无染料的液体治疗溶液的制作方法
【专利说明】无染料的液体治疗溶液
【背景技术】
[0001] 存在许多适用于治疗患者感冒症状，例如疼痛、发烧、鼻塞和炎症的治疗组合物。 本发明提供了无染料治疗制剂，其在室温作为单相存在。
[0002] 对吞咽片剂和/或胶囊形式的治疗组合物有困难的患者可能会更倾向于摄入液 体剂型的治疗组合物，其中所述治疗组合物存在于液体载体系统中。然后将所述液体组合 物以可测量形式（例如预包装的单次剂量包装、一次性容器或瓶子，患者或护理人员可通 过该瓶子确定出适当的剂量）递送至所述患者。
[0003] 就选择适当的液体载体而言，配制液体治疗组合物是具有挑战性的。例如，当对乙 酰氨基酚在降低的温度储存时，其会在液体产品中结晶。此外，对乙酰氨基酚在升高的温度 发生降解并产生变色的液体组合物。这些不稳定性尤其降低了液体治疗组合物的保质期并 导致相比于其他类型的剂型而言，需要设定更短的有效期。
[0004] 这些问题的解决方法可包括选择不适合许多人的溶剂（例如醇）并添加着色材料 (例如染料）以掩盖含有可降解的活性成分的液体组合物的颜色。此外，许多液体制剂是将 活性成分混悬于"两相"组合物中，其在向患者施用剂量前必须摇匀。这些两相系统本身通 常看起来浑浊或不透明。提供澄清、基本澄清或半透明溶液也可向在摄入浑浊、不透明或含 染料药物时不舒服的患者提供益处。
[0005] 因此，需要克服该领域这些问题的液体治疗组合物。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及适用于口服给药的液体药物组合物。本发明人已发现，在室温，本发明 的液体治疗组合物以单相存在（例如溶液），且不需要加入着色材料（例如染料）来掩盖降 解的活性成分的颜色（例如在各种储存条件和持续时间内，该活性成分在该组合物中都是 稳定的）。该制剂呈现出改进的稳定性且可作为半透明，优选作为澄清溶液存在。
[0007] 在一个实施方案中，提供了液体组合物。该组合物包含溶于液体载体系统中的活 性药物成分。该液体载体包括溶剂系统，其包括聚乙二醇和选自丙二醇、甘油和糖醇的共溶 剂。其它共溶剂可包括本领域技术人员已知适用的那些。因此，该组合物基本上可以无染 料且在室温以单相存在。
[0008] 在第二个实施方案中，本发明提供了通过向个体给药安全且有效量的上述液体组 合物来治疗感冒和/或感冒样症状的方法。
[0009] 在第二个实施方案中，提供了制备液体制剂的方法。
[0010] 发明详沐
[0011] 本发明人已经发现，当将聚乙二醇融化并与选自丙二醇、甘油和糖醇等的共溶剂 混合时，所述聚乙二醇可用来使药物化合物溶解并在室温或低于室温下抑制结晶且在室温 或高于室温下防止降解。这些发现使得能够制备在室温下保持为单相的液体组合物（例如 它们不是混悬液而是溶液）。此外，通过防止活性成分的降解，本发明人发现，不需要在该制 剂中加入着色材料或试剂（例如染料）来掩盖降解的活性成分的颜色。
[0012] 定义：
[0013] 作为先行词的"一个"、"一种"和"该"是指单数或复数。例如，除非上下文中特别 提及，"一种活性成分"既可以指单个一种化合物，也可以指这些种类的混合物。
[0014] 本文所用的短语"安全且有效量"是有效减轻和/或治疗症状的量，该量中的活性 成分显示出对人无过度不良副作用且符合合理的风险/利益比。术语"液体载体"是指该 活性成分的溶剂系统。该溶剂系统包括聚乙二醇和共溶剂，共溶剂选自：丙二醇、甘油和糖 醇（或合适的其他共溶剂）。这些组合物优选基本上不含，或最优选完全不含乙醇。
[0015]术语"溶剂"和"共溶剂"是指液体载体系统的非水性部分。该液体载体系统可任 选地含有水，例如最多该组合物的50重量％。
[0016]术语"基本上不含染料"是指该液体组合物不需要添加着色剂来提供颜色，以掩盖 降解的活性物质不期望的颜色。但是该组合物可含有其他赋形剂，其具有伴随的天然颜色。 例如可提供颜色的其他赋形剂包括给该组合物调味的调味剂（例如液态糖）或其他材料， 或者具有颜色的不含染料的赋形剂。
[0017] 在本文中的术语"单相"应理解为是指，本发明的液体组合物在室温不是混悬液。 本发明的液体组合物在室温是溶液，其中该活性成分保持溶于该液体载体系统中。本发明 的液体组合物优选是澄清和/或半透明的。
[0018]说明书中给定的范围包括指定范围的任一端。
