组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化妆品、药品和食品领域，并涉及对皮肤或粘膜具有清凉作用的组合 物，所述组合物包含薄荷醇或薄荷醇类化合物或芳香化合物以及选定的酰胺类。
【背景技术】
[0002] 尽管许多年来已知薄荷醇为清凉物质并且至今其在多种应用中仍是不可缺少的， 但是该物质具有一些缺点：其是易挥发的，具有强烈气味，并具有苦味。在较高浓度时，其不 再提供舒适的清凉感觉，而是刺痛或灼热。最后，薄荷醇不能随意进行制剂加工，因为其会 与其它化学组分相互作用。需要开发多种薄荷醇类化合物，其中多种具有改善的味道性质。
[0003] 国际专利申请W0 2012 061698A2(Senomyx)公开了合成的酰胺类，其可用作为 TRPM8调节剂（瞬时受体电位通道M型成员8(TransientReceptorPotentialChannel MelastinMember8))。其涉及能对皮肤或粘膜产生热或冷感觉的物质。这些物质尤其被 推荐用于食品或身体护理产品。
[0004] 虽然近年来已取得进展，并开发了越来越有效的具有萜烯结构的清凉剂，然而在 化妆品和食品领域仍需要清凉剂或协同清凉剂混合物，其具有改善的感觉性质，能更容易 地进行制剂加工，具有从应用工程的观点来看对终端产品的有益作用，以及尤其是，尽管在 低的应用浓度，对皮肤或粘膜具有可被主观上感觉为同样强烈的作用。
[0005] 因此，本发明的目的是提供上述类型的组合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的第一个目的涉及具有清凉效果的组合物，其包含
[0007] (a)式⑴的酰胺
[0008] A-tBj-CO-Nr-CCH^pA2 (I)
[0009] 其中
[0010] A1表示可选取代的芳基、杂芳基或环烷基，
[0011] B表示 0CRbRb、CHRc-CHRd、CRe=CRf、或环烷基，
[0012] p表示从1至3的数值，
[0013] Ra表示具有1-20个碳原子的可选取代的烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、芳 烷基、杂芳基、环-或杂环烷基，
[0014] Rb、IT、Rd、IT和Rf独立地表示氢或具有1-4个碳原子的烷基，以及
[0015] A2表示可选取代的五或六元杂芳基，其具有至少一种选自氮、氧和硫的杂原子，
[0016] 以及其盐，和
[0017] (bl)薄荷醇和/或式（II)、（III)和/或（IV)的薄荷醇类化合物
[0018]
[0019] 其中X表示-0Y或-C0Z以及Y表示以下基团：
[0020] (i)具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或羟基烷基，或烯丙基；
[0021] (ii)具有1-6个碳原子的羟基烷基或二羟基烷基；
[0022] (iii) -OCR1基团；
[0023] (iv) - 0C0(M)0H基团；
[0024] (v)-〇C〇-S基团；
[0025] (vi) - 0C(CH2)nC0R2基团；
[0026] 其中
[0027] M表示直链或支链烷基和/或链烯基，其具有1-10个碳原子，优选具有1-4个碳原 子；
[0028] S表示具有5-12个碳原子的碳水化合物残基，优选为果糖、葡萄糖或蔗糖残基；
[0029] n表示0或数值1-6,优选为2-3 ;
[0030] R1表示直链或支链烷基或羟基烷基或烯丙基，所述直链或支链烷基或羟基烷基具 有1-6个碳原子，优选具有1-2个碳原子；
[0031] R2表示羟基或_NR3R4残基；
[0032] R3和R4彼此独立地表示氢或直链或支链的烷基或羟基烷基，所述直链或支链的烷 基或羟基烷基具有1-6个碳原子，以及优选具有1-2个碳原子，
[0033] 而Z表示以下基团：
[0034] (vii)NR5R6 残基，或
[0035] (viii)NHR7 残基，
[0036] 其中
[0037] R5和R6彼此独立地表示氢、或直链或支链的烷基或羟基烷基、或苯基、或烷氧基苯 基，所述直链或支链的烷基或羟基烷基具有1-6个碳原子，和优选具有1-2个碳原子，所述 烷氧基苯基的烷氧基残基中具有1-6个碳原子，优选具有1-2个碳原子；
[0038] R7表示-(CH2)nC00Rs;
[0039] Rs表示直链或支链的烷基或羟基烷基，所述直链或支链的烷基或羟基烷基具有 1-6个碳原子，和优选具有1-2个碳原子，以及
[0040] n表示0或数值1-10,优选为1-4 ;或
[0041] (b2)芳香化合物。
[0042] 出乎意料的是，已发现所述酰胺类（其已公开于W0 2012061698中）和上述类型 的薄荷醇或薄荷醇类化合物的混合物不仅具有协同增加清凉效果的作用，还被使用者发现 具有更好的味道。该发现同样适用于许多的芳香化合物的组合。
[0043] 在调查口腔护理产品和牙科护理产品的感官性质中，还注意到特别的酰胺类和薄 荷醇或薄荷醇类化合物的混合物协同地降低羟基磷灰石的溶解度和抑制晶体生长，使得所 述组合物还抵制牙釉质脱矿化以及防止牙垢形成。
[0044] 酰胺类
[0045] 组成组（a)的酰胺类是已知的物质，其可由有机化学的相关方法制备得到。对于 它们的制备，我们完全参考国际专利申请号W0 2012 061698A1的内容，且其公开的内容通 过引用的方式被并入到本申请中。
[0046] 在本文中，在式（I)中的两个芳基或杂芳基A1和A2彼此独立地优选对应于任 选取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、 pyrinidinyl或三嗪基残基。这些残基可被烷基、杂烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氨基、N-二 烷基氨基、卤素、硝基、氰基、酰基、羰基、羰基酯或酰胺基取代一次或两次，其中两个取代基 可任选地与所述芳基的杂原子形成脂肪族环或芳香族环，产生双环化合物。
[0047]组[B]优选包含-0CH2 -、- 0CH(CH3) -、0CH(CH2CH2)3-、-CH2CH2-或-CH= CH-残基，或者组[B]衍生自环丙烷、环丁烷、或环戊烷。
[0048] 在另一优选实施方式中，Ra表示任选取代的具有1-6个碳原子的烷基，或任 选取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、 口71~;[111(1;[1^1或三嗪基残基，其中所述取代模式可对应于针对4 1和42的取代模式。
