peia)。根据一些实施方 案，缓冲剂是用在制剂或微球制剂中的唯一赋形剂。在一些实施方案中，缓冲剂是存在于制 剂或微球制剂中的两种或=种赋形剂中的一种。
[0056] 本发明组合物的某些实施方案包含环糊精组分。例如，相对于包含相同治疗组分 且基本上没有环糊精组分的组合物，环糊精组分可与治疗组分相结合W提高组合物中治疗 组分的溶解度，提高或改善组合物中治疗组分的稳定性。
[0057] 在某些实施方案中，本发明组合物的赋形剂包含环糊精组分（如一种或多种不同 类型的环糊精或环糊精衍生物）。例如，环糊精组分可包含选自由a-环糊精、0-环糊精、 丫-环糊精、其衍生物和其混合物组成的组的环糊精。术语"环糊精衍生物"具有在本领域 通常所理解的最广含义，并且是指化合物或化合物的混合物，其中a-环糊精、0-环糊精 或丫-环糊精的一个或多个游离径基被任何其它基团替代。"水溶性"环糊精衍生物可W至 少300mg/mL的浓度溶于水中。用于本文公开的组合物的环糊精衍生物可W改变。可使用 a-环糊精、0-环糊精和丫-环糊精的衍生物。在某些组合物中，可W使用0-环糊精衍 生物（如横下基酸-P-环糊精巧、横下基酸-P-环糊精钢和径基丙基-P-环糊精）。可 选地，可W使用丫 -环糊精衍生物（如横下基酸-丫-环糊精巧、横下基酸-丫-环糊精钢和 径基丙基-丫 -环糊精）。本文设及的一些具体衍生物是环糊精的径基丙基衍生物（如径基 丙基-0-环糊精或径基丙基-丫-环糊精）。
[0058] 环糊精（CD)是W如径基丙基丫-CD("HP-丫-CD")的化合物可商购获得、作为 CAVASOL?、横T基酸-4 0-CD( "SBE-CD'，）可商购获得、作为CAPTISOL蚊和径 基丙基e-CD("HP-e-CD")可商购获得、作为投LEFK媳E⑥、径基丙基-a-环糊精 ("HP-a-环糊精"）等可商购获得。
[0059] 如果使用的话，环糊精占所公开的制剂或微球制剂的一定重量百分率。根据一些 实施方案，基于制剂的总重量，存在于制剂中的环糊精的量在10重量％至75重量％的范围 内。根据一些实施方案，基于制剂的总重量，存在于制剂中的环糊精的量在30重量％至70 重量％、1重量％至10重量％、3重量％至7重量％或5重量％至15重量％的范围内。根 据一些实施方案，环糊精是用于制剂或微球制剂中的唯一赋形剂。在一些实施方案中，环糊 精是存在于制剂或微球制剂中的两种或S种赋形剂中的一种。根据一些实施方案，SBE-CD 和缓冲剂是存在于制剂或微球制剂中的唯一赋形剂。
[0060] 在一些实施方案中，一种或多种赋形剂可包含与蛋白质组分分开的氨基酸。可用 于制剂和微球制剂的实例赋形剂氨基酸可包括精氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、 组氨酸和/或甘氨酸W及本领域技术人员已知的其它氨基酸。根据一些实施方案，基于制 剂的总重量，存在于制剂中的第一氨基酸的量在0. 5重量％至2重量％、1重量％至10重 量％、1重量％至3重量％、4重量％至7重量％、3重量％至7重量％或5重量％至15重 量％的范围内。根据一些实施方案，基于制剂的总重量，存在于制剂中的第二氨基酸的量在 0. 5重量％至2重量％、1重量％至10重量％、1重量％至3重量％、4重量％至7重量％、 3重量％至7重量％或5重量％至15重量％的范围内。根据一些实施方案，氨基酸和缓冲 剂是存在于制剂或微球制剂中的唯一赋形剂。在一些实施方案中，氨基酸是存在于制剂或 微球制剂中的两种或=种赋形剂中的一种。
[0061] 在一些实施方案中，一种或多种赋形剂可包括碳水化合物。可用于制剂和微球制 剂的示例性赋形剂碳水化合物可包括海藻糖、菊粉或=氯薦糖W及本领域技术人员已知的 其它碳水化合物。根据一些实施方案，基于制剂的总重量，存在于制剂中的碳水化合物的量 在0. 5重量％至2重量％、1重量％至10重量％、1重量％至3重量％、4重量％至7重量％、 3重量％至7重量％或5重量％至15重量％的范围内。根据一些实施方案，碳水化合物和 缓冲剂是存在于制剂或微球制剂中的唯一赋形剂。在一些实施方案中，碳水化合物是存在 于制剂或微球制剂中的两种或=种赋形剂中的一种。
[0062] 在一些实施方案中，一种或多种赋形剂可包括馨合剂。可用于制剂和微球制剂的 示例性赋形剂馨合剂可包括邸TA。根据一些实施方案，馨合剂和缓冲剂是存在于制剂或微 球制剂中的唯一赋形剂。在一些实施方案中，馨合剂是存在于制剂或微球制剂中的两种或 S种赋形剂中的一种。
[0063] 在一些实施方案中，一种或多种赋形剂可包括聚乙二醇。可用于制剂和微球制剂 的示例性赋形剂聚乙二醇可包括PEG400。根据一些实施方案，聚乙二醇和缓冲剂是存在于 制剂或微球制剂中的唯一赋形剂。在一些实施方案中，聚乙二醇是存在于制剂或微球制剂 中的两种或=种赋形剂中的一种。