[0019] 整个说明书中所提及的"一个实施方案"、"另一实施方案"、"该实施方案"、"一些 实施方案"等等是指，与该实施方案有关的所述具体元素（例如，特征、结构、性质和/或特 性）均包括在本文所述的至少一个实施方案中且可存在也可不存在于其他实施方案中。此 外，应理解，所述元素可在各种实施方案中以任意合适的方式组合。
[0020] 在本申请的说明书和各段中的数值，尤其是涉及该液体组合物的成分，反映的是 组合物的平均值，该组合物可含有具有不同特性的单独组分。此外，除非相反地规定，该数 值应理解为包括减少到相同有效数字的数值以及与标注值不同的数值，该数值与标准值的 差异应小于用本申请所述常规测量技术类型所确定的该值的实验误差。
[0021] 活件药物成分:
[0022] 本发明液体组合物的活性药物成分选自：对乙酰氨基酚、愈创甘油醚、盐酸伪麻黄 碱、右美沙芬和布洛芬。也可使用在更宽泛类型的这些示例性成分范围内的其他药物活性 物质，例如用于治疗或减轻咳嗽、感冒、发烧和/或流感症状的活性物质。在优选的实施方 案中，该活性药物成分包括，或仅为对乙酰氨基酚。
[0023]如果存在对乙酰氨基酚，其可以制剂的最多约3. 5重量％的量存在。优选地，对 乙酰氨基酚以制剂的约1. 6%至约3. 5%的量存在。最优选地，对乙酰氨基酚以制剂的约 3. 2%的量存在。
[0024] 在另一实施方案中，如果存在对乙酰氨基酚，其可以约5:1至25:1(例如9. 2:1) 的溶剂与对乙酰氨基酚（溶剂：对乙酰氨基酚）的重量比存在。在另一实施方案中，所述 液体组合物包含总组合物的约0. 33重量％至约6. 66重量％的量的对乙酰氨基酚。
[0025]如果存在愈创甘油醚，其可以最多约300毫克/5ml赋形剂基质的量存在。优选地， 愈创甘油醚以约10至约300毫克/5ml赋形剂基质的量存在。最优选地，愈创甘油醚以约 100至约200毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。
[0026] 如果存在盐酸伪麻黄碱，其可以约10至约60毫克/单位剂量的赋形剂基质的量 存在。优选地，伪麻黄碱以约30至约60毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。
[0027] 如果存在右美沙芬，其可以约5至约30毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。 优选地，右美沙芬是以约10至约30毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。
[0028] 如果存在布洛芬，其可以约50至约200毫克/5ml赋形剂基质的量存在。优选地， 布洛芬以约100至约200毫克/单位剂量的赋形剂基质的量存在。
[0029] 液体载体系统:
[0030] 本发明液体组合物的液体载体系统包括溶剂系统，且还任选地，但优选地，包括 水。该溶剂系统包括聚乙二醇和共溶剂，该共溶剂选自丙二醇、甘油和糖醇（例如山梨糖 醇、麦芽糖醇、木糖醇等，其作为溶剂，优选是山梨糖醇），或类似的共溶剂。该共溶剂最优选 地包括丙二醇和甘油。但是，仅丙二醇、甘油或糖醇也可组成共溶剂的全部。在其他实施方 案中，所述共溶剂优选地包括全部三种丙二醇、甘油和糖醇。不受预期的作用机理的束缚， 认为可通过增加其他共溶剂的浓度来降低该共溶剂中丙二醇的浓度，且反之亦然。
[0031] 本发明人已经发现并在本文中提供了对液体载体成分和范围的具体选择，这能溶 解并稳定该活性成分，从而使该组合物在室温以单相存在。在一个实施方案中，在l〇〇ml的 液体载体中存在以下成分：
[0032] ⑴约5至约20克的聚乙二醇，其具有约1000至约2000的分子量，
[0033] (ii)约3至约7ml的丙二醇，
[0034] (iii)约5至约13ml的甘油，
[0035] (iv)约40至约70ml的液态糖，
[0036] (v)约10至约20ml的山梨糖醇溶液，和
[0037] (vi)约15至约35ml的水。
[0038] 在另一实施方案中：
[0039] (i)聚乙二醇和丙二醇的重量比为约3:1至约8:1。
[0040] 在另一实施方案中，所述液体组合物将包含：
[0041] (i)具有1300-1600分子量的聚乙二醇，15-50重量％，尤其是15-20% (例如， 18