中的用途。
[0063] 关于静脉内注射，剂量水平变动于约〇? 001mg/kg，0. 01mg/kg~至少10mg/kg，以 如本文所述从至少约每24, 36,48小时~约每96小时及尤其是每48, 72,或96小时或以 上的规则的时间间隔。在特定实施方式中，静脉内注射剂量水平变动于约0.lmg/kg~约 10mg/kg，以如本文所述从约每48小时~约每96小时及尤其是每48, 72,或96小时或以上 的规则的时间间隔。在另一特定实施方式中，静脉内注射剂量水平变动于约lmg/kg~约 10mg/kg，以如本文所述从约每48小时~约每96小时及尤其是每48, 72,或96小时或以上 的规则的时间间隔。在再一特定实施方式中，静脉内注射剂量水平变动于约0.〇lmg/kg~ 约lmg/kg，以如本文所述从约每48小时~约每96小时及尤其是每48, 72,或96小时或以 上的规则的时间间隔。在再一特定实施方式中，静脉内注射剂量水平变动于约0.lmg/kg~ 约lmg/kg，以如本文所述从约每48小时~约每96小时及尤其是每48, 72,或96小时或以 上的规则的时间间隔。
[0064] 关于皮下注射，剂量水平变动于约0?01mg/kg~至少10mg/kg，以如本文所述从约 每48小时~约每96小时及尤其是每48, 72,或96小时或以上的规则的时间间隔。在特定实 施方式中，注射剂量水平变动于约〇.lmg/kg~约10mg/kg，以如本文所述从约每48小时~ 约每96小时或以上的规则的时间间隔，及尤其是每48, 72,或96小时。在另一特定实施方 式中，注射剂量水平变动于约lmg/kg~约10mg/kg，以如本文所述从约每48小时~约每96 小时或以上的规则的时间间隔，及尤其是每48, 72,或96小时。
[0065] 在再一特定实施方式中，注射剂量水平变动于约0. 〇lmg/kg~约lmg/kg，以如本 文所述从约每48小时~约每96小时或以上的规则的时间间隔，及尤其是每48, 72,或96小 时。在再一特定实施方式中，注射剂量水平变动于约〇.lmg/kg~约lmg/kg，以如本文所述 从约每48小时~约每96小时或以上的规则的时间间隔，及尤其是每48, 72,或96小时。
[0066] 通常选择经皮剂量以提供相比使用注射剂量实现的类似或更低血水平。
[0067] 本发明的化合物可作为单独的活性剂施用，或它们可与其他试剂组合施用，包括 展示相同或类似治疗性活性及对于所述组合的施用测定为安全的及有效的其他化合物。 其他用于治疗CHF的所述化合物包括：脑促尿钠排泄肽（BNP)，阻断特异性神经激素的形 成或作用的药物（例如血管紧张素转变酶抑制剂（ACE-抑制剂），血管紧张素受体拮抗剂 (ARBs)，醛留酮拮抗剂及0 -肾上腺素能药物受体阻断剂），增强心脏收缩性的变力性剂 (例如多巴酚丁胺，地高辛），减少淤血的血管扩张剂（例如硝酸酯，奈西立肽）和/或利尿 药（例如呋塞米），及一或多种抗高血压药试剂（例如0 -阻断剂，ACE-抑制剂及ARBs)， 硝酸酯（硝酸异山梨酯），肼屈嗪，及钙通道阻断剂。
[0068] 如上所述，医学干扰涉及药物治疗要求选择适当的药物及其以足够的剂量方案递 送。足够的剂量方案涉及治疗的足够的剂量，途径，频度，及持续时间。药物治疗的根本目标 是在作用位点获取最佳药物浓度，以致使经治疗的患者克服使需要治疗的病理学过程。广 义地说，药物处置的原理的基础知识辅助适当的剂量方案的选择。但是，可在这里使用治疗 性药物监控（TDM)作为辅助主治医师确定用于个体患者的医学治疗的选定的药物的有效 及安全的剂量方案的补充性工具。
[0069] 靶浓度及治疗性窗：最佳药物浓度的定义变化取决于特定药物的药效学特征。用 于时间-依赖性抗生素（如青霉素）的最佳治疗，例如，与达到2~4的峰浓度和MIC(最 小抑制性浓度）的比例及等于75%的剂量间隔的MIC以上的时间相关。浓度-依赖性抗生 素（如庆大霉素），例如，功效与获得约8~10的峰浓度和MIC比例相关。与特定药物的 施用相关的细微差别无关地，药物治疗旨在在已于之前基于靶物种中药物的药物代谢动力 学，药效学及毒性特征测定的"治疗性窗"的限制内达到靶血浆浓度（其常反映作用位点的 浓度）。此窗的宽度就不同药物及物种而变化。当最小有效的浓度和最小毒性浓度之间的 差异小（2~4倍）时，治疗性窗被称为窄。相反，当有效和毒性浓度之间有大的差异时，药 物视为具有宽治疗性窗。有窄治疗性窗的药物之一例为地高辛，其中平均有效和毒性浓度 之间的差异为2或3倍。另一方面，阿莫西林具有宽治疗性范围，及患者的过量施剂通常不 与毒性问题相关。
