一种用于选择影响肠道蠕动紊乱和疼痛的试剂的方法
【专利说明】一种用于选择影响肠道蠕动紊乱和疼痛的试剂的方法 【背景技术】 技术领域
[0001]胃肠蠕动紊乱的术语适用于通常与疼痛，便秘或腹泻有关的异常的肠道收缩。这 个词语用来描述多种紊乱，在紊乱中由于各种原因导致肠道没有正确发展或失去了协调肌 肉活动能力。这种紊乱可以多种方式显现，并且包括但不限于下述情况：
[0002] ?腹胀
[0003] ?复发性梗阻
[0004] ?肠绞痛
[0005] ?便秘
[0006] ?胃食管返流疾病
[0007] ?顽固、复发性呕吐
[0008] ?腹泻
[0009] ?肠易激综合征（IBS)
[0010] ?炎症性肠病
[0011] ?大便失禁
[0012] ?婴幼儿肠绞痛
[0013] ?经常反复发作的腹痛（FRAP)
[0014] ?反胃
[0015] ?食物不耐受
[0016] 广义上讲，在将食物和分泌物运输至消化道中任何重大的改变都可认为是一种胃 肠蠕动紊乱。
[0017] 需要对胃和肠道进行适当的协调运动以沿着消化道消化和推进肠内容物。胃肠道 (GI)适当蠕动所必需的收缩和放松的模式是复杂的，并且这种模式使用胃肠道（GI)壁内 的神经和肌肉。每天，在任何时候，许多因素都会影响胃肠道（GI)的蠕动（如，体能锻炼、 情绪困扰）。新生婴儿必须发展在胃肠道（GI)中的蠕动的复杂系统。胃肠蠕动紊乱的发病 机理大部分是在多因素情况下产生的。
[0018] 遍及小肠和大肠中，虽然神经和肌肉系统的整体组织结构相似，但是每个部分都 有不同的运动行为。伴随偶尔较长时间蠕动和逆蠕动复合物的固定或短传播的收缩发生在 喂食期间和之后，这使得食物团分解并与消化液相混合以进行适当的吸收。消化后运动肌 动程序更改到具有较长传播的收缩程序，这个收缩程序将消化后的产品移动到肛门方向。 发生其他的更频繁的运动行为，使得蠕动波（即小肠环肌的收缩）允许未消化的食物通过 肠道的进程。
[0019] 衰老、痴呆、中风、帕金森症、脊髓损伤、在分娩期间的直肠撕裂、糖尿病、手术并发 症和神经肌肉紊乱（如，重症肌无力）可能会导致蠕动紊乱。
[0020] IBS，一种常规诊断的肠道蠕动紊乱，数十年以来已被认为是一种结肠的疾病，但 是关于胃肠道（GI)蠕动的研宄已证明潜在的蠕动失调也可能在小肠中发生。IBS可伴有腹 痛。
[0021] 肠易激综合症（IBS)的成因仍然未知。根据一些报道，患有肠易激综合症（IBS) 的病人的小肠和结肠比普通人的小肠和结肠对温和的刺激更加敏感和活跃。
[0022] 偶尔，摄取某些食物之后可能会发生大便失禁。糖、不溶性纤维和淀粉（大米除 外）通常是在肠道内分解，形成可变量的必须排出的气体。大多数患有乳糖酶缺乏的人不 能消化乳糖，所述乳糖是在一些食品（如牛奶、蛋糕）中常见的糖。患有乳糖缺乏的人在摄 取乳糖后可能会出现失控的液体腹泻。
[0023] 在美国便秘是最常见的消化疾病，但是尽管直到病人发展到二级紊乱，例如肛肠 紊乱或憩室疾病，它的频率往往无法确认。
[0024] 没有广泛接受的在临床上有用的便秘的定义。卫生保健提供者通常利用排便的频 率（即每周排便少于3次）来定义便秘。然而，罗马标准（最初于1988年引入，并随后修 改了两次生成罗马III标准）已成为便秘的研宄标准定义。
[0025] 根据针对便秘的罗马III标准，患者必须在之前的3个月中经历至少2种下述症 状：
[0026] ?每周排便少于3次
[0027] ?绷紧
[0028] ?块状或硬的粪便
[0029] ?肛肠梗阻的感觉
[0030] ?排便不完全的感觉
