在本发明的范围中。
[0374] 参照下面的实验细节将更好地理解本专利说明书，但是本领域技术人员将容易理 解，所详细描述的具体实验仅是如在之前所附权利要求中更全面描述的本发明的示例性说 明。
[0375] 实验细节
[0376] 材料和方法
[0377] 在可能时，获得药典（例如，USP)级或药用级化学品。过氧化脲是在牙龈和口的较 小感染和炎症或刺激的局部治疗和卫生预防中因其氧释放作用而常用的氧化剂，所述感染 和炎症或刺激包括口疮（口疮性溃疡）、齿龈炎、牙周炎、口腔炎和奋森氏感染（Vincent s infection)。该药物还用于治疗由假牙、口腔用具（畸齿矫正）或牙科手术引起的微小炎 症。这里所得材料是粒径较大的白色结晶粉末。
[0378] ω脂肪酸包括ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸。ω-3脂肪酸是共同之 处为在从甲基端开始计数的η-3位（即，第三个键）具有最终碳碳双键的不饱和脂肪酸家 族。ω-6脂肪酸是共同之处为从甲基端开始计数的η-6位（即，第六个键）具有最终碳碳 双键的不饱和脂肪酸家族。ω-9脂肪酸是共同之处为从甲基端开始计数的η-9位（即，第 九个键）具有最终碳碳双键的不饱和脂肪酸家族。
[0379] ω-3脂肪酸包括但不限于十六碳三烯酸（ΗΤΑ)、α -亚麻酸（ALA)、十八碳四烯 酸（SDA)、二十碳三烯酸（ETE)、二十碳四烯酸（ETA)、二十碳五烯酸（EPA)、二十一碳五烯 酸（ΗΡΑ)、二十二碳五稀酸（DPA)、二十二碳五稀酸（clupanodonic acid)、二十二碳六稀酸 (DHA)、二十四碳五烯酸或二十四碳六烯酸。
[0380] ω-6脂肪酸包括但不限于γ-亚麻酸（GLA)、十八碳三烯酸、二十碳二烯酸、二 高-γ-亚麻酸（DGLA)、花生四烯酸（AA)、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、 二十四碳四烯酸或二十四碳五烯酸。
[0381] ω-9脂肪酸包括但不限于油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸（gondoic acid)、二十碳三稀 酸、芥酸、神经酸。
[0382] 必需脂肪酸不能由人体合成，而必须由膳食来源获得。因为人缺乏在不饱和脂肪 酸中超过第九个碳原子（自链ω端开始第九个碳原子）以外的碳原子处引入碳碳双键所 需的酶。T-亚油酸（ω-6脂肪酸）和α-亚麻酸（ω-3脂肪酸）是必须由人从膳食来源 中获得以确保良好健康的必需脂肪酸。
[0383] 适当的油材料的非限制性实例包括：油酸菜籽油（芸苔?rassica campestris)、 欧洲油菜（B.napus)、芜菁（B.rapa);特征在于其油酸含量大于70%，例如，高油酸菜 籽油、极高油酸菜籽油或部分氢化菜籽油）、马鲁拉橄榄油（伯尔硬胡桃（Sclerocarya birrea))、棕榈油（油棕油）、棕榈油精、棕榈硬脂、棕榈超级油精（palm superolein)、山 核桃油、南瓜籽油、油酸红花油（红花（Carthamus Tinctorius);特征在于其油酸含量大于 约30%并且ω-6脂肪酸含量小于约50%，例如高油酸红花油）、芝麻油（芝麻（Sesamum indicum)、胡麻（S.oreintale))、大豆油（大豆（Glycine max)，例如高油酸大豆油、低亚麻 酸大豆油、部分氢化）、油酸向日葵油（向日葵（Helianthus annus)，特征在于其油酸含量 大于约40%，例如中等油酸向日葵油或高油酸向日葵油）及其混合物。油酸菜籽油、棕榈 油、芝麻油、高油酸红花油、高油酸大豆油、中等油酸向日葵油和高油酸向日葵油是常见的 来源于植物繁育的油，并且也可来源于非转基因生物体（非GM0)。
[0384] 上述油可商购自多个供应商。