[0070] 药物应答中的存活力：有相应药物应答的相同物种的健康受试者中的显著的存活 力是共同的。而且，疾病状态具有影响器官系统及功能（例如，肾，肝脏，含水量）（可进而影 响药物应答）的潜力。进而，此贡献于施用药物的患病个体中药物应答的增加的差异。然 而另一相关问题涉及以其导致可导致对一或两种药物应答的改变的药物代谢动力学相互 作用的时间施用多于一种药物。总之，生理（例如，年龄），病理（例如，疾病效应），及药理 学（例如，药物相互作用）因素可改变动物中的药物处置。随其发生的个体中增加的存活 力可导致有窄治疗指数的药物的治疗性失败或毒性。
[0071] 将受益于本发明的治疗方案的患者群相当地多样，例如，患损伤的肾功能的患者 是良好的候选，因为连续的水平的蛋白治疗剂常相关于肾血管球沉着物。因此，如描述于 本发明的不维持恒定血浆水平的治疗性方案的实用性将对于患既有的功能的任何减少可 有害的缓和的肾功能的患者非常有益。类似地，如本文所述短暂的及间歇的暴露于治疗剂 (例如GGF2)可有益于患响应用生长因子的慢性及连续的刺激的肿瘤类型的患者。其他可 特异性地受益于如本文所述的间歇的治疗的患者是患许旺细胞瘤及其他外周神经病的患 者。这是本发明的优势，即间歇的施剂可在不维持各组织的连续的副作用-相关的刺激中 具有显著的优点。
[0072] 以确定血清药物水平，以及报告的水平的解释的目的采血的恰当的时机要求考虑 药物测量的药代动力学性质。将这些性质的讨论中使用的一些术语在以下段落定义。
[0073] 半衰期：间隔开始时存在的血清浓度降低50%需要的时间。知晓近似的半衰期必 要于临床医师，由于其决定口服试剂的最佳施剂日程表，血清浓度的剂量内波动，及需要于 达到稳定状态的时间。
[0074] 简言之，已对GGF2进行多个药物代谢动力学研宄。GGF2的典型的半衰期就静脉内 (iv)途径，在4和8小时之间，然而经皮下（皮下）施用的GGF2的半衰期在11和15小时 之间。Cmax，AUC，Tmax及T1/2显不于以下表1和2。当半衰期对于通过这些方法精确测定 过长时，分几次代替一次。
[0075] 表1及表2
[0076]附录 7
[0077] 单个静脉内或皮下剂量的125I_rhGGF2后雄性Sprague-Dawley大鼠血衆中 125I-rhGGF2-来源的放射性的平均药代动力学
[0078]
【主权项】
1. 包括表皮生长因子-样（EGF-样）结构域的肽用于制备通过以至少48小时的间隔 施用来治疗或预防哺乳动物心力衰竭的组合物的用途，其中所述治疗有效量对于治疗或预 防所述哺乳动物的心力衰竭有效。
2. 权利要求1的用途，其中所述组合物每48小时施用。
3. 权利要求1的用途，其中所述组合物每96小时施用。
4. 权利要求1的用途，其中所述组合物每4天，每周，每10天，每14天，每个月，每2个 月，每3个月或每4个月施用。
5. 权利要求1的用途，其中所述哺乳动物是人。
6. 权利要求1的用途，其中所述肽是重组人GGF2。
7. 权利要求1的用途，其中所述肽具有以下氨基酸序列： SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTCDRCQNYVMASFYKAEELYQ。
8. 权利要求1的用途，其中所述肽具有以下氨基酸序列： SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTCDRCQNYVMASFYKAEELY。
9. 权利要求1的用途，其中所述肽由神经调节蛋白（NRG) -1基因，神经调节蛋白 (NRG)-2基因，神经调节蛋白（NRG)-3基因，或神经调节蛋白（NRG)-4基因编码。
【专利摘要】本发明涉及治疗哺乳动物的心力衰竭。因此，本发明针对建立剂量方案，其维持和/或增强通过施用神经调节蛋白(例如神经胶质生长因子2(GGF2)或其亚序列)赋予的治疗性益处，而伴随地最小化任何潜在副作用。
【IPC分类】A61K38-18, A61P9-04
【公开号】CN104623633
【申请号】CN201510010273
【发明人】A·卡加诺, A·甘谷利, J·艾希, T·帕利
【申请人】阿索尔达治疗公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2009年7月17日
【公告号】CA2731113A1, CN102159236A, EP2320933A1, EP2320933A4, US20110166068, US20130324466, WO2010030317A2