可接受性可由本领域技术人员来确定。如果表面活性剂分子的一部分是 疏水性的而一部分是亲水性的，则此表面活性剂是两亲的。用于本申请中公开的佐剂组合 物的表面活性剂的实例包括但不限于Tween表面活性剂和Span表面活性剂。Tween和Span 表面活性剂包括但不限于单月桂酸酯（Tween 20、Tween 21、Span 20)、单棕榈酸酯（Tween 40、Span 40)、单硬脂酸酯（Tween 60、Tween 61、Span 60)、三硬酯酸酯（Tween 65、Span 65)、单油酸酯（Tween 80、Tween 81、Span 80)和三油酸酯（Tween 85、Span 85).
[0083] 所述佐剂组合物可包含接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH 调节剂和缓冲剂等，例如醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、磷酸盐缓冲液等。
[0084]所述佐剂组合物可包含药用发红剂（medicinal rubefacient)，例如辣椒素（源 自辣椒，辣椒（Capsicum minimum))、水杨酸盐类（例如冬青油，水杨酸甲酯）、烟酸酯、擦 洗用酒精、普通草本发红剂包括：丁香（Eugenia caryphyllus)、大蒜（Allium sativum)、 姜（Zingiber officinale)、辣根（Cochlearia armoracia)、芥子（例如白芥或黑芥）、荨麻 (Urtica dioica)、迷迭香油（Rosmarinus officinalis)、芸香（Ruta graveolens) 〇
[0085] 抗原
[0086] 可将本申请中公开的佐剂组合物与一种或多种抗原组合施用。可使用期望诱导针 对其的免疫应答的任何抗原。这样的抗原可从病毒、真菌、或细菌或其它人和/或动物病原 体、或癌细胞获得。所述抗原可以是变应原。全长蛋白质或其片段以及经修饰的或未修饰 的蛋白质可用作抗原。抗原还可包括多糖。在一些情况下，抗原可由DNA或RNA(例如源自 病原体或癌细胞的）编码。
[0087] 癌抗原。许多人类癌症表达特异于癌细胞的细胞表面分子，即，它们不被正常人的 体细胞以可检测水平或显著水平表达。此类抗原的实例包括但不限于下列：各种糖脂类和 多糖、A-甲胎蛋白（AFP)和癌抗原CA125、CA15-3和CA19-9。
[0088] AEE:血清AFP上升到异常高的值发生在几种恶性疾病（包括非精原细胞瘤睾丸癌 和原发性肝细胞癌）和一些良性疾病（包括肝炎和肝硬化）中。
[0089] CA125:癌抗原125 (CA125)是与上皮卵巢癌相关的表面抗原，并且迄今为止CA125 是残留上皮卵巢癌的最灵敏的标志物。CA125也可在患有肺癌、宫颈癌、输卵管癌以及子宫 癌和子宫内膜异位症的患者中升高。
[0090] CA15-3:癌症抗原15-3 (CA15-3)用于就复发，特别是转移性疾病而术后监控乳腺 癌患者。已显示CA15-3在卵巢癌复发的早期检测中是有用的。CA15-3水平也在结肠肿瘤、 肺肿瘤和肝肿瘤中增加。
[0091] CA19-9:血清CA19-9水平通常在患有某些胃肠恶性肿瘤（例如胰腺癌、结直肠癌、 胃癌和肝癌）的受试者中升高。持续升高的血清CA19-9值可能与进行性的恶性病和不良 治疗反应相关联。减小的CA 19-9值可标示着有利的预后和对治疗良好的反应。
