用于光疗法的量子点发光二极管的制作方法
【专利说明】用于光疗法的量子点发光二极管
[0001] 背景
[0002] 光疗法（phototherapy)，也被称为日光疗法（heliotherapy)，是利用光来治疗医 学病症。当前的光疗法由Niels Finsen首创，他因其利用集中的光辐射来治疗疾病的工 作而被授予1903年诺贝尔生理和医学奖。Finsen的最初工作包括使用石英晶体分离紫外 (UV)射线，其成功用于治疗寻常狼疮（lupus vulgaris)。Finsen还发现可以使用红光降低 天花中的疤痕形成。
[0003] 从那时起，光疗法已经用于治疗大范围的病况，包括皮肤病症、昼夜节律和季节性 情绪失调（circadian rhythm and seasonal affective disorder)、新生儿黄疸（neonatal jaundice)和肿瘤。
[0004] 使用光疗法治疗皮肤病况，例如银肩病（psoriasis)、湿疹（eczema)、皮炎 (dermatitis)、寻常痤疮（acne vulgaris)主要依赖于UV区中的福射，然而红光到红外 (IR)光可以用于促进伤口愈合。
[0005]高胆红素血症（hyperbilirubinaemia)，较佳地被称为新生儿黄疸，是常见的病 况，通常影响超过50%的新出生的婴儿。黄疸因肝脏不能分解胆红素使其在血液中积聚 而引起。光疗法可以用于将反式胆红素光氧化为水溶性的顺式异构体，其之后可以更容 易被肝脏分解并且从血液中移除。根据由英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE)提出的 2010 指南，新生儿黄疸的 治疗取决于血清胆红素的水平。在妊娠37周时或之后出生的婴儿的一线治疗应当是常规 的"蓝光"光疗法，而对于早产婴儿来说，可以首先使用光纤或"biliblanket"。尽管研究表 明绿光可以恰好为有效的，但是选择蓝光以匹配胆红素的分解（其在458nm最佳），从而提 供危害稍微较小的备选方案[H.Ayyash等人，Archives of Disease in Childhood(儿童 疾病档案），1987, 62, 843]。这表明，因为绿光比蓝光更具穿透性，这补偿了其与胆红素的吸 收光谱的较差的匹配，[H. J. Vreman等人，Pediatric Research (儿科研究），1998, 44, 804] 其峰在约458nm。
[0006] 光疗法已经显示出了一些在肿瘤治疗中的效果。当他注意到光和吖啶的结合对草 履虫（Paramecium)原生动物有毒时，首先由Oscar Raab在20世纪之交观察到了光对光 敏分子的作用而产生毒性[O.Raab, die Wirkung Fluoreszierender Stoffe auf Infusorien Z. Biol.，1900, 39, 524]。在已经在美国由食品药品管理局（FDA)批准用于肺癌 治疗的光动力学疗法（PDT)中，使用光对光活性分子的作用来促进体内肿瘤坏死。除了肿 瘤治疗之外，在英国NICE已经实施了在癌前病况如巴雷特食管（Barrett' s oesophagus) 以及包括湿性年龄相关黄斑变性（wet age-related macular degeneration)在内的良性 病况的治疗中使用H)T的指导。
[0007] 因为癌组织比健康组织更易响应光敏剂的吸收，该方法可以用于选择性地靶向癌 细胞。选择性的光敏剂吸收依赖于健康组织和肿瘤组织之间的化学组成的差异，其包括低 密度脂蛋白受体的数量、组织pH和水含量。适合的光活性药物可以包括卟啉系分子，其吸 收640nm以下的红光，用于治疗恰好在皮肤或器官内膜的表面下的肿瘤。为了更深的穿透， 需要IR光吸收剂。组织内的发色团，即血红蛋白、黑色素和水，还将会吸收任何进入的光。 因此，在血红蛋白的吸收光谱以上并且在水的吸收光谱以下，存在600-1300nm之间的"光 学窗口"，其对于PDT来说是理想的。850nm以上的光子吸收通常能量不足以产生单线态氧 (singlet oxygen)(对于作用机制来说，参见图1)，因此在600-850nm范围内强烈吸收的光 敏剂最适用于光疗法。同样地，需要在这个区域中发光的光源。
[0008] 在静脉内（IV)施用光活性物质之后，使用内窥镜或光纤导管来传输光。单线态氧 产生的机制概述于错误！未发现引用来源；在光子吸收时，光敏剂由基态激发至激发单线 态。在系间窜越（intersystem crossing)至激发三线态之后，能量从光敏剂转移至身体中 氧的激发单线态。单线态氧与癌生物分子反应，导致细胞死亡。
[0009] -种用于肿瘤光疗法的第一代光敏剂是血卟啉衍生物（HpD)，其具有在 400-410nm、500-505nm、535-540nm、565-575nm 和 620-635nm 的五个吸收带。因为穿透深 度随着减小的波长而降低，通常用发射630nm的染料激光器来进行光活化。研究表明，绿 光可以更有效用于治疗恰好在皮肤或组织表面下方的肿瘤[J. C. van Gemert等人，Br. J. Cancer，1985, 52, 43]。第二和第三代光敏剂在650-850nm范围内更强烈地吸收。