[0385] 鸸鹋油是从鸸鹋（一种澳大利亚本土的鸟）的脂肪中提取的油。纯正的鸸鹋油的 颜色和粘度可变化很大，但是一般为由约70%不饱和脂肪酸构成的黄色液体。最大量的组 分是油酸--单不饱和ω-9脂肪酸。鸸鹋油还包含大致20%的亚油酸（linoleic acid) (?-6脂肪酸）和1%至2%的亚麻酸（1：[1101611；[03(^(1)(0-3脂肪酸）。鸸鹋油作为具有 多种所声称的健康益处的膳食补充剂销售并推广。商用鸸鹋油补充剂不是标准化的，其效 力变化很大。本文使用的鸸鹋油由 Progressive Emu Inc.，PO Box 590088，Birmingham， AL 35259以Pro鸸鹋油（Pro-Emu Oil)销售并且配制成包含一些维生素 E的产品。
[0386] 鸸鹋油是从鸸鹋（一种澳大利亚本土的鸟）的脂肪中提取的油。纯正的鸸鹋油的 颜色和粘度可变化很大，但是一般为由约70%不饱和脂肪酸构成的黄色液体。最大量的组 分是油酸--单不饱和ω-9脂肪酸。鸸鹋油还包含大致20%的亚油酸（linoleic acid) (?-6脂肪酸）和1%至2%的亚麻酸（1：[1101611；[03(^(1)(0-3脂肪酸）。鸸鹋油作为具有 多种所声称的健康益处的膳食补充剂销售并推广。商用鸸鹋油补充剂不是标准化的，其效 力变化很大。本文使用的鸸鹋油由 Progressive Emu Inc.，PO Box 590088，Birmingham， AL 35259以Pro鸸鹋油（Pro-Emu Oil)销售并且配制成包含一些维生素 E的产品。
[0387] 卵磷脂的物理形式根据游离脂肪酸含量有很大变化，从粘性半液体到粉末。根据 其被漂白还是未漂白或者纯度，其颜色也可不同，从棕色到淡黄色。当将其暴露于空气时， 迅速发生氧化，也导致了深黄色或棕色。本文利用的卵磷脂是棕色至淡黄色的蜡状材料，其 可能难以通过常规混合分布于整个固体粉末中。应注意，卵磷脂由于水解而与酯酶不相容， 并且其与氧化剂也不相容。因此，应将卵磷脂与过氧化脲隔开。
[0388] 除了其他药用赋形剂之外，还选择了凝聚益寿糖作为片剂制剂的"填料"。具体地， galenlQ? 720(低溶解度）和galenlQ? 721(高溶解度）是用于直接压片应用的凝聚球形 益寿糖。一般来说，这些赋形剂是非动物来源的，其具有非常低的吸湿性，具有不同溶解度 的等级是可用的，其具有优良的化学稳定性并且具有很高的酶和酸降解抗性，其一般被认 为是无毒的、非过敏性的且无刺激的物质，并且其具有令人舒适的似糖的天然甜味特征。高 的溶解度等级对于迅速崩解层会是适当的，而低溶解度等级对于缓慢侵蚀层会是适当的。
[0389] 木瓜蛋白酶是白色的或灰白色的略有吸湿性的粉末。其效力根据制备方法而不 同，其中常用等级消化为其重量约35倍的瘦肉。木瓜蛋白酶与强氧化剂不相容并且被氧化 灭活。本文使用的木瓜蛋白酶指定为USP。
[0390] 实施例1
[0391] 最初的研究（表1)集中于将鸸鹋油和卵磷脂并入固体剂型（缓慢侵蚀片剂）中。 鸸鹋油具有相当高的熔点，并且此处所用的材料在室温下显示为自由流动的半固体。
[0392] 表1.包含油、表面活性剂和再矿化剂的缓慢侵蚀片剂层的最初配方
[0393] CN 105142596 A 说明书 18/31 页
[0394] 从该最初试验获得以下结果：
[0395] ?粉末物质良好地容纳了油；获得了非常清澈和无尘的混合物。
[0396] ?卵磷脂的分布是不均匀的，并且随后的处理努力包括使卵磷脂熔化和/或将其 与鸸鹋油混合以在将其与粉末合并之前产生液体形式。
[0397] ?所述混合物在Carver压机上容易压实以形成强片剂。所述油似乎降低了模具壁 的摩擦，足以避免添加润滑剂的需要。
[0398] ?当放置在水中时，片剂缓慢地侵蚀一在大约5分钟内发生完全侵蚀。在该时间期 间，液体变得浑浊，大概是由于油的乳化。磷酸二钙显示为不溶性颗粒。
[0399] ?片剂具有中性味道；益寿糖不提供明显的甜度也不提供与诸如山梨糖醇的填充 剂相关的吸热冷却。
[0400] 用于制备表1所述组合物的过程：
