氟尼缩松的局部组合物及治疗方法
【专利说明】氣尼缩松的局部组合物及治疗方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的且标题为"氣尼缩松的局部组合物及治 疗方法（TopicalCompositionsofFlunisolideandMethodsofTreatment)"的第 303M)L2013号印度专利申请的优先权，其公开内容为了所有目的通过引用并入本文中。
[000引发明背景
[0004]局部皮质类固醇用于其抗炎作用、止痒作用和血管收缩作用。氣尼缩松是抗炎 糖皮质类固醇化a-氣-lie，21-二径基-16a，17a-(异亚丙基二氧）孕酱-1,4-二 締-3, 20-二酬）的通用名称，其具有W下化学结构：
[0006] 在典型的测试系统中，氣尼缩松表现出显著的抗炎活性。它是皮质类固醇，其在动 物抗炎试验中超过皮质醇的有效性数百倍，W及在由McKenzie皮肤稱色测试所确定的抗 炎效果中超过地塞米松的有效数百倍。已显示皮质类固醇具有广泛的抑制炎症细胞和炎症 介质的释放的抗炎效果。据推测，运些抗炎作用对氣尼缩松在哮喘中控制症状和改善肺功 能的功效上起重要作用。
[0007] 在第3, 126, 375号美国专利中描述了氣尼缩松的合成和抗炎用途，其通过引用并 入本文中。通过引用并入的第4, 933, 168号美国专利公开了氣尼缩松的半水合物形式和包 含半水合物形式的氣尼缩松的气溶胶组合物，其用于治疗诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎的 呼吸道疾病，W及应答于通过适当类固醇的治疗的其他疾病。
[0008] 通过引用并入的第4, 427, 670号美国专利设及包含氣尼缩松、憐脂W及下基径基 苯甲酸度HA)和二下甲苯酪度HT)中的至少一种的皮肤制剂，W使所述制剂具有长时间的 稳定性。通过引用并入的第0173478号欧洲专利公开了用于皮肤治疗的局部组合物，其包 含与n-6或n-3系列的必需脂肪酸巧FA)或等效的多元不饱和脂肪酸相结合的抗炎糖皮质 激素，例如氣尼缩松。
[0009] 诸如银屑病、瘦疮、皮炎、湿疹和苔癖的皮肤疾病经常伴随有炎症，其可W由多种 通过诸如淋己细胞、巨隧细胞的炎症细胞分泌的炎症性细胞因子介导，W及由多种诸如组 胺、缓激肤、血清素、前列腺素、凝血嗯烧、白细胞=締和血小板活化因子的局部或区域作用 的物质来介导。局部的含皮质类固醇的皮肤制剂已经广泛用于治疗此类皮肤病。
[0010] 但是，本领域仍然需要更有效且稳定的药物组合物，用于治疗皮肤疾病和疾病状 况，例如银屑病、皮炎、瘦疮、湿疹、创伤、烧伤、吸烟/尼古下引起的损伤、阳光引起的损伤 和过早老化，W及其他由炎症造成组织损伤的疾病状况。本发明满足了运种需求和其他需 求。
[0011] 发明概述
[0012] 本文提供了通过向对象施用包含治疗有效量的氣尼缩松或其盐的局部组合物用 于治疗对象的皮肤疾病状况的组合物及方法。使用本文公开的组合物及方法治疗的皮肤疾 病状况的非限制性实例包括，但不限于，皮脂溢性皮炎或特应性皮炎、局限性神经性皮炎、 肛口与生殖道痊痒症、银屑病、湿疹、晚期过敏性接触性皮炎、干燥症的炎症阶段、瘦疮、仓U 伤、烧伤、吸烟/尼古下引起的损伤、阳光引起的损伤和过早老化，W及其他由炎症造成组 织损伤的疾病状况。
[0013] 在一些实施方案中，将局部组合物直接置于皮肤疾病状况的部位。重要的是，已经 发现本发明的局部组合物几乎没有产生对氣尼缩松系统暴露。因此，在一些实施方案中，组 合物的施用未产生基本上系统暴露，即，对氣尼缩松系统暴露是低的。在其他实施方案中， 局部组合物未产生氣尼缩松的系统暴露。