[0010] 用于PDT的光源包括激光器、放电和荧光灯以及发光二极管（LED)。光源的选择取 决于病变（legion)的深度、光敏剂的吸收光谱和光源本身的属性（可靠性、维护的容易性、 成本和尺寸）。以超过150mW cm 2的照射率，通常引起体温过高，其可能会导致氧消耗。因 此，较低的频率通常是优选的。尤其应当在皮肤中避免体温过高，因为其引起增加的疼痛。 因此高功率激光输出并非总是有利的。此外，归因于热效应和控制光剂量的难度，宽谱光 源，如卤素和金属卤化物灯，也可能是不利的。因此，需要在600-850nm区域中发光的窄谱 光源，其功率输出可以容易地控制。
[0011] 白光光疗法常用于昼夜节律失调和季节性情绪失调（SAD)的治疗。据信，在具有 较少日光时间的冬季月份期间，清晨的白光疗法可以有助于调节昼夜节律和治疗季节性抑 郁症状。目前，荧光盒是最常用的，其结合滤光器以阻挡有害的UV射线。
[0012] 最近光对皮肤的治疗效果已经扩展至化妆品用途。也许最众所周知的实例是日光 浴床。因为使用UV射线刺激皮肤中的黑色素产生因增加皮肤癌的风险而不再受欢迎，正在 引入其他化妆品光疗法来恢复皮肤。
[0013] 尤其是，红光和IR光已经用于化妆品光疗法以改善细纹、皱纹和肤色的出现。对 于伤口愈合光疗法来说，据信红光到IR光刺激胶原蛋白产生和重建，得到具有更均匀肤色 的更光滑的皮肤。
[0014] 关于这样的多种用途，光疗法依赖于宽波长范围以针对特定的病况。目前的灯根 据所需的发射波长依赖于不同的光源，将它们的使用限定于非常特定的用途。因此，需要容 易获得的转换一次光源的发射波长以在遍及整个可见光谱以及到IR中的任何给定的波长 处发光的方法。
[0015] 概述
[0016] 在本文中所公开的是用于在使用量子点（QD)的光疗法中使用的制品。一个实施 方案是具有闭塞层和半透明层的医用敷料。量子点发光二极管芯片被配置在闭塞层内以提 供用于在光疗法中使用的特定波长的光。另一个实施方案是具有闭塞层和半透明层的医用 敷料，其中量子点材料埋入或浸于一个或二个层内。
[0017] 附图简述
[0018] 错误！未发现引用来源。示出了光动力学疗法的能级图。在光子吸收时，光敏剂 由基态（S。）激发至单线态饵）。在系间窜越（isc)至光敏剂的激发三线态〇\)之后，能量 转移至激发单线态氧（i〇 2)。单线态氧与癌生物分子反应，导致细胞死亡。
[0019] 错误！未发现引用来源。是胆红素的吸收光谱，示出了宽的蓝光-绿光吸收。
[0020] 图3是多层敷料的图，其包括嵌入在闭塞敷料中、被半透明敷料层覆盖的QD LED 芯片阵列（和电路），所述多层敷料用于向伤口施用光疗法。
[0021 ] 图4是用于治疗昼夜节律失调的白光疗法灯的图，其包括一次光源和包括QD的透 明或半透明灯罩。
[0022] 图 5 不出了在 Commission Internationale de 1 ' Eclairage (国际照明委员 会）1931颜色空间中的由白色LED以及红色和绿色QD产生的白光的颜色坐标。相关色温 (CCT)是5,536K并且白点位于普朗克轨迹（Planckian locus)附近。
[0023] 图6示出了包括蓝色固态LED背光和在625nm发光的红色QD磷光体的LED芯片 的发射光谱。可以通过改变QD浓度来调节相对峰强度。
[0024] 图7示出了包括蓝色固态LED背光和在653nm发光的红色QD磷光体的LED芯片 的发射光谱。可以通过改变QD浓度来调节相对峰强度。
[0025] 描述
[0026] 在本文中所公开的是用于在结合了量子点（QD)的光疗法中使用的制品。调节由 QD发射的光的波长用于特定的光疗法。
[0027]在申请人的美国专利号 7, 803, 423、7, 985, 466、8, 062, 703、7, 588, 828 和 7, 867, 556中提供了 QD和制备QD材料的方法的实例，其通过引用结合在本文中。可以简单 地通过改变粒径以在遍及整个可见光谱以及到IR处调节QD的发射。来自QD的高量子产 率和窄带发射导致来自固态背光的具有低能量损失的高颜色纯度。可调节性和颜色质量二 者以及可使用QD获得的光的强度使得QD材料成为用于在光疗法中使用的有前景的材料。
[0028] 在本文中所描述的具体实施方案使用QD以调节或"降频变换（down convert) "来 自LED光源的光以提供特定光疗法所需的光的波长。发射UV或蓝光的固态LED可以是适 合的，然而，由于UV辐射对皮肤的有害作用，可以优选使用蓝色LED。在一个实施方案中，将 QD结合至具有固态LED背光的LED芯片封装件中。在申请人的共同拥有的美国专利申请公 开号2010/1023155 (2010年5月20日公布）和2013/0140600 (2013年6月6日公布）中 描述了结合QD的LED芯片封装件的制备，其通过整体引用结合于此。可以将这种LED芯片 封装件结合至用于如以下所述的在特定形式的光疗法中使用的制品中。
[0029] 备选地，可以制造远程QD磷光体用于与固态LED背光一起使用。在申请人的共同 待审的英国申请号1116517. 2(2011年9月23日）中描述了远程QD磷光体的制备，其通过 整体引用结合于此。在远程磷光体构造中，QD磷光体可以采取与人组织如皮肤紧密靠近或 直接接触的制品的形式。基于远程磷光体的系统具有一个远程磷光体可以被具有不同发光 颜色的另一个远程磷光体代