[0092] 肮病毒抗原。传播性海绵状脑病（TSE)是特征在于快速进行性衰退（progressive deterioration)(在认知功能和/或协调方面）的一组神经退行性疾病，其总是导致死亡。 TSE在人和动物中发生。TSE的最可能的原因是根据羊瘙痒症（朊病毒疾病最古老的已知 形式）命名的被称为PrPSc的朊蛋白形式，其其源自绵羊和山羊。朊病毒如何引起脑损伤 目前还不清楚，但所有的假设都暗示PrPSc对天然朊蛋白（PrPC)的翻译后修饰以形成淀粉 样蛋白纤维是发病机制中的中心事件。
[0093] 在人中，克罗伊茨费尔特-雅各布病（CJD)是最普遍的TSE(发病率1/百万/年）。 临床上，患者可被诊断为可能的或很可能CJD患者，但神经病理学确认是获得确切诊断所 必需的。神经病理学检查基于组织学损害的三元素：棘细胞层水肿、神经元丧失和反应性星 形胶质化。
[0094] 朊病毒蛋白（PrP)最初被描述为导致传播性海绵状脑病（TSE)的传染剂的 关键组分。TSE是一组神经退行性病症，其包括人中的克罗伊茨费尔特-雅各布病 (Creutzfeldt-Jakob disease)和库鲁病、牛海绵状脑病、绵羊疯痒病以及鹿和麋鹿中的慢 性消耗性疾病。虽然对TSE的病理生理学仍然知之甚少，但几乎不变的特征是PrP (羊瘙痒 症PrP，称为PrPSc)的异常同种型在患病个体被感染的组织中的积累。发现PrP是由宿主 的独特基因Prnp (在人中为PRNP)编码的，其结构在物种之间非常保守。其生理学产物以 可变的水平在许多组织中被表达为称作细胞prp (PrPC)的GPI锚定膜蛋白。
[0095] 病原体。与本申请中描述的佐剂组合物组合使用的抗原包括源自任何病原体（包 括病毒、细菌或真菌、或癌症）的抗原。此类抗原包括，例如病原体的结构以及非结构蛋白 (以它们的天然形式或以经优化而增强免疫原性的形式）例如HIV的Env、Gag和Pol，或 RSV的F蛋白、或流感病毒的HA。
[0096] 可包含在所述佐剂组合物中的其它抗原是：来自脑膜炎奈瑟氏菌 (N. meningitidis)血清群B的蛋白质抗原，例如国际专利申请公开案：TO99/24578 ; W099/36544 ;W099/57280 ;W000/22430和W096/29412中的蛋白质抗原；来自脑膜炎奈瑟 氏菌血清群B的外膜囊泡（outer membrane vesicle) (0MV)制备物，例如国际专利申请 TO0152885中公开的那些；来自脑膜炎奈瑟氏菌血清群A、C、W135和/或Y的寡糖抗原；来 自肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae)的糖类抗原、来自甲型肝炎病毒的抗原（例 如灭活的病毒）、来自乙型肝炎病毒的抗原（例如表面和/或核心抗原）、来自丙型肝炎 病毒、百日咳博德特菌（Bordetella pertussis)的抗原（例如百日咳全毒素（pertussis holotoxin) (PT))和来自百日咳博德特菌的丝状血球凝集素（FHA)(任选地也与百日咳杆 菌粘附素和/或凝集原2相组合）、白喉抗原（例如白喉类毒素）、破伤风抗原（例如破 伤风类毒素）、来自流感嗜血杆菌B型（Haemophilus influenzae B)的糖类抗原、来自 淋球菌（N. gonorrhoeae)的抗原（例如国际专利申请公开案W099/24578;W099/36544; W099/57280)。其它目的抗原包括来自下列的抗原：肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae) (例如国际专利申请W00202606 ;国际专利申请公开案：W099/27105 ;W000/27994 ; W000/37494)、沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis)(例如国际专利申请 W099/28475)、 銀紫单胞菌（Porphyromonas