)和木瓜蛋白酶（40mg)双层片剂配方
[0464] 制造这些双层片剂之后，两件事变得明显。当处理该片剂时，似乎该层的边缘容易 被磨损。第二，当放置于模拟肠液中时，释放出大量的不溶性磷酸二钙，其可能"有砂砾感"， 不是期望的。
[0465] 用于制备表4所述组合物的过程：
[0466] 崩解层
[0467] 1)将无水磷酸氢钙（项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0468] 2)准确称量过氧化脲（项1)并将粉末转移至玻璃研钵。
[0469] 3)在每次添加之后，边研磨边将无水磷酸氢钙按几何级数地添加至玻璃研钵中以 产生均一的共混物。
[0470] 4)准确称量交聚维酮（项3)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以 形成均一的共混物。
[0471] 5)准确称量硬脂酸镁（项4)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。轻轻研 磨以形成均一的共混物。
[0472] 6)将共混物转移至散装容器并进行制片。
[0473] 缓慢停蚀层
[0474] 7)将卵磷脂（项9)准确称入50mL玻璃烧杯。
[0475] 8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油（项8)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
[0476] 9)将无水磷酸氢钙（项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0477] 10)将无水磷酸氢钙（项6)转移至玻璃研钵。研磨直到获得细小粉末。
[0478] 11)将益寿糖（项5)准确称入一次性聚乙烯称量皿。将益寿糖转移至含有无水磷 酸氢钙的研钵。研磨以获得均一的共混物然后将共混物转移至称量皿。
[0479] 12)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放入微波炉中并加热直到卵磷脂熔化。使用刮 刀将卵磷脂与油混合。
[0480] 13)取一部分从步骤11获得的粉末混合物并将其转移至含有卵磷脂和鸸鹋油混 合物的烧杯中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后，将该物料转移至玻璃研钵。使用粉 末混合物的额外部分重复此过程直到所有的卵磷脂和鸸鹋油吸附到粉末上。将任何剩余的 粉末转移到玻璃研钵中。
[0481] 14)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
[0482] 15)准确称量木瓜蛋白酶（项7)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混 合物。
[0483] 16)将共混物转移至散装容器并进行制片。
[0484] 双层片剂的产牛
[0485] 17)称量大约650mg用于缓慢侵蚀层的粉末，并将其转移至模具中。使用Carver 压机将粉末压成第一层。
[0486] 18)称量大约350mg用于崩解层的粉末，并将其转移至含有第一层的模具中。使用 Carver压机将粉末压至第一层上。
[0487] 19)将片剂从模具中推出。
[0488] 实施例5
[0489] 进行了磷酸盐量的减少并添加了可溶性填料。因此，在下一个迭代（表5)中，降 低了磷酸二钙的浓度并将益寿糖作为可溶性填料包含在崩解层中。由表5中的配方生产的 双层片剂没有显示出剂型不相容性的迹象。在两种组合物重量和各个层的重量方面，片剂 具有相当大的灵活性。
[0490] 表5.改进的过氧化脲（4mg)和木瓜蛋白酶（40mg)双层片剂配方
[0493] 用于制备表5中所述组合物的过程：
[0494] 崩解层
[0495] 1)将无水磷酸氢钙（项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0496] 2)准确称量过氧化脲（项1)并将粉末转移至玻璃研钵。
[0497] 3)将无水磷酸氢钙添加至玻璃研钵并研磨以产生均一的共混物。
[0498] 4)准确称量益寿糖（项3)将将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以形 成均一的共混物。
[0499] 5)准确称量交聚维酮（项4)和硬脂酸镁（项5)并将它们添加至玻璃研钵内的粉 末共混物中。轻轻研磨以形成均一的共混物。
[0500] 6)将共混物转移至散装容器并进行制片。
[0501] 缓慢停蚀层
[0502] 7)将卵磷脂（项10)准确称入50mL玻璃烧杯。
[0503] 8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油（项9)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
[0504] 9)将无水磷酸氢钙（项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0505] 10)将无水磷酸氢钙（项7)转移至玻璃研钵。研磨直到获得细小粉末。
[0506] 11)将益寿糖（项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。将益寿糖转移至含有无水磷 酸氢钙的研钵。研磨以获得均一的共混物然后将共混物转移至称量皿。
[0507] 12)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放入微波炉中并加热直到卵磷脂熔化。使用刮 刀将卵磷脂与油混合。
