通过施用基质细胞预防先兆 子痫或子痫。
[0031] 在某些实施方案中，全身施用贴壁基质细胞，而在其它实施方案中，局部施用贴壁 细胞。在其它实施方案中，肌内注射施用贴壁细胞。在某些实施方案中，皮下施用贴壁细胞。
[0032] 在一些实施方案中，贴壁细胞包括选自⑶73、⑶90、⑶29和⑶105的阳性标记物 表达。在其它实施方案中，贴壁细胞包括选自⑶3、⑶4、⑶45、⑶80、HLA-DR、⑶11b、⑶14、 ⑶19、⑶34和⑶79的阴性标记物表达。
[0033] 在一些实施方案中，贴壁基质细胞是由三维（3D)培养获得的。在特定实施方案 中，三维（3D)培养包括3D生物反应器。在仍然其它实施方案中，在3D培养中培养贴壁细 胞是在灌流下进行的。在另外的实施方案中，培养贴壁细胞进行至少3天。在某些实施方 案中，培养贴壁细胞进行直到至少10%的贴壁细胞在增殖。
[0034] 在一些实施方案中，贴壁细胞包括在2维（2D)培养条件下由胎盘或脂肪组织培养 的细胞。
[0035] 在一些实施方案中，贴壁基质细胞是母亲或胎儿自体固有的。在其它实施方案中， 贴壁基质细胞与母亲和/或胎儿是异基因的（allogeneic)。
[0036] 本发明的进一步的目的和优点将在随后的说明书中部分地阐述，并且部分将由说 明书中显而易见，或可以通过实施本发明获得。
[0037] 附图简沐
[0038] 图1.在妊娠期第14天，在测量收缩压（"SBP"）之后，通过在右腿i. m.注射施用 PLA载体或PLX细胞（总共IO6细胞）处理P (妊娠 ）、PPIC (妊娠+聚I :C (TLR3激动剂）） 和PR (妊娠+R837 (TLR7激动剂））小鼠。在妊娠期间逐渐降低的SBP在第17天恢复基准 水平。N提供在括号中。数据表示为平均值+/-SEM。*p<0. 05vs.P+PLA。
[0039] 图2.在妊娠期第14天，通过在右腿i. m.注射，用PLA载体或PLX细胞（总共IO6 细胞）处理P、PPic和PR小鼠。使用第18天安乐死期间收集的尿液测定蛋白质和肌酸酐 含量。对于P+PLA和P+PLX，N = 4，对于其它4组，N = 6。数据表示为平均值+SEM。*p < 0. 05vs. P+PLA。
[0040] 图3A和3B.妊娠期第14天，通过在右腿i. m.注射，用PLA载体或PLX细胞（总 共IO6细胞）处理P、PPic和PR小鼠。在第18天安乐死期间，收集主动脉，并固定在DMT 210肌动描记器的销（pins)上，所述肌动描记器包含加热至37°C且鼓泡通入95% 02/5% CO2的生理盐水溶液。PPIC和PR小鼠显示出内皮功能障碍（乙酰胆碱-诱导的松弛降低 (图3A)，硝普钠诱导的松弛正常（图3B))，其通过PLX细胞治疗得到改善。N提供在括号 中。数据表示为平均值+SEM. * p < 0. 05vs. P+PLA。
[0041] 图4.妊娠期第14天，通过在右腿i. m.注射，用PLA载体或PLX细胞（总共IO6细 胞）处理P、PPIC和PR小鼠。在第18天安乐死期间，由2名研宄者评价每窝幼仔数和每窝 胎儿死亡数。每窝幼仔数或胎儿死亡数没有任何显著性差异。对于P+PLA和P+PLX，N = 4， 对于其它4组，N = 6。数据表示为平均值+SEM。
[0042] 图5.在妊娠期第14天，通过在右腿i. m.注射，用PLA载体或PLX细胞（总共IO6 细胞）处理P、PPIC和PR小鼠。在第18天安乐死期间，测量脾重和体重。PLX细胞改善PR 小鼠的脾肿大，但没有改善PPIC小鼠的脾肿大。对于其它4组，N = 6。数据表示为平均值 +SEM。Λρ<0. 05vs. P+PLA。
[0043] 图6A和6B.在妊娠期第14天，通过在右腿i. m.注射，用PLA载体或PLX细胞（总 共IO6细胞）处理P、PPIC和PR小鼠。在第18天安乐死之后，通过流式细胞仪测量免疫细 胞子集。PLX细胞改善PPIC小鼠中调节性T细胞的降低，但没有改善PR小鼠中调节性T细 胞的降低（图6A)，同时降低PR小鼠中的γ δ T细胞，但没有降低PPIC小鼠中的γ δ T细 胞（图6Β)。对于所有组，N = 2-4。数据表示为平均值+SEM.