gingivalis)、脊髓灰质炎抗原（例如IPV或0PV)、狂犬病抗 原（例如冻干的灭活病毒（例如77, RabAvert. TM))、麻疹、腮腺炎和/或风疹抗原、流感 抗原（例如血球凝集素和/或神经氨酸苷酶表面蛋白、呼吸道合胞病毒（例如F或G蛋 白）、病毒的嵌杯病毒科（例如诺罗病毒（norovirus)和沙波病毒（sapovirus))、呼肠孤 病毒科（例如轮状病毒）、单纯疱疹病毒、肮病毒、沙门氏菌（Salmonella bacteria)、大肠 杆菌、霍乱弧菌（Vibrio cholera)、粘膜炎莫拉菌（Moraxella catarrhalis)、无乳链球 菌（Streptococcus agalactiae)(B 组链球菌（streptococcus))[例如国际专利申请 PCT/ GB01/04789]、酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes) (A组链球菌）[例如国际专利申请 PCT/GB01/04789]、金黄色葡萄球菌（Staphlylococcus aureus)、呼吸道合胞病毒（例如F 或G蛋白）、病毒的嵌杯病毒科（例如诺罗病毒和沙波病毒（sapovirus))、呼肠孤病毒科 (例如轮状病毒）、单纯疱疹病毒、沙门氏菌。
[0097] 可将糖或糖类抗原缀合至载体蛋白。例如，示例性的载体蛋白是细菌毒素或类 毒素（例如白喉毒素、霍乱毒素、大肠杆菌不耐热类毒素或破伤风类毒素、CRM. sub. 197白 喉类毒素），脑膜炎奈瑟氏菌外膜蛋白[欧洲专利申请0372501]，合成肽[欧洲专利申请 0378881和0427347]，热激蛋白[国际专利申请TO93/17712]，百日咳蛋白[国际专利申 请TO98/58668 ;也参见EP 04711771]，来自流行性嗜血杆菌（H. influenzae)的蛋白D[国 际专利申请W000/56360.]，来自艰难梭菌（C. difficile)的毒素A或B[国际专利申请 TO00/61761]。可使用任何适当的缀合反应，必要时使用任何适当的连接体。
[0098] 编码抗原的核酸。所公开的免疫调节/佐剂组合物可包含编码抗原、编码上述多 肽抗原或蛋白质抗原的核酸。可由核酸编码并且作为基于DNA或RNA的疫苗和载体疫苗被 提供的抗原的实例包括用于HIV、疱疹、肝炎和流感的疫苗。
[0099] 组合物的实例
[0100] 示例性组合物提供于下面的表1中。
[0101] 表 1
[0102]
[0103]
[0104] 上述佐剂组合物1-26是示例性的并且可包含额外的组分，例如额外的油载体（例 如葵花子油、椰子油、豆油）。在其它实施方案中，上述组合物1-26不包含额外的油载体（例 如葵花子油、椰子油、豆油）。
[0105] 表1中所述的佐剂组合物1-26以及本说明书中描述的其它佐剂组合物可包含额 外的组分，例如添加剂（例如抗原、防腐剂、着色剂、香料、缓冲剂、盐等）。
[0106] 佐剂组合物的组分和其相对量
[0107] 本申请中所描述的佐剂组合物可被用于诱导免疫应答例如Th-1应答。Th-1应答 可能特别适合相应于病毒感染、细胞内病原体和肿瘤细胞，因为其包括活化CTL的IL-2和 IFN- y 〇
[0108] 本申请中所描述的佐剂组合物可被用于诱导免疫应答例如Th-2应答。Th-2应 答可能更适合相应于细胞外细菌和蠕虫寄生虫并且还可介导变态反应，因为已知IL-4和 IL-5诱导IgE的产生和嗜酸性粒细胞（eosinophil)的活化。
[0109] 如果需要更高的Th-2应答，那么可将维生素A(例如，全反式维甲酸（ATRA)，一种 维生素A的酸性衍生物）包括在佐剂组合物中。在某些情况下，可能需要引起Th-1型免疫 应答。在这些情况下，所述佐剂组合物可包含维生素C(例如，抗坏血酸盐）和/或维生素 D和/或维生素E和/或类黄酮。