[0031] ?排便需手动操纵
[0032] 便秘是频繁的慢性的，能够显著影响个人的生活质量，并且可能与数量相当大的 卫生保健费用有关。在过去的一年期间，如果便秘发生至少12周（总计，未必是连续地）， 便可认为是慢性的。
[0033] 无论是原发性或继发性，便秘通常有几种原因。这些原因中最常见的有以下几 种：
[0034] ?缺乏纤维的饮食
[0035] ?怀孕
[0036] ?与生活方式变化（如，旅游、新工作或离婚）相关的心理便秘和临床抑郁，患者忽 略了排便的欲望
[0037] ?甲状腺功能减退
[0038] ?电解质不平衡，尤其是如果涉及到Ca++或K +
[0039] ?肿瘤在肠道上产生机械性压迫，或者内部或者外部
[0040] ?神经系统损伤
[0041] ?衰老
[0042] ?帕金森症
[0043] ?铅、汞、磷或砷中毒
[0044] 便秘在怀孕期间是很常见的。由于更高水平的孕酮激素和可能是作为产前维生素 的额外的铁，肌肉收缩通常使食物缓慢移动通过肠道。有时这也伴随有下腹部疼痛。
[0045] 便秘也与增加的年龄有关，所谓的"肠道老化"常见于尤其是超过70岁并且在慢 性病护理机构中的人。这种情况伴随着：
[0046] ?响应于导致肠肌层功能失调的直接刺激的在受损的肌间神经丛中的神经元的数 量减少
[0047] ?左侧结肠增加的胶原沉积，导致结肠和直肠顺应性异常和蠕动不良
[0048] ?对结肠环肌层的抑制性神经输入振幅的减少，导致节段性运动协调不足
[0049] ?在60岁以及更老的人中等离子内啡肽和肠道受体的结合的增加
[0050] 在胃肠蠕动紊乱年龄谱的另一端，来自婴儿肠绞痛的持续或过度的哭泣是婴儿期 最苦恼的问题之一。这对于婴儿、父母、以及所涉及的医护人员来说是苦恼的。烦躁的婴儿 的父母们可能认为哭泣是对他们的照顾能力的控诉或是他们的孩子生病的证据。婴儿肠绞 痛是随着时间的推移解决的情况。
[0051] 对于肠绞痛最广泛接受的定义是韦赛尔（Wessel)标准或"三法则":每天哭泣持续 多于三个小时，每周发生多于三天，并且持续多于三个星期。这个定义也需要婴儿是"健康 和吃得好"。
[0052] 继发于假定的自主神经机能失调的肠能动性增强也被认为是肠绞痛的一个病因。 许多调节运动行为的机制在婴儿中是不成熟的。这些机制的不成熟性可能会导致增加对喂 养不耐受性的可能性。因此，肠绞痛可能是在婴儿（在一个或多个方面的蠕动规则中具有 成熟障碍）的亚群体中的常见的临床表现。
[0053] 根据一些流行病学报告，多达3000万美国人具有胃肠蠕动紊乱。来自医学文献的 现有数据表明，在世界范围内，所有的胃肠道（GI)情况的30-45%均与胃肠蠕动紊乱有关。
[0054] 目前的治疗和建议取决于蠕动紊乱的类型而发生变化，对于便秘的一些示例为：
[0055] ?纤维或膨胀剂（对于慢传输性便秘没有用）
[0056] ?大便软化剂
[0057] ?刺激性泻药
[0058] ?渗透性泻药（例如聚乙二醇）
[0059] ?氯化物-通道活化剂（例如鲁比前列酮（Lubiproston))
[0060] ?血清素激活剂（5-HT4受体激动剂）
[0061] 进一步研宄了乳酸菌（LAB)在随机临床试验中的用途：副干酪乳杆菌-富集洋蓟 在具有功能性便秘患者的治疗中的功效（Riezzo等；Aliment Pharmacol Ther. 2012Feb; 35(4) :441-50)