[0508] 13)取一部分从步骤11获得的粉末混合物并将其转移至含有卵磷脂与鸸鹋油混 合物的烧杯中。使用刮刀将粉末与油混合。混合之后，将该物料转移至玻璃研钵。使用粉 末混合物的额外部分重复此过程直到所有的卵磷脂和鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余 的粉末转移到玻璃研钵中。
[0509] 14)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
[0510] 15)准确称量木瓜蛋白酶（项8)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混 合物。
[0511] 16)将共混物转移至散装容器并进行制片。双层片剂的产生
[0512] 17)称量大约800mg用于缓慢侵蚀层的粉末，并将其转移至模具中。使用Carver 压机将粉末压成第一层。
[0513] 18)称量大约400mg用于崩解层的粉末，并将其转移至含有第一层的模具中。使用 Carver压机将粉末压至第一层上。
[0514] 19)将片剂从模具中推出。
[0515] 实施例6
[0516] 图7中所呈现的是另一种配方。进行了一些改变，包括：1)减少迅速崩解层的重 量并提高缓慢侵蚀层的重量-不需要大量的物质容纳过氧化脲，并且缓慢侵蚀层的质量越 大可包含的油越多；2)将鸸鹋油水平提高至10%并且将卵磷脂水平从1%增加至2%。
[0517] 在烧杯中合并鸸鹋油和卵磷脂并在电热板上加热同时搅拌。"熔化"卵磷脂并将其 加入所述油所需的温度相当高。虽然有可能获得似乎是两种组分的一相溶液，过热可能改 变油的特征和/或使卵磷脂降解。
[0518] 表6.包含磷酸三f丐的改进的过氧化脲（2mg)和木瓜蛋白酶（IOOmg)双层片剂配 方
[0520] 将温热的油性溶液添加至磷酸三钙，期望它可以均匀地分布在整个该粉末中。细 小粉末和温度的降低的组合导致形成了非常难以完全分散的蜡状聚集体。压制之后，片剂 表面上的黄色斑点表明卵磷脂的分布是不均一的。油、卵磷脂与粉末的混合物可能需要加 热以获得期望的均一性。就较大规模的生产而言，这可以在夹套高剪切混合器中完成。可 以看出可以容纳更多的油并且缓慢侵蚀层的稠度似乎很好。
[0521] 用于制备表6中所述组合物的过程：
[0522] 崩解层
[0523] 1)将磷酸三钙（项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0524] 2)准确称量过氧化脲（项1)并将所述粉末转移至玻璃研钵。
[0525] 3)将磷酸三钙添加至玻璃研钵中并研磨以产生均一的共混物。
[0526] 4)准确称量益寿糖（项3)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以形 成均一的共混物。
[0527] 5)准确称量交聚维酮（项4)和硬脂酸镁（项5)并将它们添加至玻璃研钵内的粉 末共混物中。轻轻研磨以形成均一的共混物。
[0528] 6)将共混物转移至散装容器并进行制片。
[0529] 缓慢停蚀层
[0530] 7)将卵磷脂（项10)准确称入50mL玻璃烧杯。
[0531] 8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油（项9)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
[0532] 9)将磷酸三钙（项7)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0533] 10)将益寿糖（项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0534] 11)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放置在电热板上并加热直到卵磷脂与油混合。
[0535] 12)将来自步骤9的磷酸三钙添加至含有卵磷脂与鸸鹋油混合物的烧杯中。使用 刮刀将粉末与油混合。混合之后，将该物料转移至玻璃研钵。使用来自步骤10的益寿糖粉 末的额外部分重复此过程并继续直到所有的卵磷脂和鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余 的益寿糖粉末转移到玻璃研钵中。
[0536] 13)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
[0537] 14)准确称量木瓜蛋白酶（项8)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混 合物。
[0538] 15)将共混物转移至散装容器并进行制片。
[0539] 双层片剂的牛产
[0540] 16)称量大约1000 mg用于缓慢侵蚀层的粉末，并将其转移至模具中。使用Carver 压机将粉末压成第一层。
[0541] 17)称量大约200mg用于崩解层的粉末，并将其转移至含有第一层的模具中。使用 Carver压机将粉末压至第一层上。
[0542] 18)将片剂从模具中推出。
[0543] 实施例7
[0544] 使油水平增加至按重量计15%的目的由表7中所述的片剂来表示。这批制备为 100g尺寸，期望它可以在仪表单站压机上压制（instrumented single station press)以 评估流量。然而，当在Carver压机上进行筛选研究时，迅速崩解层不粘附到缓慢侵蚀层上。 所施加的压力基本上将油挤压出载剂，在层之间产生高的润滑界面。