[0014] 在一些实施方案中，局部组合物中的氣尼缩松是无水形式，即无水氣尼缩松。在其 他实施方案中，局部组合物中的氣尼缩松是半水合物形式，即氣尼缩松半水合物。在一些实 施方案中，局部组合物中的氣尼缩松基本上溶解，即多于90%的氣尼缩松溶解。
[0015] 在一些实施方案中，局部组合物是乳液、凝胶、乳膏剂、油、软膏、糊剂、喷雾剂或洗 剂。在一些实施方案中，局部组合物是乳膏剂。在一些实施方案中，乳膏剂是具有约0.Iym 至约IOOym的平均液滴直径的乳膏剂乳液。在一些实施方案中，组合物是微乳液或纳米乳 液形式，有助于溶解氣尼缩松，尤其是当所得到的组合物是乳膏剂形式时。
[0016] 在一些实施方案中，局部氣尼缩松组合物包含一种或多种增溶剂、乳化剂、软化 剂、防腐剂、湿润剂、保湿剂、遮光剂、增稠剂、抑调节剂及其组合。
[0017] 通常，存在于局部组合物中的氣尼缩松的量为约0.01%至约0.35%。在一些实施 方案中，存在于局部组合物中的氣尼缩松的量W组合物的重量计为少于约0. 25%。在一些 实施方案中，存在于局部组合物中的氣尼缩松的量W组合物的重量计为约0. 25%。在一些 实施方案中，存在于局部组合物中的氣尼缩松的量W组合物的重量计为约0. 1%。
[0018] 在多种实施方案中，皮肤疾病状况是皮质类固醇应答性皮肤病、痊痒、银屑病、皮 脂溢出症、接触性皮炎、酒渣鼻、特应性皮炎、皮肤炎症或其组合。在一个具体实例中，皮肤 疾病状况是银屑病。在另一具体实例中，皮肤疾病状况是特应性皮炎。在另一具体实例中， 皮肤疾病状况是皮肤炎症。
[0019] 一方面，本发明提供了用于治疗皮肤疾病状况的局部氣尼缩松组合物，所述组合 物包含：治疗有效量的氣尼缩松或其盐；W及溶解氣尼缩松的增溶剂。适用于本文公开的 组合物中的增溶剂包括，但不限于，苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇400、二乙二醇单乙酸、异山梨 醇二甲酸、聚乙二醇7甲酸，二甲基亚讽、碳酸丙締醋、肉豆違酸异丙醋、异丙醇、异硬脂酸 异丙醋、栋桐酸异丙醋、水及其组合。在优选实施方案中，增溶剂包括，但不限于，苯甲醇、丙 二醇、异山梨醇二甲酸、二乙二醇单乙酸、异丙醇、肉豆違酸异丙醋、聚乙二醇7甲酸、异硬 脂酸异丙醋和栋桐酸异丙醋的混合物W及肉豆違酸异丙醋和苯甲醇的混合物。
[0020] 在另一实施方案中，组合物还包含乳化剂。适用于本文公开的局部组合物中的乳 化剂的实例包括，但不限于，聚氧乙締40氨化藍麻油、氨化植物油、卵憐脂、硬脂醇聚酸-2、 单硬脂酸甘油醋、硬脂酸甘油醋/PEG100硬脂酸醋、聚氧乙締20十六十八酸、硬脂醇聚 酸-21、聚山梨醇醋60、PPG15硬脂醇酸、单硬脂酸脱水山梨糖醇醋、十二烷基硫酸钢、单栋 桐酷硬脂酸聚乙二醇醋、十六十八醇、十六烧醇、硬脂醇、十六烷基醋蜡、白凡±林、辛酷己 酷聚氧-8甘油醋及其混合物。
[0021] 在另一实施方案中，组合物还包含软化剂。适用于本文公开的组合物中的示例性 软化剂包括，但不限于，矿物油、羊毛脂醇、辛基十二烧醇、油醇、异硬脂酸、油酸、肉豆違酸 异丙醋、中链甘油=醋、橄揽油、大豆油、栋桐酸异丙醋、异硬脂酸异丙醋、丙二醇二辛酸醋、 挪油酷基辛酷癸酸醋（cocoylcap巧Ioca巧rate)及其混合物。
[0022] 在另一实施方案中，组合物还包含湿润剂或保湿剂或两者皆有。示例性软化剂和 保湿剂包括，但不限于，甘油、异硬脂酸异丙醋、烷氧基化甲基葡萄糖衍生物、二甲基硅油 350、二甲基硅油360W及环甲基硅油。
[0023] 在另外的实施方案中，组合物还包含防腐剂。适用于本文公开的组合物中的示例 性防腐剂包括，但不限于，对径基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸丙醋、双咪挫烷基脈及其组合。
