，干燥结束。每锅干燥过程约2. 0~3. 2小时，出料至洁净 容器内。
[0062] 2. 4 整粒
[0063] 将干颗粒经粉碎整粒，将物料转移至混合室。
[0064] 2. 5 总混
[0065] 将干颗粒置于混合机内，封闭进料口，开机混合，混合结束后，开启出料口，放料至 内衬塑料袋的洁净容器内。
[0066] 3胶囊填充
[0067] 核对药用硬胶囊应为4号胶囊。
[0068] 将药用硬胶囊加入到胶囊料斗中，开启真空，将颗粒加入填充机料斗中，调节加料 时间，手盘车检查，调整填充量，任取10粒，称量后计算平均粒重，扣除空胶囊重量，调整装 量为理论装量〇.09-0. 13g/粒。
[0069] 每20分钟，随机抽取10粒检查平均装量应符合要求。如平均装量出现波动，应及 时调整。
[0070] 4铝塑包装
[0071] 调整铝塑包装机至下述状态，上加热板110_140°C，下加热板110_140°C。热合温 度170-2KTC，打印温度100_150°C。冲切速度：60~80切/min，开机运行检查空板成型情 况，合格后，将中间产品装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装。
[0072] 实施例5:安替可胶囊的含量检泖丨
[0073] -、检测根据本发明的方法制备的安替可胶囊的有效成分的含量
[0074] 1、华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的总量检测方法
[0075] 色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈为流动相 A，以0. 5 %磷酸二氢钾溶液（以g:ml计配制浓度为0. 5 %的磷酸二氢钾水溶液，然后以甲 酸调节pH值为2. 50)为流动相B，按表1进行梯度洗脱；
[0076] 表1色谱检测华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的梯度洗脱
[0077]
[0078] 检测波长为296nm;流速为I.Oml/min;柱温为40°C。理论板数按华蟾酥毒基峰和 酯蟾毒配基峰计算，分别不低于4000。
[0079] 对照品溶液的制备取华蟾酥毒基、酯蟾毒配基对照品适量，精密称定，加甲醇制成 每Iml各含华蟾酥毒基和酯蟾毒配基7. 5yg/ml和2. 5yg/ml的溶液，即得。
[0080] 供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，混匀，称取约2g，精密称定，加 100mL甲醇，置水浴上加热回流1小时，用布氏漏斗抽滤，残渣用适量甲醇洗涤三次，合并滤 液，滤液置水浴上蒸干，残渣加少量甲醇溶解，并用Ig硅胶（200-300目）搅拌均匀后蒸干 甲醇，上硅胶柱，用环已烷：三氯甲烷：丙酮（4 :3 :3)洗脱，收集洗脱液50ml，蒸干，残渣用 甲醇溶解，完全移入IOml量瓶中，并用甲醇定容稀释至刻度，即得。
[0081] 测定法分别精密吸取对照品溶液IOy1，供试品溶液IOy1，注入液相色谱仪，记 录色谱图，测定，即得。
[0082] 根据上述方法，对根据实施例4制备的安替可胶囊取样检测。图1为表2所示为 华蟾酥毒基和酯蟾毒配基对照品的色谱图，图2为样品1中华蟾酥毒基和酯蟾毒配基含量 的检测色谱图，图3为样品2中华蟾酥毒基和酯蟾毒配基含量的检测色谱图，图4为样品3 中华蟾酥毒基和酯蟾毒配基含量的检测色谱图。在上述各图中华蟾酥毒基的出峰时间约为 44. 5~45. 2min，而酯蟾毒配基的出峰时间约为49. 5~50. 3min。根据对照品图谱和供试 品图谱的主峰面积计算得到样品中华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的含量。取样三次获得的检测 结果如表2所示：
[0083] 表2安替可胶囊华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的总量抽样检测
[0084]
[0085] 2、阿魏酸含量检测方法
[0086] 色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，甲醇-1 %冰醋酸溶 液（30 :70)为流动相，检测波长320nm，理论板数按阿魏酸峰计应不低于3500。
[0087] 对照品溶液的制备精密称取阿魏酸对照品10mg，置100mL量瓶中，加甲醇溶解并 稀释至刻度，摇匀，精密量取lml，置IOml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得（每Iml含 阿魏酸〇.Olmg)
[0088] 供试品溶液的制备称取装量差异项下的内容物适量，混匀，精密称定，称取约 0. 6g，精密称定，精密加入甲醇-甲酸（95 :5)溶液25ml，密塞，超声提取30分钟，滤过，弃 去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。
[0089] 测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10y1，注入液相色谱仪，测得峰 面积，计算，即得。
[0090] 根据上述方法，对根据实施例4制备的安替可胶囊取样检测。图5为表3所示为 阿魏酸对照品的色谱图，图6为样品1中阿魏酸含量的检测色谱图，图7为样品2中阿魏酸 含量的检测色谱图，图8为样品3中阿魏酸含量的检测色谱图。根据对照品图谱和供试品 图谱的主峰面积计算得到样品中阿魏酸的含量取样三次获得的检测结果如表3所示：
[0091] 表3安替可胶囊中阿魏酸含量抽样检测
[0092]
[0093] 二、检测根据原工艺方法制备的安替可胶囊的有效成分的含量
[0094] 采用与上述相同的检测方法对根据原工艺制备的安替可胶囊的有效成分的含量 进行检测，结果如表4、表5所示
[0095] 表4原工艺制备的安替可胶囊中阿魏酸含量抽样检测
[0096]
