一种新型氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种新型氰基丙烯酸酯类医用胶及其制 备方法和用途。本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶在室温条件下可长期保存，并且可实现快 速降解以及优异的用户体验。
【背景技术】
[0002] 据统计，世界上每年要做400万例以上的外科手术。在外科手术中，创口的止血、 抗菌是基础。对生物体组织的修复，缝、扎是两项最基本的操作。但是，这种方法不仅烦琐、 费力、费时，而且容易造成新的损伤和出血，给病人带来更多的痛苦。对于那些找不到出血 点的大面积渗血，医生也感到束手无策，而具有快速止血、封闭和粘合功效的医用胶的出现 则为解决上面的问题提供了一种解决方案。
[0003] 医用胶一般指氰基丙烯酸类组织胶，其作用机理是利用氰基丙烯酸酯类组织胶在 创面血液、组织液中阴离子作用下，快速聚合、固化成膜，生成具有高抗拉强度的弹性薄胶 膜，电镜下该胶膜呈网状结构，可有效地阻止血红蛋白、血小板通过，从而达到止血、粘合和 封闭的功效。关于氰基丙烯酸酯类胶粘剂最早的报道是可追溯到1959年，美国Eastman Kodak公司开发出了氰基丙稀酸甲酯（Eastman910)，该产品具有的瞬间粘合性立刻引起了 医学界关注。后来氰基丙烯酸酯类胶粘剂的家族里陆续又增加了许多新成员，这包括氰基 丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、a -氰基丙烯酸正辛酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸 乙氧基丁酯、氰基丙烯酸乙氧基辛酯、氰基丙烯酸丁基乳酰基酯、氰基丙烯酸异辛基乳酰基 酯等。氰基丙烯酸酯类胶粘剂具有组份单一、简单易用、室温快速固化、粘结强度高等优点， 因此在包括医疗领域的许多领域都有应用。目前氰基丙烯酸酯类医用胶已广泛用于临床， 主要应用领域包括：用于体表切口和创口的粘合，用于体内脏器断面的封闭止血以及用于 食道胃底静脉曲张血管栓塞等。
[0004] 目前市售的氰基丙烯酸酯类化合物可用式I的化学结构式来表示：
[0005]
[0006] 1)R可以为具有1-20个碳原子数的线形、支化或环状烷基等；
[0007] 或者，2)R也可以是具有式-R2-O-R3的基团，其中RjPR3分别独立为具有1-20个 碳原子数的线形、支化或环状烷基；
[0008] 或者，3)R可以为具有式-R4-COO-R5的基团，其中R4和R5分别独立为具有1-20个 碳原子数的线形、支化或环状烷基。
[0009] 式I所示的氰基丙烯酸酯化合物按照酯基部分的不同，可分为：1)氰基丙烯酸烷 基酯类；2)氰基丙烯酸烷氧基酯类；3)氰基丙烯酸乳酰基酯类。氰基丙烯酸烷基酯和氰基 丙烯酸烷氧基酯类产品具有粘合速度快并且粘结强度高等优点，但在临床上应用尤其是在 体内应用时，这两种产品都有各自的缺点，即生成的聚合物化学性质非常稳定，而体内也缺 乏有效分解聚合物的酶，这导致这两类聚合物会在体内长时间作为异物（或植入物）存在， 给患者带来一些风险。而氰基丙烯酸烷基酯类产品还具有胶膜较硬的缺点。与氰基丙烯酸 烷基酯和氰基丙烯酸烷氧基酯相比，氰基丙烯酸乳酰基酯类产品的降解性和生物相容性等 方面明显好于氰基丙烯酸烷基酯和氰基丙烯酸烷氧基酯类产品，尤其是具有较快的降解速 度，因此在体内医用应用时也更加安全，但是粘结速度和粘结强度又存在不足。
[0010] 为了提高氰基丙烯酸烷基酯的降解速度，国内外科学家都做了大量的尝试。如将 氰基丙烯酸烷基酯和氰基丙烯酸乳酰基酯按照一定比例混合，在实际应用时两种单体原位 发生共聚反应形成共聚物。由于氰基丙烯酸乳酰基酯的聚合片段为共聚物提供了可降解部 位，大大提高了共聚物的降解速度，同时由于氰基丙烯酸乳酰基酯的生物相容性更加优秀， 因此该产品不仅能够提供较高的粘结强度和较好降解速度，也能带来更优的用户体验。但 是，氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物十分不稳定，由于乳酰基的存在，造成该化合物对酸、碱 十分敏感，极易发生水解反应，而水解产物又能加快氰基丙烯酸乳酰基酯类的聚合反应，因 此该产品在室温下很难长时间保存。虽然可以通过低温设施来延长氰基丙烯酸乳酰基酯类 医用胶的储存期，但是这样会大大增加生产、储存和运输的成本，也会带来额外的风险。
[0011] 综上所述，现有技术关于氰基丙烯酸酯类医用胶都存在着缺陷，临床上急需一种 可长期储存且兼有降解快速、粘结迅速、粘结强度优异以及胶膜柔软等特点的医用胶。本发 明的目的是提供一种可长期储存且兼有降解快速、粘结迅速、粘结强度优异以及胶膜柔软 等特点的氰基丙烯酸酯类医用胶。
【发明内容】
[0012] 要解决的抟术问题
[0013] 本发明的目的是提供一种可在室温下长期储存，且可在体内快速降解的氰基丙烯 酸酯类医用胶。
[0014] 本发明的另一个目的是提供所述氰基丙烯酸酯类医用胶的制备方法。
[0015] 本发明的另一个目的是提供所述氰基丙烯酸酯类医用胶在作为止血材料中的用 途。
