一种复方降压制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及到血管紧张素转化酶抑制剂和美托法宗（曾用名 美托拉宗）为有效成分的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 高血压是目前最常见的心血管疾病之一，治疗不积极极易引起脑卒中、心肌梗塞、 心力衰竭、慢性肾病等并发症，且致残、致死率高，消耗大量医疗资源和社会财富，给家庭和 社会带来很大负担。因此，高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症发生与 死亡的总体风险，治疗所有可逆性心血管危险因素、靶器官损伤以及并存的其它临床疾病。
[0003] 目前，治疗高血压的药物有钙通道拮抗剂（CCBs)、0 -受体阻滞剂、血管紧张素转 化酶抑制剂（ACEI)、血管紧张素II受体阻断药（ARBs)和利尿剂五类药物。但单一药物治 疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物才能达到降压目 标，尤其是血压超过正常值20/10mmHg的患者。联合用药是目前治疗高血压的首选方案，通 过不同机制降压，互为补充，防止单药加量后的抵消机制；不同效应时间的药物联合应用可 以延长降压时间，减少不良反应，从而加强对靶器官的保护作用。但几种药物同时服用，患 者依从性差，且几种药物的剂量搭配由于制剂剂量的问题以及医生的认知程度，往往不是 最优化的配比。为了满足高血压患者的需要和提高服药依从性，将不同作用机制的药物开 发为复方制剂已成为国内外药企竞相追逐的主要方向。
[0004] 美托法宗（Matolazone)是一种噻唑啉类衍生物，曾用名为美托拉宗，具有利尿降 压作用，药效同噻嗪类利尿药相似，其排钠利尿作用是氢氯噻嗪的10倍，但无抑制碳酸酐 酶作用，对体内的酸碱平衡有重要意义。本品口服吸收迅速，广泛与血浆蛋白及红细胞结 合，血浆半衰期约8h。服药后Ih出现利尿作用，持续12~24h。与氢氯噻嗪不同的是，美 托法宗不会使肾血流量和肾小球滤过率降低，显示了其良好的肾脏保护作用。
[0005] ACEI类降压药的作用机理是抑制血管紧张素转化酶阻断肾素血管紧张素系统发 挥降压作用。大规模的临床试验显示此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护（尤 其是对肾脏的保护作用）和心血管终点事件预防作用。单用降压作用明确，限盐或加用利 尿剂可增加血管紧张素转化酶抑制剂的降压效应。尤其适用于糖尿病肾病、非糖尿病肾病、 代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。
[0006] 临床上使用小剂量噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪和ACEI组成的复方药物在协同降压 方面表现突出，并且ACEI还可抑制噻嗪类利尿剂引起的肾素-血管素紧张系统（RAS)激活 和部分抵消低血钾的副作用，但长期应用仍有可能发生咳嗽、血钾异常、血管神经水肿等问 题。另外，此类复方对靶器官的保护作用没有得到相应的增强，相反可能由于对脂质代谢影 响而有减弱。而高血压治疗的目是的降低心血管并发症的风险，降压固然重要，但靶器官保 护才是目的。
[0007] 开发一种对高血压者的靶器官保护作用好，不良反应少的复方降压药，降低高血 压引起的心脑血管事件的风险，不论从临床意义还是社会意义来讲，都是值得研宄和亟待 解决的。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供组方合理，配比优化的长效复方降压制剂，以增 加其协同作用，减少不良反应和毒性作用，并提高患者的依从性。
[0009]本发明经过大量的试验发现，血管紧张素转化酶抑制剂类降压药（简称ACEI)，如 依那普利、贝那普利、赖诺普利，和美托法宗在一定剂量的配比范围内，具有良好的协同作 用和降血压效果。适用于重度及顽固性高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。
[0010] 因此，本发明的技术方案是提供一种含有血管紧张素转化酶抑制剂类降压药和美 托法宗的治疗高血压的药物组合物。
[0011] 本发明所述治疗高血压的药物组合物，含有血管紧张素转化酶抑制剂、美托法宗 和药学上可接受的辅料。
[0012] 其中，按重量份数计，二组分的比例为血管紧张素转化酶抑制剂：美托法宗为1~ 80 :0. 1~10 ;优选血管紧张素转化酶抑制剂：美托法宗为10~40 5~1。
[0013] 本发明所述的血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利、依那普利、福辛普利、雷米普 利、赖诺普利、喹那普利、培哚普利及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合 物。
[0014] 优选的，本发明所述的血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利、贝那普利、赖诺普利 及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
[0015] 进一步优选的，本发明所述的血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利及其生理上可 接受的盐或酯。
[0016] 本发明所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包 衣材料及其他辅料等的一种或一种以上的混合物。
[0017] 所述的粘合剂可以是蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基 纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆等。
[0018] 所述的填充剂可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类 及甘露醇等。
[0019] 所述的崩解剂可以是干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡 咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。
