，6天，7天，8天，9天，10 天，11天，12天，13天，14天、1周，2周，4周，1个月，2个月，3个月，4个月。
[0014] 根据本发明，给哺乳动物的含EGF-样结构域的肽的间歇的或不连续的施用（其中 所述EGF-样结构域由神经调节蛋白基因编码）针对达到不维持施用的肽的窄稳定-状态 浓度的剂量方案，由此降低哺乳动物将经历可产生自经延长的持续时间维持施用的肽的生 理学以上水平的不利的副作用的概率。例如，与外源地施用的NRG的生理学以上水平相关 的副作用包括：神经鞘增生，乳腺增生，肾病，精子减少症，肝脏酶升高，心脏瓣膜变化及注 射位点的皮肤变化。
[0015] 在优选实施方式中，本发明针对引起或允许包括由神经调节蛋白基因编码的 EGF-样结构域的肽的血清水平波动的间歇的剂量方案，从而降低与更频繁的肽施用相关的 不利的副作用的潜力。本发明的间歇的剂量方案由此赋予给哺乳动物的治疗性优势，但不 维持稳定状态治疗性水平的包括由神经调节蛋白基因编码的EGF-样结构域的肽。如被本 领域普通技术人员同意，有本发明的各种实施方式来获得间歇的施剂；这些实施方式的益 处可以各种方式陈述，例如，所述施用不维持稳定状态治疗性水平的所述肽，施用降低与更 频繁地施用NRG肽相关的不利的副作用的潜力，等。
[0016] 在本发明的特定实施方式中，神经调节蛋白可为包含NRG-1，NRG-2,NRG-3或 NRG-4,或者基本上由其构成或由其构成的基因，基因产物或其相应亚序列或片段。在优选 实施方式中，本发明的NRG亚序列或片段包括表皮生长因子-样（EGF-样）结构域或其同 系物。如被本领域普通技术人员同意，与EGF-样结构域肽的肽同系物通过找结构同源性或 如EGF-样肽在功能测定中一样由同系物肽进行（例如通过结合及活化ErbB受体）来测定。 优选片段至少为 40,41，42,43,44,45,46,47,48,49, 50, 51，52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60， 61，62,63,64, 65,66, 67,68, 69, 70, 71，72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79,80,81，82,83,84,85 个 氨基酸长。本发明的神经调节蛋白肽可，进而，由这些神经调节蛋白基因（或其亚序列）任 之一编码。在更特定的实施方式中，方法中使用的肽是重组人GGF2或其片段或亚序列。见 图8A~8D的全长人GGF2的氨基酸及核酸序列。
[0017] 在本发明的一个方面，适宜哺乳动物包括但不限于，小鼠，大鼠，兔，狗，猴或猪。在 本发明的一个实施方式中，哺乳动物是人。
[0018] 在本发明的其他实施方式中，心力衰竭可产生自高血压，缺血性心脏病，暴露于心 脏毒性化合物（例如，可卡因，醇，抗-ErbB2抗体或抗-HER抗体，例如赫赛彡丁?,或蒽环类 抗生素，例如多柔比星或道诺霉素），心肌炎，甲状腺疾病，病毒感染，牙龈炎，药物滥用，酒 精滥用，心包炎，动脉粥样硬化，血管疾病，肥大性心肌病，急性心肌梗塞或之前心肌梗塞， 左心室心脏收缩功能障碍，冠状动脉分流手术，饥饿，辐射暴露，进食障碍，或遗传缺陷。
[0019] 在本发明的另一实施方式中，在蒽环类抗生素施用之前，期间，或后，将抗_ErbB2 或抗-HER2抗体，例如赫赛彡丁?，施用于哺乳动物。
[0020] 在本发明的其他实施方式中，在暴露于心脏毒性化合物之前，暴露于所述心脏毒 性化合物期间，或暴露于所述心脏毒性化合物后施用肽；诊断所述哺乳动物的充血性心力 衰竭之前或后施用肽。本发明的方法可在受试者哺乳动物已经历补偿性心脏肥大后进行； 本发明的方法包括，方法的结果旨在维持左心室肥大或阻止心肌疏伐进展，或抑制心肌细 胞凋亡。在本发明的方法中，肽可包括由神经调节蛋白基因编码的EGF-样结构域，或者基 本上由其构成，或由其构成。本发明的肽在暴露于心脏毒性化合物之前，期间，或后施用。在 另一实施方式中，含EGF-样结构域的肽在这些时期中的2个，或全部3个期间施用。根据 本发明，由神经调节蛋白基因编码的含EGF-样结构域的肽以每48~96小时的间隔施用。 在本发明的一个实施方式中，由神经调节蛋白基因编码的含EGF-样结构域的肽是GGF2。在 本发明的再一实施方式中，在诊断哺乳动物的充血性心力衰竭之前或后施用肽。在本发明 的又一实施方式中，将肽施用于已经历补偿性心脏肥大的哺乳动物。在本发明的其他特定 实施方式中，肽的施用维持左心室肥大，阻止心肌疏伐进展，和/或抑制心肌细胞凋亡。
