经鼻组合物，其中所述胶体纤维素是将一种或多种粘度提高聚合物和结晶纤维素喷雾干燥获得的胶体纤维素，所述粘度提高聚合物包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钠盐、羧甲基纤维素的钙盐、黄芪胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、丙烯酸淀粉以及结晶纤维素。
6．权利要求1至5任一项所述的粉状经鼻组合物，其中所述胶体纤维素选自如下的一种或多种胶体纤维素Avicel RC-581，Avicel RC-591和Avicel CL-611。
全文摘要
提供了含药物和胶体纤维素的粉状经鼻组合物。这些组合物的药物吸收性非常好。
文档编号A61K9/00GK1287495SQ99801911
公开日2001年3月14日 申请日期1999年8月24日 优先权日1998年8月26日
发明者土肥雅彦, 上嶋康秀, 藤井隆雄 申请人:帝人株式会社