[0401] 1)将鸸鹋油（项3)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0402] 2)将益寿糖（项1)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0403] 3)取一部分步骤2中称量的益寿糖并将其转移至含有鸸鹋油的称量皿中。使用刮 刀将粉末与油混合。混合之后，将该物料转移至玻璃研钵。使用另外部分的益寿糖重复此 过程直到所有的鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余的益寿糖转移至玻璃研钵中。
[0404] 4)将无水磷酸氢钙（项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿，并将该粉末转移至含有 益寿糖与鸸鹋油混合物的玻璃研钵中。
[0405] 5)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
[0406] 6)准确称量卵磷脂（项4)，并将其转移至研钵内的混合物中。
[0407] 7)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
[0408] 8)使用Carver压机将粉末样品压成片剂。
[0409] 实施例2
[0410] 加工第二、类似的制剂。鉴于上述味道评估，加入阿斯巴甜（aspartame)作为甜味 剂（表2)。在加工方面，在这种情况下，将卵磷脂添加至鸸鹋油并将混合物在微波炉中加热 以获得液体混合物。然后将该混合物添加至益寿糖与无水磷酸二钙的共混物中。
[0411] 表2.含有油、表面活性剂和再矿化剂的缓慢侵蚀片剂层的改进配方。
[0413] 加热卵磷脂/鸸鹋油混合物通过放置在微波炉内的烧杯中并以30秒的间隔加热 来进行。每个间隔之后，搅拌混合物。卵磷脂的片段继续存在并且共需要约5个间隔；可以 看出卵磷脂最终熔化和/或溶解在油中。应该注意的是在随后的加工中，较长时间间隔的 加热导致卵磷脂的明显分解。
[0414] 由该共混物生产片剂并且它们具有与先前获得的那些相似的物理属性。添加阿斯 巴甜稍微改进了味道，但可能还需要额外的甜味剂。
[0415] 用于制备表2所述组合物的过程：
[0416] 1)将卵磷脂（项4)准确称入50mL玻璃烧杯。
[0417] 2)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油（项3)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
[0418] 3)将无水磷酸氢钙（项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0419] 4)将无水磷酸氢钙（组2)转移至玻璃研钵。研磨直到获得细小的粉末。
[0420] 5)将益寿糖（项1)准确称入一次性聚乙烯称量皿。将益寿糖转移至含有无水磷 酸氢钙的研钵。研磨以获得均一的共混物然后将共混物转移至称量皿。
[0421] 6)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放入微波炉中并加热直到卵磷脂熔化。使用刮刀 将卵磷脂与油混合。
[0422] 7)取一部分从5获得的粉末混合物并将其转移至含有卵磷脂与鸸鹋油混合物的 烧杯。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后，将该物料转移至玻璃研钵。使用粉末混合物 的额外部分重复此过程直到所有的卵磷脂和鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余的粉末转 移至玻璃研钵。
[0423] 8)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
[0424] 9)准确称出阿斯巴甜（项5)，并将其转移到研钵内的混合物中。研磨以形成均一 的混合物。
[0425] 10)使用Carver压机将粉末样品压成片剂。
[0426] 实施例3
[0427] 表3中所呈现的是双层片剂配方。围绕使用可直接压缩的磷酸二钙载体并且还包 含交聚维酮（所谓的"超级"崩解剂）的构思，开发了用于迅速崩解层的最初制剂。磷酸二 钙似乎是不错的选择，因为它是无机的并且因此与强氧化剂过氧化脲不相容。另外，迅速崩 解会释放大量的再矿化剂。由于其与强氧化剂不相容，将木瓜蛋白酶包含在缓慢侵蚀层中， 并且用山梨糖醇代替了益寿糖。
