口腔护理产品及其使用方法
【专利说明】口腔护理产品及其使用方法
[0001] 本申请是申请日为2009年2月6日、申请号为200980104886. 1、发明名称为"口 腔护理产品及其使用方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本申请要求2008年2月9日提交的美国专利申请序列号61/027,441的权利，还 要求2008年2月9日提交的美国专利申请序列号61/027, 442以及2008年2月8日提交 的美国专利申请序列号61/027, 432、61/027, 431、61/027, 420和61/027, 435的权利，这些 专利申请的内容都通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和低剂量的氟化物的口腔护理 组合物，并涉及使用这些组合物的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 精氨酸和其他碱性氨基酸已被提出用于口腔护理，且据信在抵抗蛀洞形成和牙齿 敏感上具有显著的好处。但是，要将这些碱性氨基酸与具有口腔护理好处的矿物质（如氟 和钙）组合形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理产品，已证明是极具挑战性的。具体 地讲，碱性氨基酸可提高pH和促进钙离子的解离，而钙离子可与氟离子反应形成不溶性沉 淀物。此外，较高的pH具有造成刺激的潜在可能。但是，在中性pH或酸性pH下，利用精氨 酸碳酸氢盐（本领域教导说其是优选的）的系统可释放二氧化碳，导致容器膨胀和暴裂。此 外，可预期的是，将PH降低到中性或酸性条件会降低配方的功效，因为精氨酸可形成对牙 齿表面亲和力较差的不溶性精氨酸-钙复合物，而且降低pH会减少配方可能具有的任何缓 冲口腔中龋齿乳酸的作用。部分上由于这些未得到解决的配方困难，部分上由于精氨酸在 本领域中一般已被认为是氟化物的潜在替代物而不是共活性物，因此一直以来制造同时包 含精氨酸和氟化物的口腔护理产品的动机很弱。另外的困难由抗微生物剂的添加所潜在造 成。例如，市售的基于精氨酸的牙膏如ProClude?和DenClude??含有精氨酸碳酸氢盐和 碳酸钙，但不含氟化物，也不含任何抗微生物剂。
[0006] 同时，抗微生物剂如三氯生在牙膏中的价值已得到许多牙科医生的认可。但是，要 将这些抗微生物剂以有效量递送到牙齿和齿龈是有挑战性的，而且它们的溶解性、递送和 在牙齿上的保持是依赖于配方的。例如，三氯生（5-氯-2-(2, 4-二氯苯氧基）苯酚）仅微 溶于水。
[0007] 氟化物在口腔护理中的好处已得到确认，特别是通过在牙齿中形成对酸溶解（去 矿化）更具抗性的氟磷灰石而提供好处。但是，年纪小的儿童过度暴露于氟化物（例如通 过吞咽大量的氟化牙膏）会受伤害，导致发育中的牙齿出现牙氟中毒，而且虽然牙膏中所 用的氟化物具有出色的安全记录，不过有一些人还是宁愿氟化物的量对于有效性而言是绝 对极小值。
[0008] 因此，需要能提供碱性氨基酸和有益氟化物的稳定的口腔护理产品，所述有益氟 化物剂量低，同时能提供有效的氟化物活性。
[0009] 发明概述
[0010] 现出乎意料地发现，碱性氨基酸如精氨酸与一定量的氟化物（如果没有碱性氨基 酸的话，该氟化物量将属低剂量）相组合，却能使口腔护理好处增强，因此可促进口腔健康 和/或全身健康（包括心血管健康），例如通过降低经由口腔组织发生的全身性感染的潜在 可能来促进全身健康。
[0011] 不想受限于具体的理论，但还是猜测精氨酸有利作用的一个显著因素是，精氨酸 和其他碱性氨基酸能被某些类型的细菌如血链球菌（S.sanguis)代谢，这些类型的细菌不 会造成龋齿，且能与龋齿细菌如变形链球菌（S.mutans)在牙齿上和口腔中竞争位置。分解 精氨酸的细菌能利用精氨酸和其他碱性氨基酸来产氨，从而提高它们的环境PH，而龋齿细 菌则会代谢糖而产乳酸，这趋向于降低牙菌斑PH和使牙齿去矿化，最终导致蛀洞。据信，日 常使用本发明的组合物，会随着时间的推移导致分解精氨酸的细菌相对增加而龋齿细菌相 对减少，从而导致更高的牙菌斑PH，实际上使牙齿免疫而能抵抗龋齿细菌和它们的有害作 用。据信这个PH提高作用可与氟促进再矿化和加强牙釉质的作用从理论上区别开来且与 氟的所述作用互补。
[0012] 但是，不论确切的机制如何，的确出乎意料地发现，氟化物和碱性氨基酸（例如精 氨酸）在根据本发明的口腔护理产品中的组合能在促进再矿化、修复龋前损伤和增强口腔 健康方面产生意想不到的好处，这些意想不到的好处超出且在定性上不同于使用包含有效 量的任一单独化合物的组合物所能观察到的好处。此外，对于在碱性氨基酸不存在下将不 会在治疗上有效的氟化物水平，仍见到有益的作用。
[0013] 另外发现，加入小颗粒研磨剂可进一步增强这个作用，小颗粒研磨剂可有助于填 充牙釉质中的微裂缝和牙质中的微管。还出乎意料地发现，碱性氨基酸与阴离子型表面活 性剂组合在一起存在，能降低细菌对牙齿表面的附着。最后，碱性氨基酸与阴离子型表面活 性剂一起能大大增强溶解性差的活性剂例如抗微生物剂（如三氯生）的溶解、释放、递送、 沉积和有效性。
[0014] 本发明因此进一步涵括用于以下用途的方法：（i)减少或抑制牙龋的形成，（ii) 减少、修复或抑制早期牙釉质损伤，所述损伤例如通过定量光导荧光（QLF)或电龋测量 (ECM)检测到，（iii)减少或抑制牙齿的去矿化和促进再矿化，（iv)减少牙齿的超敏，（V)减 少或抑制齿龈炎，（vi)促进口中伤口或切口的康复，（vii)降低产酸细菌的水平，（viii)提 高分解精氨酸的细菌的相对水平，（ix)抑制口腔中微生物膜的形成，（X)在糖攻击（sugar challenge)后提高和/或维持牙菌斑pH在至少pH5. 5的水平，（xi)减少牙菌斑积累， (xii)治疗干口症，（xiii)例如通过降低经由口腔组织发生的全身性感染的潜在可能来增 强全身健康，包括心血管健康，（XiV)减少牙齿的侵蚀，（XV)使牙齿对龋齿细菌具有免疫 力，和/或（xvi)清洁牙齿和口腔，所述方法包括将本发明的组合物施用于口腔，例如通过 将本发明的组合物施用于有需要的患者的口腔来进行。