[0545] 表7.包含15%鸸鹋油的改进的过氧化脲（2mg)和木瓜蛋白酶（IOOmg)双层片剂 配方
[0546]
[0548] 用于制备表7中所述组合物的过程：
[0549] 崩解层
[0550] 1)将磷酸三钙（项2)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0551] 2)准确称量过氧化脲（项1)并将所述粉末转移至玻璃研钵。
[0552] 3)将磷酸三钙添加至玻璃研钵并研磨以产生均一的共混物。
[0553] 4)准确称量益寿糖（项3)并将其添加至玻璃研钵内的粉末共混物中。研磨以形 成均一的共混物。
[0554] 5)准确称量交聚维酮（项4)和硬脂酸镁（项5)并将它们添加至玻璃研钵内的粉 末共混物中。轻轻研磨以形成均一的共混物。
[0555] 6)将所述共混物转移至散装容器并进行制片。
[0556] 缓慢停蚀层
[0557] 7)将卵磷脂（项10)准确称入玻璃烧杯。
[0558] 8)将含有卵磷脂的烧杯称皮重并将鸸鹋油（项9)准确称入含有卵磷脂的烧杯。
[0559] 9)将磷酸三钙（项7)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0560] 10)将益寿糖（项6)准确称入一次性聚乙烯称量皿。
[0561] 11)将含有卵磷脂和鸸鹋油的烧杯放置在电热板上并加热直到卵磷脂与油混合。
[0562] 12)将来自步骤9的磷酸三钙添加至含有卵磷脂与鸸鹋油混合物的烧杯中。使用 刮刀将粉末与油混合。混合之后，将该物料转移至玻璃研钵。使用来自步骤10的益寿糖粉 末的额外部分重复此过程并继续直到所有的卵磷脂和鸸鹋油已吸附到粉末上。将任何剩余 的益寿糖粉末转移到玻璃研钵中。
[0563] 13)用研棒研磨研钵中的混合物以获得均一的共混物。
[0564] 14)准确称量木瓜蛋白酶（项8)并将其添加至玻璃研钵。研磨直到获得均一的混 合物。
[0565] 15)将共混物转移至散装容器并进行制片。双层片剂的生产
[0566] 16)称量大约1000 mg用于缓慢侵蚀层的粉末，并将其转移至模具中。使用Carver 压机将粉末压成第一层。
[0567] 17)称量大约200mg用于崩解层的粉末，并将其转移至含有第一层的模具中。使用 Carver压机将粉末压至第一层上。
[0568] 18)将片剂从模具中推出。
[0569] 实施例8
[0570] 使用上述方法制备以下组合物：
[0571] 包含鸸鹋油和一种或更多种乳化剂的组合物。包含ω脂肪酸和一种或更多种乳 化剂的组合物。包含ω脂肪酸和一种或更多种蛋白酶的组合物。包含ω脂肪酸和一种或 更多种可溶性磷酸钙再矿化剂的组合物。包含ω脂肪酸和一种或更多种美白剂的组合物。 包含ω脂肪酸和以下中两项的组合物：一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种 或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂、一种或更多种美白剂。包含ω脂肪酸和以下中三项的组 合物：一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂、 一种或更多种美白剂。包含ω脂肪酸、一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或 更多种可溶性磷酸钙再矿化剂和一种或更多种美白剂的组合物。
[0572] 包含鸸鹋油和一种或更多种乳化剂的组合物。包含鸸鹋油和一种或更多种蛋白酶 的组合物。包含鸸鹋油和一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂的组合物。包含鸸鹋油和一 种或更多种美白剂的组合物。包含鸸鹋油和以下中两项的组合物：一种或更多种乳化剂、一 种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂、一种或更多种美白剂。包含鸸鹋 油和以下中三项的组合物：一种或更多种乳化剂、一种或更多种蛋白酶、一种或更多种可溶 性磷酸钙再矿化剂、一种或更多种美白剂。包含鸸鹋油、一种或更多种乳化剂、一种或更多 种蛋白酶、一种或更多种可溶性磷酸钙再矿化剂和一种或更多种美白剂的组合物。
[0573] 上述组合物配制为单层片剂、双层片剂或上述制剂中的任何一种。
[0574] 实施例9
[0575] 将本申请的组合物施用给患有口腔干燥和/或唾液过少的对象。该组合物增加了 对象的唾液流量。该组合物还降低了对象口干的主观感觉。向对象的牙齿施用本申请的组 合物。该组合物美白对象的牙齿。
[0576] 将包含鸸鹋油和迅速崩解层中的一种或更多种美白剂的本申请双层片剂组合物 施用给患有口腔干燥和/或唾液过少的对象。该双层片剂组合物增加了对象的唾液流量。 该组合物还降低了对象口干的主观感觉。向对象的牙齿施用包含鸸鹋油和迅速崩解层中的 一种或更多种美白剂的本申请双层片剂组合物。该双层片剂美白对象的牙齿。
[0577] 向对象的牙齿施用在迅速崩解层中包含一种或更多种美白剂的本申请双层片剂 组合物。该双层片剂美白对象的牙齿。
[0578] 实施例10
[0579] 在24小时内向患有口腔和咽的口腔干燥的对象施用一种本申请的第一口腔护理 组合物，随后施用五种本申请的第二口腔护理组合物。所述组合物增加了对象的唾液流量。 所述组合物还降低了对象口干的主观感觉。
[0580] 在24小时内向患有口腔和咽的粘膜炎的对象施用一种本申请的第一口腔护理组 合物，随后施用五种本申请的第二口腔护理组合物。所述组合物治疗患有口腔和咽的粘膜 炎的对象。
[0581]