[0428] 表3.最初双层片剂配方。
[0431] 从该试验获得了以下结果：
[0432] ?山梨糖醇（粒径比益寿糖大）也不容纳油。缓慢侵蚀层共混物的整体特征是更 "油"。
[0433] ?每个单独的共混物容易压实以形成强片剂，如用于双层片剂之材料的组合那样。
[0434] ?当放置在水中时，崩解层确实迅速崩解，释放不溶性磷酸二钙颗粒。
[0435] ?第二层缓慢侵蚀。
[0436] ?山梨糖醇没有产生味道上的改进。
[0437] 用于制备表3中所述组合物的过程：
[0438] 崩解层
[0439] 1)将无水磷酸氢钙（项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0440] 2)准确称量过氧化脲（项1)并将粉末转移至玻璃研钵。
[0441] 3)在每次添加之后，将无水磷酸氢钙按几何级数地添加至玻璃研钵中，研磨以产 生均一的共混物。
[0442] 4)准确称量交聚维酮（项3)并且将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨 以形成均一的共混物。
[0443] 5)准确称量硬脂酸镁（项4)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。轻轻研 磨以形成均一的共混物。
[0444] 6)将共混物转移至散装容器（bulk container)并进行制片。
[0445] 缓慢停蚀层
[0446] 7)将卵磷脂（项9)准确称入50mL玻璃烧杯。
[0447] 8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油（项8)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
[0448] 9)将无水磷酸氢钙（项6)准确称入一次性聚乙稀称量皿。
[0449] 10)将无水磷酸氢钙（项6)转移至玻璃研钵。研磨直到获得细小粉末。
[0450] 11)将山梨糖醇（项5)准确称入一次性聚乙烯称量皿。将山梨糖醇转移至含有无 水磷酸氢钙的研钵。研磨以获得均一的共混物然后将共混物转移至称量皿。
[0451] 12)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放入微波炉中并加热直到卵磷脂熔化。使用刮 刀将卵磷脂与油混合。
[0452] 13)取一部分从步骤1获得的粉末混合物并将其转移至含有卵磷脂和鸸鹋油混合 物的烧杯中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后，将该物料转移至玻璃研钵。使用粉末 混合物的额外部分重复此过程直到所有的卵磷脂和鸸鹋油吸附到粉末上。将任何剩余的粉 末转移至玻璃研钵中。
[0453] 14)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
[0454] 15)准确称量木瓜蛋白酶（项7)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混 合物。
[0455] 16)将共混物转移至散装容器并进行制片。
[0456] 双层片剂的牛产
[0457] 17)称量大约500mg用于缓慢侵蚀层的粉末并将其转移至模具中。使用Carver压 机将粉末压成第一层。
[0458] 18)称量大约250mg用于崩解层的粉末并将其转移至含有第一层的模具中。使用 Carver压机将粉末压至第一层上。
[0459] 19)将片剂从模具中推出。
[0460] 实施例4
[0461] 在下一个迭代（iteration)(表4)中进行的改进包括用益寿糖代替山梨糖醇，并 且使用较大的胶囊型压片工具。以1. 2克片剂大小为目标，崩解层和侵蚀层分别为400mg 和 800mg。
[0462] 表4.过氧化脲（4mg