[0020] 所述的润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇类 及月桂醇硫酸镁等。
[0021] 所述的助流剂可以是微粉硅胶、滑石粉等。
[0022] 所述的包衣材料可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂VI号、聚乙 烯吡咯烷酮、乙基纤维素、醋酸纤维素等。
[0023] 所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂等，增塑剂如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅 油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯等，遮光剂如二氧化钛等。
[0024] 具体的，本发明所述的药物组合物，由以下重量百分比的成分组成：
[0025]
【主权项】
1. 一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由血管紧张素转化酶抑制剂、美托法 宗和药学上可接受的辅料组成，其中血管紧张素转化酶抑制剂与美托法宗的重量比为1~ 80 :0? 1 ~10〇
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，血管紧张素转化酶抑制剂：美托法宗 为 10 ~40 :0? 5 ~1。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为： 卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利、雷米普利、赖诺普利、喹那普利、培哚普利、及其 生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为 依那普利、贝那普利、赖诺普利及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
5. 权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为依 那普利及其生理上可接受的盐或酯。
6. 如权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料 选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料及其他辅料等的一种或一种以上的 混合物。
7. 权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的粘合剂可以是蒸馏水、乙醇、淀 粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维 酮、糖浆、胶浆；所述的填充剂可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机 盐类及甘露醇；所述的崩解剂可以是干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚 乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂；所述的润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸镁、 硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁；所述的助流剂可以是微粉硅胶、 滑石粉；所述的包衣材料可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂VI号、聚乙 烯吡咯烷酮、乙基纤维素、醋酸纤维素；所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂，增塑剂如丙 二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯，遮光剂如二氧化钛。
8. 权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：粉碎、过筛、称量、混合、 加入粘合剂、制粒、干燥、总混、压片或填充等过程；其中粘合剂可以是外加、内加或内外加； 制粒可以是干法制粒或湿法制粒；干燥可以是真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、气流干燥或 沸腾干燥；压片可以是直接压片或制粒压片；胶囊剂可以是硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控 释胶囊和肠溶胶囊。
9. 如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗高血压的药物中的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的高血压是重度及顽固性高血压，尤 其是肾脏损害所致的继发性高血压。
【专利摘要】本发明提供一种治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包括：(1)血管紧张素转化酶抑制剂；(2)利尿剂美托法宗(曾用名美托拉宗)；(3)药学上可接受的辅料。其中血管紧张素转化酶抑制剂与美托法宗的重量比例为10～40：0.5～1。二者组合，加强协同降压作用，增强了对耙器官，尤其是肾脏的保护作用，降低了血钾异常发生的概率，提高了患者的依从性，扩大了用药人群。本发明的药物组合物适用于重度及顽固性高血压，尤其是肾脏损害所致的继发性高血压。
【IPC分类】A61K31-55, A61P9-12, A61K45-06, A61K38-05, A61K31-517
【公开号】CN104740636
【申请号】CN201510102544
【发明人】郭树攀, 陈涛, 王汝涛
【申请人】西安汉丰药业有限责任公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月9日