[0015] 发明详述
[0016] 本发明因此包含洁齿剂（组合物1. 0)，其包含：
[0017] i.有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸，例如精氨酸；
[0018] 氟化物源，例如可溶性氟化物盐，例如小于0. 1 %氟化物盐，例如
[0019] 提供小于约1000 ppm氟化物，例如小于约700ppm，例如约200
[0020] 至约600ppm氟化物。
[0021] 本发明还提供：
[0022] 1.0. 1.组合物1.0,其中碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组 氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。
[0023] 1. 0. 2.组合物I. 0或1. 0. 1，其中碱性氨基酸具有L-构型。
[0024] 1. 0. 3.任何前述组合物是以包含碱性氨基酸的二肽或三肽的盐的形式提供。
[0025] 1. 0. 4.任何前述组合物，其中碱性氨基酸是精氨酸。
[0026] 1. 0. 5.任何前述组合物，其中碱性氨基酸是L-精氨酸。
[0027] 1. 0. 6.任何前述组合物，其中碱性氨基酸部分或全部为盐形式。
[0028] 1. 0. 7.组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸是精氨酸磷酸盐。
[0029] 1. 0. 8.组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸为精氨酸盐酸盐的形式。
[0030] 1. 0. 9.组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸是精氨酸硫酸盐。
[0031] 1. 0. 10.组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。
[0032] 1. 0. 11.任何前述组合物，其中碱性氨基酸的盐是通过用酸或酸的盐中和碱性氨 基酸而在配方中原位形成。
[0033] 1. 0. 12.任何前述组合物，其中碱性氨基酸的盐是通过中和碱性氨基酸以形成预 混合物，然后与氟化物盐相组合而形成。
[0034] 1. 0. 13.任何前述组合物，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约0. 1至 约20%、例如约1重量％至约10重量％，其中碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
[0035] 1. 0. 14.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约7. 5重 量％。
[0036] 1.0. 15.组合物1.0. 11，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约5重量％。
[0037] 1. 0. 16.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约3. 75重 量％。
[0038] 1. 0. 17.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约1. 5重 量％。
[0039] 1. 0. 18.任何前述组合物，其中氟化物盐选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷 酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺（例如N'-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N'-三（2-乙 醇）_二氢氟化物）、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。
[0040] 1. 0. 19.任何前述组合物，其中氟化物盐为氟磷酸盐。
[0041] 1.0.20.任何前述组合物，其中氟化物盐为单氟磷酸钠。
[0042] 1. 0. 21.任何前述组合物，其中氟化物盐为氟化钠。
[0043] 1. 0. 22.任何前述组合物，其中氟化物盐的存在量占总组合物重量的约0. 01重 量％至约0. 1重量％。
[0044] 1.0. 23.任何前述组合物，其中氟化物盐提供的氟离子量占总组合物重量的约 0. 05至约0. 1重量％。
[0045] 1.0.24.任何前述组合物，其中可溶性氟化物盐提供的氟离子量为约50至约 600ppm〇
[0046] 1. 0. 25.任何前述组合物，其为具有约50至约250ppm可利用氟离子的漱口剂。
[0047] 1. 0. 26.任何前述组合物，其为具有约100至约500ppm可利用氟离子的洁齿剂。
[0048]I.0.27.任何前述组合物，其中pH为约6至约9,例如约6. 5至约7. 4或约7. 5至 约9〇
[0049] L 0?28?任何前述组合物，其中pH为约6. 5至约7. 4。
[0050] L0? 29?任何前述组合物，其中pH为约6. 8至约7. 2。
[0051] 1.0. 30.任何前述组合物，其中pH大约为中性。
[0052] 1. 0. 31.任何前述组合物，其还包含研磨剂或微粒。
[0053] 1.0.32.刚刚所述的组合物，其中研磨剂或微粒选自碳酸氢钠、磷酸钙（例如二水 磷酸二钙）、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅（例如水合二氧化硅）、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、 塑料颗粒（例如聚乙烯）以及它们的组合。
[0054] 1.0.33.刚刚所