[0016] 抟术方案
[0017] 本发明是通过下述技术方案实现：
[0018] -种氰基丙烯酸酯类医用胶，所述医用胶是由包括以下组分的原料制备而成：氰 基丙烯酸酯类组合物（A);以及一种复合稳定剂（C);
[0019] 其中所述氰基丙烯酸酯类组合物（A)包含如下组分：
[0020] Al:氰基丙烯酸烷基酯类化合物和/或氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物，其中所述 氰基丙烯酸烷基酯类化合物包括选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸异丁 酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯、氰基丙烯酸异辛酯等。所述氰基丙烯酸烷氧基 酯类包括氰基丙烯酸甲氧基甲酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸甲氧基丁酯、氰基丙 烯酸甲氧基辛酯、氰基丙烯酸乙氧基甲酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基丁 酯、氰基丙烯酸乙氧基辛酯中的一种或多种化合物；和
[0021 ]A2:氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物，其中，所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物包括 选自氰基丙烯酸甲基乳酰基酯、氰基丙烯酸乙基乳酰基酯、氰基丙烯酸丙基乳酰基酯、氰基 丙烯酸丁基乳酰基酯、氰基丙烯酸戊基乳酰基酯、氰基丙烯酸已基乳酰基酯、氰基丙烯酸异 辛基乳酰基酯中的一种或多种化合物。
[0022] 复合稳定剂（C)，其至少包含以下成分：
[0023] Cl :-种阴离子阻聚剂，其包括选自高氯酸、高锰酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢 氟酸、磺酸或其组合物的强酸性物质；
[0024] C2 :-种气相阻聚剂，其选自氯化氢、三氟化硼、二氧化硫以及二氧化氮或其组合 物的强酸性气体；
[0025] C3 :-种自由基阻聚剂，包括一种位阻较小的醌类阻聚剂和一种位阻较大的醌类 阻聚剂。所述位阻较小的醌类阻聚剂包括对苯二酚、对羟基苯甲醚以及对苯二甲醚中的 一种或其组合物；所述位阻较大的醌类阻聚剂包括丁基羟基茴香醚（BHA)、2, 6-二叔丁 基-4-甲基苯酚（BHT)、叔丁基对苯二酚（TBHQ)、2, 5-二叔丁基对苯二酚（DBHQ)、对叔丁基 邻苯二酚（TBC)、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH)中的一种或其组合物；
[0026] C4 :-种天然抗氧化剂，所述天然抗氧化剂选自植酸、柠檬酸、抗坏血酸；
[0027] 根据本发明的一个优选实施方案，所述可降解的氰基丙烯酸酯类医用胶包含（B) 可降解聚合物，其中，B为至少一种选自聚丙交酯（PGA)、聚乳酸（PLA)、聚已内酯（PCL)、聚 乳酸和聚丙交酯的共聚物（PLGA)、聚乳酸和聚已内酯的共聚物（PLCL)的可降解高分子材 料。
[0028] 根据本发明的另一优选实施方案，所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物优选为氰基丙 烯酸正丁酯或氰基丙烯酸异辛酯；所述氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物优选为氰基丙烯酸乙 氧基乙酯。
[0029] 根据本发明的另一优选实施方案，所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物优选为氰基 丙烯酸丁基乳酰基酯（BLCA)或氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯。
[0030] 根据本发明的另一优选实施方案，所述可降解高分子材料（B)优选为聚乳酸 (PLA)或聚乳酸和聚丙交酯的共聚物（PLGA)。
[0031] 根据本发明的另一优选实施方案，所述阴离子阻聚剂优选为甲磺酸或对甲苯磺 酸。
[0032] 根据本发明的另一优选实施方案，所述气相阻聚剂优选为二氧化硫或三氟化硼。
[0033] 根据本发明的另一优选实施方案，所述位阻较小的醌类阻聚剂优选为对羟基苯 甲醚；位阻较大的醌类阻聚剂优选为丁基羟基茴香醚（BHA)或2, 5-二叔丁基对苯二酚 (DBHQ) 〇
[0034] 根据本发明的另一优选实施方案，所述天然抗氧化剂优选为植酸。
[0035] 根据本发明的另一优选实施方案，所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物和/或所述氰 基丙烯酸烷氧基酯类化合物（Al)与所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物（A2)的摩尔比为 Al :A2 = 10 :1~1:1 ;所