[0049] 优选地，p表示2,而Rb、R'Rd、R6和Rf均表示氢。为了避免产生歧义，规定了所述 各个优选的结构要素均分别地为优选的，或者可根据需要与另一个结构要素组合形成特别 优选的实施方式。在下文中，通过结构式A1至A214进一步详细地解释所述特别优选的实 施方式：
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[0073] 特别优选以下的物质：
[0074] N- (1H-吡唑-5-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0075] N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0076] 2_(对-甲苯氧基）乙酰氯；
[0077] N-(噻吩-2-基甲基）乙胺；
[0078] 2-(2, 3-二氢-1H-茚-5-基氧基）-N-(1H-吡唑-3-基）-N-(噻吩-2-基甲基） 乙酰胺；
[0079] 2- (2, 3-二氢-1H-茚-5-基氧基）-N- (4-甲基-1H-吡唑-3-基）-N-(噻吩-2-基 甲基）乙酰胺；
[0080] 2- (2, 3-二氢-1H-茚-5-基氧基）-N- (3, 5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻 吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0081] N- (3-甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰 胺；
[0082] 4-(N_(噻吩-2-基甲基）-2_(对-甲苯氧基）乙酰氨基）-lH_吡唑-2-鑰氯化 物；
[0083] N-(异噁唑-3-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0084] 2_(苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基）-N_(3-甲基-1H-吡唑-4-基-N-(噻 吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0085] 2-(苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基）-N-(lH-吡唑-4-基）-N-(噻 吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0086] N-环丙基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0087] N-烯丙基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0088] N-丙基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0089] 2_(3_甲氧基苯氧基）-N_(lH-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0090] N-(二环[2. 2. 1]庚烷-2-基甲基）-N-(lH-吡唑-3-基）-2-(对-甲苯氧基）乙 酰胺；
[0091] N-(二环[2. 2. 1]庚烷-2-基甲基）-N-(lH-吡唑-3-基）-2-(对-甲苯氧基）乙 酰胺；
[0092]N-(二环[2. 2. 1]庚烷-2-基甲基）-3-苯基-N_(1H-吡唑-3-基）丙酰胺；
[0093] N-乙基-N- ((5-甲基噻吩-2-基）甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0094] N2- (4-乙基苯氧基）-N-(吡啶-3-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0095] N- (1-甲基-1H-吡唑-5-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰 胺；
[0096] N-(二环[2. 2. 1]庚烷-2-基甲基）-2-苯氧基-N_(1H-吡唑-3-基）乙酰胺；
[0097] N-仲丁基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0098]N-甲基-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0099] 2-(3-甲氧基苯氧基）-N_ (吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0100] 2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基）4-(111-吡唑-3-基）4-(噻吩-2-基甲基）乙酰 胺；
[0101]N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(间-甲苯氧基）乙酰胺；
[0102] 2_(4_乙基苯氧基）-N_ (吡啶-2-yl)_N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0103]N-乙基-N-(噻唑-5-基甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0104] ((R)-N-(l-羟基-3-甲基丁 -2-基）-N-异丙基_2_(间-甲苯氧基）乙酰胺；
[0105] 3, 5-二甲基-N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0106]N-(吡嗪-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0107]N-苄基-N-乙基_2_(对-甲苯氧）乙酰胺；
[0108] 2-(2-异丙基-5-甲基环己基氧基）-N-(2-(吡啶-4-基）乙基）乙酰胺；