[0064] 在一些实施方案中，一种或多种赋形剂可包括表面活性剂。可用于制剂和微球制 剂的示例性赋形剂表面活性剂可包括聚山梨醇醋80。根据一些实施方案，表面活性剂和缓 冲剂是存在于制剂或微球制剂中的唯一赋形剂。在一些实施方案中，表面活性剂是存在于 制剂或微球制剂中的两种或=种赋形剂中的一种。
[0065] 根据一些实施方案，存在于组合物中的赋形剂组分可呈具有合适的摩尔浓度的液 体形式。在一些实施方案中，存在于组合物中的一种或多种赋形剂的摩尔浓度在约6mM至 约120mM的范围内。在一些实施方案中，赋形剂的浓度在约5mM至约75mM的范围内。根据 其它实施方案，赋形剂的浓度在约6mM至约60mM的范围内。根据另外其它实施方案，赋形 剂的浓度为约6mM、20mM、40mM、60mM、lOOmM、120mM等。根据一个实施方案，可使用具有60mM 浓度的赋形剂（如环糊精（如横下基酸-0 -环糊精））。
[0066] 基于制剂的总重量，存在于制剂或微球制剂中的一种或多种赋形剂的量可为制剂 的0.Ol重量％至约50重量％、0.Ol重量％至约20重量％、约0.Ol重量％至约15重量％、 或制剂的约15重量％至约30重量％。
[0067] 牛物可降解的聚合物基质
[0068] 在一个实施方案中，微球包含生物可降解的聚合物基质。生物可降解的聚合物基 质是一种类型的药物持续释放组分。生物可降解的聚合物基质可由一种聚合物或两种或更 多种聚合物的混合物制成。在形成生物可降解的微球中生物可降解的聚合物基质可W是有 效的。生物可降解的微球包含与生物可降解的聚合物基质缔合的蛋白质组分。
[0069] 用于微球的合适聚合材料或组合物包括可与眼睛相容，即可与眼睛生物相容的那 些材料，W便不引起对眼睛功能或生理学的实质干扰。此类材料可为至少部分或基本上完 全可生物降解的或可生物侵蚀的。
[0070] 适用的聚合材料的实例包括（而不限于）衍生自和/或包括有机醋和有机酸的此 类材料，其在降解时产生生理学上可接受的降解产物，包括单体。此外，也可使用衍生自和 /或包括酢、酷胺、原酸醋等的聚合材料自身或与其它单体的组合。聚合材料可为加聚物或 缩聚物，有利地是缩聚物。聚合材料可为交联或非交联的，例如最多轻微交联的，如小于约 5%或小于约1%的聚合材料为交联的。在很大程度上，除了碳和氨外，聚合物还将包括氧 和氮中的至少一种，有利地是氧。氧可W氧基（例如，径基或酸）、幾基（例如，非氧幾基， 如簇酸醋）等存在。氮可W酷胺、氯基和氨基存在。化Her,Biodegrad油IePolymersin ControlledDrugDelivery,In:CRCCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrier Systems,第I卷，CRCPress,BocaRatoriiFL1987,第39-90页中阐明的聚合物可用于本 发明微球，该文献描述了用于控制药物递送的包封。
[0071] 另外关注径基脂肪族簇酸聚合物（呈均聚物或共聚物）及多糖。关注的聚醋包括 D-乳酸、k乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、聚己内醋及其组合的聚合物。通常，通过使用心乳 酸醋或D-乳酸醋获得缓慢侵蚀的聚合物或聚合材料，而使用乳酸醋外消旋物时侵蚀大体 上增强。
[0072] 多糖中适用的是（而不限于）海藻酸巧和官能化纤维素，例如尤其是特征为不溶 于水、分子量为约5kD至SOOkD的簇甲基纤维素醋。
[0073] 关注的其它聚合物包括（而不限于）聚乙締醇、聚醋、聚酸和其组合，其为生物相 容的且可能是生物可降解的和/或生物可侵蚀的。
[0074] 使用的聚合物或聚合材料的一些特征可包括生物相容性、与蛋白质的相容性、聚 合物在制备微球中使用的便利性、在生理环境下至少约2周的半衰期、在某些实施方案中 大于约1个月的半衰期和在水中的溶解性（或缺乏溶解性）。
[0075] 包括的W形成的微球的生物可降解的聚合材料易受酶促不稳定性或水解不稳定 性。水溶性聚合物可与水解或生物可降解的不稳定交联剂交联W提供有用的水不溶性聚合 物。取决于选择的单体、是否使用均聚物或共聚物、使用聚合物的混合物和聚合物是否包括 末端酸基，稳定性程度可广泛变化。
[0076] 在一些实施方案中，对于控制聚合物的生物降解并因此控制微球制剂的延长释放 曲线同等重要的是微球中所使用的聚合组合物的相对平均分子量。不同分子量的相同或不 同聚合组合物可能包括在微球中W调整释放曲线。在某些制剂和微球制剂中，聚合物的相 对平均分子量可W在约9kD至约64kD、约IOkD至约54kD、或约12kD至约45kD的范围内。
[0077] 在一些微球中，使用乙醇酸与乳酸的共聚物，其中生物降解率由乙醇酸与乳酸的 比率控制。最快速降解的共聚物具有大致等量的乙醇酸和乳酸。具有除相等之外的比率 的均聚物或共聚物对降解更具抵抗力