[0044] 图7Α和7Β.在妊娠期第14天，通过在右腿i. m.注射，用PLA载体或PLX细胞（总 共IO6细胞）处理P、PPic和PR小鼠。在第18天安乐死期间收集全血，分离血浆，并通过 ELISA测定IL-4和IL-6。PPIC和PR小鼠都显示显著降低的IL-4水平（图7A)和升高的 IL-6水平（图7B)，其都通过PLX细胞处理标准化。数据表示为平均值+SEM。用单向ANOVA， < 0· 05vs. P+PLA。
[0045] 图8.在妊娠期第14天，通过在右腿i. m.注射，用PLA载体或PLX细胞（总共IO6 细胞）处理P、PPIC和PR小鼠。通过对在第18天安乐死之后获得的胎盘进行免疫印迹测量 HIF1_蛋白含量，并针对肌动蛋白含量进行标准化。PLX细胞降低PPIC和PR小鼠中HIF1_ 蛋白含量。数据表示为P+PLA的％的平均值+SEM。用单向AN0VA，* p < 0. 05vs. P+PLA。
[0046] 图9.在妊娠期第14天，通过在右腿i. m.注射，用PLA载体或PLX细胞（总共IO6 个细胞）处理P、PPIC和PR小鼠。对在第18天安乐死之后获得的胎盘进行H&E染色。提 供的图像是IOx放大倍率。在PPIC和PR小鼠中，PLX细胞减少胎盘血管周围的纤维蛋白 沉积（黑色箭头）。P =妊娠 ，PPIC =妊娠（TLR3激动剂）和PR =妊娠+R837 (TLR7激动 剂）。
[0047] 某些实施方案的描沐
[0048] 参照附图和所附的说明书，可以更好地理解本发明的原理和操作。
[0049] 在详细地解释本发明的至少一个实施方案之前，应当理解本发明没有将其应用限 于其在下述说明书中列出的或实施例示例的详细内容。本发明能够以多种方式实施或进行 其它实施方案。而且，应当理解本文使用的措词和术语是用于描述的目的，而不应当被认为 是限制。
[0050] 本发明的实施方案涉及治疗或预防有此需要的受试者中先兆子痫或妊娠诱发的 高血压或子痫的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗或预防有效量的贴壁基质细 胞。"贴壁基质细胞"为可以通过在标准培养条件下粘附至贴壁材料（例如塑料）而被分 离和/或保持的基质细胞。即，"贴壁基质细胞"指其在体外是锚定依赖性的均质或异质细 胞群，即其需要附着于表面或其它细胞以便在体外生长。贴壁基质细胞可以包括至少一种 "基质细胞表型"。如本文使用的"基质细胞表型"是指骨骼髓来源的基质（即，间质）细胞 特有的结构或功能表型。因此，例如，细胞可以具有梭形。可选地或另外，细胞可以表达基 质细胞特有的标记物或标记物（例如表面标记物）的集合。
[0051] 贴壁基质细胞可以源自胎盘或脂肪或骨髓组织或贴壁基质细胞的任何其它来 源。实施方案进一步涉及用于治疗或预防先兆子痫或妊娠诱发的高血压或子痫的制品，所 述制品包括包含标签的包装材料，其中所述包装材料包装药用有效量的来自胎盘或脂肪 组织的贴壁基质细胞。在一些实施方案中，贴壁基质细胞为来自描述在国际专利公开号 W02007/108003和WO 2009/037690 (Plurix的3D-贴壁细胞；PLX细胞）中的胎盘或脂肪组 织的贴壁基质细胞，将其中每篇的全文并入本文作为本文参考。
[0052] 本发明的方面进一步涉及使用贴壁基质细胞（比如来自胎盘或脂肪组织的包括 例如PLX细胞）进行先兆子痫或妊娠诱发的高血压或子痫的治疗或预防的多种作用方式。 在一些实施方案中，通过在妊娠之前施用贴壁基质细胞预防先兆子痫。在其它实施方案中， 通过在妊娠期间的任何时间施用贴壁基质细胞预防先兆子痫。在一些实施方案中，贴壁基 质细胞疗法引起循环血管生成细胞因子从抗血管生成谱向促血管生成谱的变化，从而在子 宫胎盘的接触面诱导内分泌的血管生成作用。在一些实施方案中，该细胞疗法诱导调节子 宫胎盘接触面的螺旋小动脉，引起血管调节和血管舒张及血流量增加。在某些实施方案中， 该细胞疗法诱导可能涉及PE的炎症和免疫过程的全身抑制。
[0053] 在一些实施方案中，在其中胎儿存活率低且孕产妇健康受损的早发型重度先兆子 痫（包括处于约20至约24周之间的妊娠期的受试者）的情况下，肌内施用贴壁基质细胞 逆转或减轻PE症状和改善母亲和儿童的预后。
[0054] 胎盘或脂肪组织来源的贴壁细胞可以使用二维或三维培养条件增殖。如本文使用 的短语"三维培养"是指其中将细胞设置于适合细胞生长同时允许细胞以多于一层生长的 条件下的培养。很好理解的是，活生物体（或组织）中细胞的原位环境是在三维架构中。细 胞被其它细胞围绕。它们被约束在胞外基质纳米级纤维的复杂网络中，所述复杂网络允许 建立各种局部微环境。它们的细胞外配体不仅介导与基底膜的附着，而且还进入（access to)各种血管和淋巴管。氧、激素和营养素被运送给细胞，并且废物被带走。在本发明的三 维培养中的条件被设计为模拟如下文进一步示例的这样的环境。
[0055] 应当理解，三维培养的条件是使得能够扩增贴壁细胞。如本文使用的术语"扩增 (expanding) "和"扩增（expansion) "是指基本上无分化的细胞维持，和最终细胞生长，即 细胞群的增加（例如，至少2倍），而这种增加没有伴随分化。
[0056] 如本文使用的术语"维持（maintaining) "和"维持（maintenance) "是指基本上 无分化的细胞更新，即，基本上稳态的的细胞群，该稳态没有伴随分化。
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