[0021] 本发明的实施方式包括以下：用于治疗哺乳动物的心力衰竭的方法，所述方法包 括给所述哺乳动物外源施用包括表皮生长因子-样（EGF-样）结构域的肽，其中所述以所 述间隔的施用降低所述哺乳动物中与所述外源肽的施用相关的不利的副作用。用于治疗哺 乳动物的心力衰竭的方法，所述方法包括给所述哺乳动物外源施用包括表皮生长因子-样 (EGF-样）结构域的肽，其中所述EGF-样结构域由神经调节蛋白（NRG)-I基因编码，及所述 外源肽以对治疗所述哺乳动物的心力衰竭的治疗有效量、以至少48小时的间隔施用，其中 所述以所述间隔的施用不在所述哺乳动物中维持稳定状态水平的所述外源肽。用于治疗哺 乳动物的心力衰竭的方法，所述方法包括给所述哺乳动物外源施用包括表皮生长因子-样 (EGF-样）结构域的肽或其同系物，及所述外源肽以对治疗所述哺乳动物的心力衰竭的治 疗有效量、以至少或不小于48小时的间隔施用，其中所述以所述间隔的施用允许所述哺乳 动物中所述外源肽相对基线或施用前水平的血清浓度的剂量内波动。
[0022] 本文中的术语不利的或有害的副作用指医学治疗的非故意的及不期望的结果。关 于本发明，由外源肽的施用所致的不利的或有害的副作用可包括以下任何一种或多种：神 经鞘增生，乳腺增生，肾病，及注射位点的皮肤变化。
[0023] 本文中的术语"所述哺乳动物中所述外源肽相对施用前水平的血清浓度的剂量内 波动"指一剂量的外源肽施用之前的血清浓度水平之间的差异。
[0024] 本文中的术语"稳定状态水平"指足以实现施用及消除之间的平衡（在随后的剂 量之间的波动范围内的）的外源试剂（例如，肽）的水平。"维持稳定状态治疗性水平"指 将外源试剂浓度维持在足以给受试者或患者赋予治疗性益处的水平。 【【附图说明】】
[0025] 图1显示描绘如由射血分数及缩短分数变化例示的心脏功能的直方图。如所示， 大鼠用0. 625mg/kg的GGF2或等摩尔量的EGF-样片段（片段；EGF-id)每天（q天）静脉 内（iv)处理。
[0026] 图2显示描绘如由射血分数及缩短分数的变化显示的心脏功能的线坐标图。如所 示，大鼠用〇? 625mg/kg或3. 25mg/kg的GGF2静脉内处理q天。
[0027] 图3显示描绘如由处理时期期间收缩末期容量的显著的改善显示的心脏功能的 线坐标图。如所示，大鼠用0. 625mg/kg或3. 25mg/kg的GGF2静脉内处理q天。
[0028] 图4显示描绘如由射血分数及缩短分数变化显示的心脏功能的线坐标图。如所 示，大鼠用3. 25mg/kg的GGF2静脉内（iv)处理q24,48或96小时。
[0029] 图5显示描绘如由超声波心动图射血分数的变化显示的心脏功能的线坐标图。如 所示，大鼠用媒质或3. 25mg/kg的GGF2 (有或无BSA)静脉内（iv)处理。
[0030] 图6显示描绘静脉内施用后重组人GGF2 (rhGGF2)的半衰期的线坐标图。
[0031] 图7显示描绘皮下施用后重组人GGF2 (rhGGF2)的半衰期的线坐标图。
[0032] 图8A~D显示全长GGF2的核酸及氨基酸序列。核酸序列指定SEQIDNO:1及氨 基酸序列指定SEQIDNO:2。
[0033] 图9显示表皮生长因子-样（EGFL)结构域1的核酸及氨基酸序列。EGFL结构域 1的核酸序列在本文中指定SEQIDNO:3及EGFL结构域1的氨基酸序列在本文中指定SEQ IDNO:4〇
[0034] 图10显示表皮生长因子-样（EGFL)结构域2的核酸及氨基酸序列。EGFL结构 域2的核酸序列在本文中指定SEQIDNO:5及EGFL结构域2的氨基酸序列在本文中指定 SEQIDNO:6。
[0035] 图11显示表皮生长因子-样（EGFL)结构域3的核酸及氨基酸序列。EGFL结构 域3的核酸序列在本文中指定SEQIDNO:7及EGFL结构域3的氨基酸序列在本文中指定 SEQIDNO:8。
[0036] 图12显示表皮生长因子-样（EGFL)结构域4的核酸及氨基酸序列。EGFL结构 域4的核酸序列在本文中指定SEQIDNO:9及EGFL结构域4的氨基酸序列在本文中指定 SEQIDNO： 10〇
[0037] 图13显示表皮生长因子-样（EGFL)结构域5的核酸及氨基酸序列。EGFL结构 域5的核酸序列在本文中指定SEQIDNO:11及EGFL结构域5的氨基酸序列在本文中指定 SEQIDNO： 12〇
[0038] 图14显示表皮生长因子-样（EGFL)结构域6的核酸及氨基酸序列。EGFL结构 域6的核酸序列在本文中指定SEQIDNO:13及EGFL结构域6的氨基酸序列在本文中指定 SEQIDNO： 14〇
[0039] 图15显示包括表皮生长因子-样（EGF