京尼平用于预防或治疗缺血性脑损伤的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及京尼平及含有其的药物组合物在制备预防和/或治疗缺血性脑损伤 的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，其中缺血性脑血管疾病（即缺血性脑 损伤）是临床常见危重病，其是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞等细胞由于供血障 碍发生的变性、坏死或一过性的功能丧失，占脑血管病的80%左右，以其高发病率、高死亡 率、高致残率、高复发率成为严重威胁人类生命与健康的主要疾病之一。缺血性脑损伤对患 者健康危害极大，往往造成不可逆的脑部损失。因大脑动脉血流量和氧供应的中断，显著损 害脑部生理活性，从而导致了一系列复杂的病理生理过程，包括脑组织能量代谢紊乱、自由 基损失、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、炎症反应等。缺血性脑损伤可导致脑卒中、脑梗塞、 脑瘫等。
[0003] 脑缺血损伤的机制是一个复杂的病理生理过程，脑血流中断造成局部脑组织缺血 缺氧，脑组织能量代谢障碍，同时又存在着血流对脑组织的再灌注，这些会使脑组织细胞产 生损伤级联反应，至少涉及几种不同的机制，它们均由缺血缺氧及血流的再灌注引发，在不 同时间点发生，彼此重叠并相互联系。
[0004] 防治脑缺血成为治疗脑缺血脑损伤的关键之一，对脑缺血治疗作用的机制主要表 现有以下几个方面：①保护血管内皮，减轻脑水肿；调节血管舒缩功能、改善脑微循环；改 善血流流变学，改善脑循环，增加脑血流量，缓解脑缺血；②减轻神经细胞的形态学损失，保 护神经细胞；③改善脑细胞能量代谢；④抗氧化作用；⑤拮抗神经毒性；⑥减轻炎症反应； ⑦促进神经干细胞增殖分化，抑制神经细胞凋亡；⑧促进血管新生；⑨调节神经递质或神 经肽紊乱等。
[0005] 小胶质细胞（microglia)是神经胶质细胞的一种，相当于脑和脊髓中的巨噬细 胞，是中枢神经系统（CNS)中的第一道也是最主要的一道免疫防线。小胶质细胞大约占大 脑中的神经胶质细胞的20%。小胶质细胞不停的清除着中枢神经系统中损坏的神经、斑块 及感染性物质。脑组织缺血后，小胶质细胞被激活，产生大量的细胞因子和化学趋化因子。 细胞因子使脑血管内皮细胞黏附分子表达上调，循环中白细胞在黏附分子和趋化因子的作 用下，黏附并迀移至损伤的脑实质，与胶质细胞一起释放大量的白介素-l(IL-l)和肿瘤坏 死因子-a(TNF-a)等细胞因子，从而加强白细胞浸润，同时花生四烯酸代谢产物等炎症 介质大量增加，加重局部损伤，最终导致神经细胞凋亡、坏死。
[0006] 血管内皮细胞通常指衬于心、血管和淋巴管内表面的单层扁平上皮，也称内皮细 胞，具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老的组织，参与集体免疫活动的作用，如血管收缩及血管 舒张，从而控制血压；凝血（血栓形成及纤维蛋白溶解）；动脉硬化；血管生成；炎症及肿胀 等。其中细胞间黏附分子-l(ICAM-l)是增强白细胞和内皮细胞间粘附作用的关键介质，在 血管内皮细胞表达最强。脑缺血时ICAM-1明显上调，抑制其异常表达，可以有效地阻断白 细胞和血管内皮细胞间的粘附过程，从而减轻脑组织损伤程度。一氧化氮（NO)是机体内重 要的信使分子和效应分子，为神经传递、血管舒张、神经功能的内源性介质，与神经系统的 生理和病理过程关系密切，通过血管内皮分泌的一氧化氮合酶eN〇S而合成的N0,在局部有 扩张脑血管，增加脑血流，对脑组织起着保护作用。
[0007] 国际中风治疗临床前研宄指南（STAIR)指出，在脑缺血药物研宄中，多重指标综 合评价很重要，组织学和行为学的结果都应该评价，除测量梗死体积外，功能评分的结果也 很重要，它在抗脑缺血药物研宄中是一个关键的药效指标。
[0008] 京尼平及其糖苷具有保肝利胆、抗炎镇痛、抗肿瘤、降血糖、抗老年痴呆、抑制神经 毒性、抗抑郁、抗血栓等多种生物学特性。但截至目前京尼平对缺血性脑损伤的作用尚无报 道。通过具体实验，本发明人发现，京尼平在保护小胶质细胞和人脐静脉内皮细胞进而改 善缺血性脑损伤方面具有突出的效果，为缺血性脑损伤及其相关疾病的治疗提供了新的选 择。
【发明内容】
[0009] 本发明人通过实验发现，京尼平能抵抗脂蛋白对小鼠小胶质细胞（BV2细胞）造成 的损失，增加BV2细胞的存活，调节肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白介素1-0 (IL1-0 )活性； 抵抗过氧化氢对人脐静脉上皮细胞（HUVEC)造成的损失，增加HUVEC细胞的存活，调节一氧 化氮（NO)、内皮型一氧化氮合酶（eNOS)、细胞间黏附分子-1 (ICAM1)活性；并通过进一步实 验观察，发现京尼平能改善永久性脑缺血大鼠的神经功能，减小脑梗死率。
[0010]
【主权项】
1. 京尼平在制备预防和/或治疗缺血性脑损伤的药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述缺血性脑损伤包括缺血性脑卒中/缺血性中 风、缺血性脑血管病、缺血性脑血栓、脑梗死、脑缺血发作。
3. 京尼平在制备预防和/或治疗与小胶质细胞或人脐静脉内皮细胞损伤相关的疾病 的药物中的用途。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中所述与小胶质细胞或人脐静脉内皮细胞损伤相关 的疾病包括阿尔茨海默病、癫痫、帕金森综合症、脑缺血。
5. -种用于预防和/或治疗缺血性脑损伤的药物组合物，其含有京尼平作为活性成分 以及药学上可接受的载体，其中所述缺血性脑损伤特别是缺血性脑卒中/缺血性中风、缺 血性脑血管病、缺血性脑血栓、脑梗死、或脑缺血发作。
6. -种用于预防和/或治疗与小胶质细胞或人脐静脉内皮细胞损伤相关疾病的药物 组合物，其含有京尼平作为活性成分以及药学上可接受的载体，其中所述与小胶质细胞或 人脐静脉内皮细胞损伤相关的疾病特别是阿尔茨海默病、癫痫、帕金森综合症、脑缺血。
7. 根据权利要求5或6所述的药物组合物，其可以被制备成口服剂型如粉剂、片剂、胶 囊剂、粒剂，或注射制剂如溶液、悬浮剂、乳剂，或局部施用制剂如乳膏、软膏、喷雾剂、气雾 剂。
【专利摘要】本发明涉及京尼平用于预防或治疗缺血性脑损伤的用途，所述脑损伤特别与小胶质细胞或人脐静脉内皮细胞损伤有关。本发明进一步涉及用于预防或治疗缺血性脑损伤的含有京尼平的药物组合物。
【IPC分类】A61K31-352, A61P25-16, A61P25-28, A61P25-08, A61P9-10
【公开号】CN104523676
【申请号】CN201410782682
【发明人】杨洪军, 刘欣
【申请人】中国中医科学院中药研究所
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月16日