[0109]N-(呋喃-2-基甲基）-N-(吡啶-2-基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0110]N-乙基-N-(噻唑-2-基甲基）-2-(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0111] 3, 5, 6-三甲基-N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0112] N-((5-乙基噻吩-2-基）甲基）-N-苯基_2_(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0113] 2-苯氧基-N-(吡啶-3-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0114] 2- (3-氯苯氧基）-N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0115] N-((3_甲基噻吩-2-基）甲基）-N_苯基_2_(对-甲苯氧基）乙酰胺；
[0116] (E)-N-(S-甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-3_对-甲苯基丙烯酰 胺；
[0117] (E)-N-(IH-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-3_对-甲苯基丙烯酰胺；
[0118] (E) -3-对-甲苯基丙烯酰氯；
[0119] (E)-3-(苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）-N-(1H-吡唑-4-基）-N-(噻 吩-2-基甲基）丙烯酰胺；
[0120] (E)-N-(3, 5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-3_对-甲苯基丙 烯酰胺；
[0121] (E)-3-(苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基）丙 烯酰胺；
[0122] (E)-3_(4-甲氧基苯基）-N_(lH-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）丙烯酰胺；
[0123] 1(3,5-二甲基-111-吡唑-4-基）4-(噻吩-2-基甲基）肉桂酰胺；
[0124] N- (1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）肉桂酰胺；
[0125] (E) -3- (2, 3-二氢-1H-茚-5-基）-N- (3, 5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻 吩-2-基甲基）丙烯酰胺；
[0126] (+/_)(E)-2_苯基-N_(1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）环丙烷甲酰胺；
[0127] (E) -3- (2, 3-二氢-1H-茚-5-基）-N- (1H-吡唑-5-基）-N-(噻吩-2-基甲基） 丙烯酰胺；
[0128]N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基）肉桂酰胺；
[0129] 2-(2,3-二氢_111-茚-5-基氧基）-^乙基-^(噻唑-5-基甲基）乙酰胺 ；
[0130] 2-(2,3-二氢_111-茚-5-基氧基）-^乙基-^(噻唑-5-基甲基）乙酰胺 ；
[0131] (+/_) (E)-N-乙基-2-苯基-N-(噻吩-2-基甲基）环丙烷甲酰胺；
[0132]N-(二环[2. 2. 1]庚烷基）(2, 3-二氛-1H-讳基氧基）(1H-P比 唑-5-基）乙酰胺；
[0133]N-(二环[2.2. 1]庚烷-2-基）-2_(环己基氧基）-N_(lH-吡唑-5-基）乙酰胺；
[0134] 2- (2, 3-二氢-1H-茚-5-基氧基）-N-乙基-N- ((5-甲基噻吩-2-基）甲基）乙 酰胺；
[0135] (E)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基）_3_对-甲苯基丙烯酰胺；
[0136] (+/_) (E)-N，2_二苯基-N-(噻吩-2-基甲基）环丙烷甲酰胺；
[0137] 3, 5-二甲基-N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0138] 出)4-烯丙基-3-(7-氯苯并[(1][1，3]二氧杂环戊烯-5-基）4-(噻吩-2-基甲 基）丙烯酰胺；
[0139] (E)-N-乙基_3-(4-(咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基甲氧基）苯基）-N_(噻吩-2-基 甲基）丙烯酰胺；
[0140]N-(环己基甲基）-N_乙基_2_(对-甲苯氧）乙酰胺；
[0141] 薄荷醇和薄荷醇类化合物
[0142] 在本发明的定义中可采用的并形成组（bl)的薄荷醇类化合物一除了其基本物质 薄荷醇自身以外一还可选自例如：薄荷醇甲基醚，薄荷酮甘油缩醛（FEMAGRASiSO?)，薄荷 酮甘油缩酮（FEMAGRAS3808)，乳酸薄荷酯（FEMAGRAS3748)，薄荷醇乙二醇碳酸酯（FEMA GRAS3805)，薄荷醇丙二醇碳酸酯（FEMAGRAS3806)，薄荷基-N-乙基草氨酸酯，琥珀酸 单甲基酯（FEMAGRAS3810)，谷氨酸单薄荷酯（FEMAGRAS4006)，薄荷氧基-1,2-丙二醇 (FEMAGRAS3784)，薄荷氧基-2-甲基-1,2-丙二醇（FEMAGRAS3849)，薄荷烷羧酸酯类和 薄荷烷羧酰胺类WS-3、WS-4、WS-5、WS-12、WS-14、和WS-30,及其混合物。
[0143] 组成组分（b)的所述物质的首个重要代表是琥珀酸单薄荷酯（FEMAGRAS3810)， 其早在1963年作为物质由Brown&Wi11iamsonTobacco公司申请并获得专利权（US 3, 111，127)，以及作为清凉剂，是专利号US5, 725, 865 和 5, 843, 466 (V.ManeFils)的主 题。所述琥珀酸酯和类似物谷氨酸单薄荷酯（FEMAGRAS4006)两者构成了基于二羧酸和 聚羧酸的单薄荷酯的重要代表：
[0144]
[0145] 这些物质的应用实例可在例如文献W0 2003 043431 (U