[0024] 在另一实施方案中，组合物还包含增稠剂。适用于本文公开的组合物中的增稠剂 包括，但不限于，丙締酸醋共聚物（PemulenTMTR-1)、C型卡波姆均聚物（Carbopol980)、 S巧ineoP600及其组合。
[00巧]在其他实施方案中，组合物还包含抗氧化剂。适用于本文公开的组合物中的示例 性抗氧化剂包括，但不限于，二下甲苯酪度HT)和下基径基苯甲酸度HA)。在优选实施方案 中，抗氧化剂为BHT。
[0026] 在其他实施方案中，组合物还包含馨合剂。适用于本文公开的组合物中的馨合剂 包括，但不限于，邸TA、乙二胺四乙酸二钢等。
[0027] 在另一实施方案中，组合物还包含遮光剂，例如淀粉辛締基班巧酸侣或二氧化铁。
[0028] 在某些实施方案中，组合物还包含下列中的一种或多种：乳化剂、软化剂、防腐剂、 馨合剂、抗氧化剂、增稠剂、湿润剂、保湿剂、遮光剂、抑调节剂及其组合。在其他实施方案 中，组合物还包含下列中的每一种：乳化剂、软化剂、防腐剂、馨合剂、抗氧化剂、增稠剂、湿 润剂/保湿剂、遮光剂、抑调节剂及其组合。
[0029] 在一些实施方案中，局部氣尼缩松组合物是乳液、凝胶、乳膏剂、油、喷雾剂、软膏、 糊剂或洗剂。在一些实施方案中，组合物是乳膏剂。在一些实施方案中，组合物是微乳液。 在其他实施方案中，组合物是纳米乳液。
[0030] 在一些实施方案中，局部氣尼缩松组合物选自W下表1-17中所示的组合物。在其 他实施方案中，局部氣尼缩松组合物选自W下表12-17中所示的组合物。
[0031] 在另一实施方案中，本发明提供了治疗对象的皮肤疾病状况（或皮肤病症或皮肤 疾病）的方法，所述方法包括向对象施用本文公开的局部氣尼缩松组合物。在一个实施方 案中，将局部组合物直接置于皮肤疾病状况部位。在另一实施方案中，局部组合物未产生氣 尼缩松的基本上系统暴露。在另一实施方案中，氣尼缩松基本上溶解，即多于90%的氣尼缩 松溶解，更优选地，多于93 %的氣尼缩松溶解，更优选地，多于95 %的氣尼缩松溶解，W及 更优选地，多于97 %的氣尼缩松溶解。在一些实施方案中，组合物是微乳液形式或纳米乳液 的形式，有助于溶解氣尼缩松，尤其是当局部组合物是乳膏剂形式时。在另一实施方案中， 局部组合物是乳液、凝胶、乳膏剂、油、软膏、喷雾剂、糊剂或洗剂。在优选实施方案中，局部 组合物为乳膏剂。在另一优选实施方案中，将局部组合物配制用于向皮肤或头皮施用。
[0032] 在一些实施方案中，存在于局部组合物中的氣尼缩松的量W组合物的重量计为约 0. 01%至约0. 35%。在其他实施方案中，存在于局部组合物中的氣尼缩松的量W组合物的 重量计为约0. 25%。在另一实施方案中，存在于局部组合物中的氣尼缩松的量W组合物的 重量计为0. 1%。
[0033] 在一些实施方案中，皮肤疾病状况包括，但不限于，皮脂溢性皮炎或特应性皮炎、 局限性神经性皮炎、肛口及生殖道痊痒症、银屑病、湿疹、晚期过敏性接触性皮炎、干燥症的 炎症阶段、瘦疮、创伤、烧伤、吸烟/尼古下引起的损伤、阳光引起的损伤、过早老化，W及其 他由炎症造成组织损伤的疾病/疾病状况。在优选实施方案中，皮肤疾病状况是皮肤病、痊 痒、银屑病、皮脂溢出症、接触性皮炎、酒渣鼻、特应性皮炎、皮肤炎症或其组合。在另一优选 实施方案中，皮肤疾病状况是银屑病、特应性皮炎、皮肤炎症。
[0034] 本文提供了用于治疗皮肤疾病状况的组合物，其包含：治疗有效量的氣尼缩松或 其盐；W及用于将氣尼缩松或其盐递送至皮肤疾病状况部位的工具。在一些实施方案中，用 于将氣尼缩松递送至皮肤疾病状况部位的工具还包括溶解氣尼缩松的溶解工具。在一些实 施方案中，用于将氣尼缩松递送至皮肤疾病状况部位的工具包括下列中的至少一种：用于 溶解氣尼缩