[0062] 另外，将90名母乳喂养的肠绞痛的婴儿随机分配到在实验中用罗伊氏乳杆菌或 聚二甲硅氧烷的治疗中。在基线处，在两组中平均每天哭闹时间为197分钟。在完成试验 的83名婴儿中，用罗伊氏乳杆菌组的平均每天的哭闹时间比聚二甲硅氧烷组要低，在7天 时（159 :177 分钟）和 28 天时（51 :145 分钟）（Savino F 等，Pediatrics. 2007 ;119(1): el24)〇
[0063] 胃肠蠕动紊乱适用于通常与疼痛有关的异常肠道收缩，对于不同的紊乱有许多不 同种类的治疗方法和建议，其中一些治疗方法和建议要比许多其他的治疗方法和建议更加 有效。
[0064] 因此，存在总体需要和具体问题，解决各种运动紊乱；即如何最好地选择试剂来规 范或治疗胃肠蠕动紊乱和肠/肠道疼痛。
【发明内容】
[0065] 本发明的发明人在此开发出一种新方法，所述新方法用于评估对于不同胃肠蠕动 紊乱进行治疗的试剂，其利用涉及到胃肠道（GI)的肌肉组织和神经系统、以及它们与大脑 的通信的区别方法部分。
[0066] 因此，本发明涉及一种用于选择有效治疗胃肠蠕动紊乱的试剂的方法，其中所述 方法包括：
[0067] a)在胃肠段进行时空（ST)映射的步骤，以分析试剂对胃肠蠕动的效果；和
[0068] b)在胃肠段进行体外神经束记录的步骤，以分析试剂对肠系膜传入神经放电的影 响。
[0069] 在优选的实施例中，在步骤a)中的ST映射是通过视频图像或录像进行的。在本 发明的方法中，步骤a)优选地包括在步骤a)中使用ST映射图，以测量在胃肠段中的移行 性复合运动（MMC)的频率和/或移行性复合运动（MMC)的速率。
[0070] 在本发明的方法中，步骤a)优选地进一步包括管腔内压力的测量，例如管腔内的 峰值压力（PPr)。
[0071 ] 在本发明的方法中，步骤b)优选地包括测量肠系膜传入神经束的自发放电频率。
[0072] 在优选的方面中，本发明公开了用于选择对蠕动紊乱有效的试剂的两步法。在第 一步中发明人结合管腔内压力记录和时空映射图来分析不同的试剂对蠕动的影响。在这一 步骤中优选测量管腔内峰值压力（PPr)，由试剂在老鼠体外空肠和结肠段应用前和应用后 的视频录像。在本方法中的第一步中也计算出移行性复合运动的频率和速率。在第二步中 分析出肠神经信号并测量出肠系膜传入神经束的自发放电频率。因此，本发明公开了一种 用于选择对蠕动紊乱有效的试剂的方法，所述方法包括第一步骤和第二步骤，所述第一步 利用除了视频录像和时空映射图之外还利用管腔内压力变化同步记录，所述第二步骤是神 经信号的分析，例如通过采用肠系膜（如细胞外肠系膜），神经记录。
[0073] 因此，在进一步的实施例中，本发明提供了一种用于选择有效治疗胃肠蠕动紊乱 的试剂的方法，包括步骤：
[0074] (a)在肠道样本中存在和缺乏试验试剂的情况下，记录管腔内的压力，创建时空 (ST)映射图以启动分析不同试剂对胃肠蠕动的效果的分析，其中所述时空映射图是用来测 量移行性复合运动频率和速率；和
[0075] (b)在肠道样本中存在和缺乏试验试剂的情况下，通过测量肠系膜传入神经束的 自发放电频率分析肠神经信号传输。
[0076] 在该方法的优选实施例中，在步骤（a)中测量出管腔内的峰值压力（PPr)。
[0077] 本发明涉及上述两步法，也涉及新菌株。 【附图说明】
[0078] 图1 :器官蠕动记录
[0079] 图2 :来自蠕动记录的图片和数据输出
[0080] 图3 :来自蠕动记录的图片和数据输出
[0081] 图4 :肠系膜神经记录；肠的神经分布
[0082] 图5 :细胞外记录
[0083] 图6 :StMAP插入软件的详情
[0084] 图7 :表示步骤a