[0110] 所述佐剂组合物可在佐剂组合物中包含：类黄酮和维生素A ;或类黄酮、维生素C 和维生素A ;或类黄酮、维生素D和维生素A ;或类黄酮、维生素E和维生素A ;或类黄酮、维 生素C和E以及维生素A ;或类黄酮、维生素C和D以及维生素A ;或类黄酮、维生素D和E 以及维生素A。要理解，各前述佐剂组合物包含药学上可接受的植物油（例如芥子油、玉米 油、豆油、葵花油等）。此外，要理解各前述组合物可包含所提及的维生素或者其盐或衍生 物。类似地，所述类黄酮可以是类黄酮或其盐或衍生物。
[0111] 在某些实施方案中，与包含药学上可接受的植物油（例如芥子油）和类黄酮或包 含药学上可接受的植物油（例如芥子油）和维生素（例如，维生素A、C、D和/或E)的佐剂 组合物的效果相比，在佐剂组合物中包含药学上可接受的植物油（例如芥子油）、类黄酮和 维生素（例如，维生素A、C、D和/或E)可产生增强的免疫应答（例如，协同效应）。
[0112] 本申请中公开的佐剂组合物可包含芥子油或另一种药学上可接受的油载体。具有 发红剂性质的药学上可接受的油载体（例如芥子油）适合于制备用于通过粘膜或皮肤的上 皮细胞施用或直接注射施用（通过例如肌内或真皮内施用）的佐剂组合物。
[0113] 以液体形式用于本申请中所描述的佐剂组合物中的药学上可接受的油载体（例 如芥子油）的体积可在佐剂组合物的总体积的1至95%的范围内。因此，在某些情况下， 药学上可接受的油载体可构成主题（subject)佐剂组合物总体积的1%、5%、10%、20%、 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%(按体积计）。
[0114] 可被包含在主题佐剂组合物中的维生素（或其盐或衍生物）的量可基于受试者的 体重来确定。一般地，推荐的每日供给量可被用于确定可存在于主题佐剂组合物中的维生 素的量。
[0115] 例如，可被包含在主题主体佐剂组合物中的维生素A的量可在1至250yg/kg体 重的范围内，例如 1 y g/kg、5 y g/kg、10 y g/kg、20 y g/kg、30 y g/kg、50 y g/kg、70 y g/kg、 90 y g/kg、110 y g/kg、130 y g/kg、150 y g/kg、170 y g/kg、190 y g/kg、210 y g/kg、230 y g/ kg 或 250 y g/kg 体重。
[0116] 例如，可被包含在主题佐剂组合物中的维生素C的量可在1至lOOmg/kg体重的范 围内，例如 1、5、10、15、30、50、70、80、90 或 100mg/kg 体重。
[0117] 例如，可被包含在主题佐剂组合物中的维生素D的量可在0. 01至10 y g/kg的体 重的范围内，例如〇? 〇l、〇. 5、1、2、5、7、8、9或10y g/kg体重。
[0118] 例如，可被包含在主题佐剂组合物中的维生素E的量可在0. 01至10 y g/kg体重 的范围内，例如 〇? 〇l、〇. 05、0. 1、0. 5、1、2、5、7、8、9 或 10y g/kg 体重。
[0119] 可被包含在主题佐剂组合物中的类黄酮（或其盐或衍生物）的量可基于受试者的 体重来确定。类黄酮（例如儿茶素（如儿茶素水合物））的量可在1至l〇〇mg/kg的受试者 体重的范围内，例如1、5、10、15、30、50、70、80、90或100mg/kg的体重。
[0120] 所述佐剂组合物可以是悬浮剂、片剂（用于吞咽或咀嚼的）、快速溶解片剂或凝胶 或贴带（strips)、胶囊、粉剂、凝胶、乳膏剂、洗剂、软膏剂、气溶胶等的形式。<