[0097] 表5原工艺制备的安替可胶囊华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的总量抽样检测
[0098]
[0099] 由上述抽样检测结果可见，根据本发明的工艺方法制备的安替可胶囊虽然胶囊的 体积缩小了，但胶囊中的有效成分的含量却显著提高了，由此可使服用量由原来的2粒减 为本发明的一粒即能达到服用剂量要求。而且，根据本发明的工艺方法还显著地改善了安 替可胶囊中的有效成分含量的波动，可准确控制胶囊中华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的总量以 及阿魏酸的含量，进一步保证了药物的稳定性和安全性。
[0100] 尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的 条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利 要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
【主权项】
1. 一种安替可胶囊的制备方法，其特征在于，所述方法包括： 1) 将当归原料以乙醇水溶液回流提取，过滤，取清液，浓缩得当归浸膏；优选地，所述 当归原料为当归粗粉； 2) 将蟾皮原料以水煎煮，滤过，得到蟾皮干浸膏；优选地，所述蟾皮原料为蟾皮粗粉； 3) 将步骤1)所得当归浸膏与步骤2)所得蟾皮干浸膏以质量比为0. 8~2. 3 :1的比 例混合，然后，加入湿润剂，混匀； 4) 经制粒、整粒后，干燥并填充胶囊，即得安替可胶囊。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述乙醇水溶液的体积浓度为 50~95% ;优选地，所述乙醇水溶液的体积浓度为60~80%，更优选地，所述乙醇水溶液 的体积浓度为65%。3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中以ml :g计所述的回流提取中 乙醇水溶液的体积是所述当归原料的质量的3~7倍，回流提取的时间为0. 5~3小时；优 选地，回流提取中乙醇水溶液的体积是所述当归原料的质量的4倍，回流提取的时间为I. 0 小时；更优选地，重复回流提取1~2次。4. 如权利要求1~3中的任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)所述当归浸膏是通 过将步骤1)所述清液在45~55°C下减压浓缩至稠膏状，回收乙醇至无味，干燥得到的。5. 如权利要求1~4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)所述蟾皮干浸膏是通 过将蟾皮原料以水浸泡〇. 5~3小时，然后以质量为所述蟾皮原料的质量的8~16倍的水 煎煮20~70分钟，滤过，冷却至40°C以下，浓缩得到蟾皮干浸膏；优选地，将所述过滤得到 的药渣以质量是所述药渣质量的5~10倍的水再次煎煮10~50分钟，将煎煮液合并后， 过滤、浓缩，得到蟾皮干浸膏。6. 如权利要求1~5的任一项所述的方法，其特征在于，步骤3)所述湿润剂是体积浓 度为30~60%的乙醇溶液；优选为体积浓度为55. 5%的乙醇溶液。7. 如权利要求1~6的任一项所述的方法，其特征在于，步骤4)所述干燥在干燥器中 进行，并设定所述干燥器的进风温度为60-KKTC，出风温度为45-85°C，干燥时间1~3小 时；优选地，所述胶囊为4号硬胶囊；更优选地，所述胶囊装量为0. 09-0. 13g/粒。8. 如权利要求1~7的任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括： 5) 以高效液相色谱对步骤4)所得的安替可胶囊中的华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的总 量进行检测；优选地，所述高效液相色谱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，以乙腈为流动相 A，将以g :ml计浓度为0. 5%磷酸二氢钾溶液为流动相B，所述磷酸二氢钾溶液以甲酸调节 pH值为2. 5 ;所述高效液相色谱是在检测波长为296nm，流速为1.0 ml/min，柱温40°C的检 测条件下进行的； 6) 以高效液相色谱对步骤4)所得的安替可胶囊中的阿魏酸含量进行检测；优选地，所 述高效液相色谱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，甲醇-1%冰醋酸溶液为流动相，其中，甲 醇与体积浓度为1 %的冰醋酸溶液的体积比为30 :70 ;所述高效液相色谱是在检测波长为 320nm的检测条件下进行的。9. 一种根据如权利要求1~8的任一项所述的方法制备的安替可胶囊。10. 如权利要求9所述的安替可胶囊，其特征在于，所述安替可胶囊装量为 0. 09-0. 13g/粒；优选地，所述胶囊为4号硬胶囊。
【专利摘要】本发明提供了一种安替可胶囊的制备方法，所述方法包括：1)将当归原料以乙醇水溶液回流提取，过滤，取清液，浓缩得当归浸膏；优选地，所述当归原料为当归粗粉；2)将蟾皮原料以水煎煮，滤过，得到蟾皮干浸膏；优选地，所述蟾皮原料为蟾皮粗粉；3)将步骤1)所得当归浸膏与步骤2)所得蟾皮干浸膏以质量比为0.8-2.3的比例混合，然后，加入湿润剂，混匀；4)经制粒、整粒后，干燥并填充胶囊，即得安替可胶囊。本发明的方法通过提取生药材有效成分，使满足同等含量要求的胶囊内容物变少，因此可缩小胶囊，有利于患者吞服，特别是对食管癌患者更为有利。
【IPC分类】A61K36/232, A61K9/48, A61P35/00, A61K35/65
【公开号】CN105030722
【申请号】CN201510385236
【发明人】邵春杰
【申请人】长春远大国奥制药有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月30日