包含抗cd38抗体和来那度胺的组合物的制作方法
【专利说明】包含抗CD38抗体和来那度胺的组合物
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年12月7日提交的美国申请No. 61/734, 524, 2013年2月26日 提交的美国申请No. 61/769, 247,和2013年4月4日提交的美国申请No. 61/808, 372的权 益，通过提及将它们全部完整收入本文。
[0003] 对经由EFS-WEB提交的序列表的引用
[0004] 通过提及将命名为"20130404_034543_001P3_seq"的序列表的ASCII文本文件的 内容完整收入本文，该文本文件的大小是56. 7kb，在2013年4月4日创建（2013年4月04 日星期四，11:12:48AM技术上修改，并且2013年7月26日星期五，12:23:47PM创建），并且 与本申请一起经由EFS-Web电子提交。
[0005] 发明背景
[0006] L发明领域
[0007] 本发明的领域涉及抗⑶38抗体、来那度胺（lenalidomide)、和癌症治疗。
[0008] 2.相关技术的描述
[0009] 多发性骨髓瘤（MM)是一种B细胞恶性。在丽中，异常浆细胞在骨髓中积累，在 那里它们干扰正常细胞的生成。目前的丽疗法包括施用蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米 (bortezomib)、免疫调控性药物诸如来那度胺和沙立度胺（thalidomide)、和化学疗法诸如 美法仑（melphalan)和泼尼松（prednisone)。虽然这些药剂已经改善多发性骨髓瘤的存 活，但是不变的是，抗性变得成问题，并且患者死于其疾病。如此，多发性骨髓瘤最后仍然是 致命的，中值存活仅为约3至5年。
[0010] ⑶38在恶性浆细胞上表达。⑶38是一种具有长的C端胞外域和短的N端胞质域 的45kDII型跨膜糖蛋白。CD38蛋白是一种能催化NAD+转化成环状ADP-核糖（cADPR)而 且还将cADPR水解成ADP-核糖的双功能性外酶。⑶38在许多造血恶性中是上调的，并且已 经牵涉其中。
[0011] 如此，一些建议的丽治疗包括施用抗⑶38抗体。见例如W0 2012/041800 ; deffeersetal. (2011)JImmunol186:1840-1848 ;及VanderVeeretal. (2011) Haematologica96(2) : 284-290。不幸的是，与各种药物和化学疗法一样，不是所有的抗体 是相同的，并且不是所有针对相同抗原的抗体展现相同的活性。
[0012] 如此，需要用于延长存活并且改善多发性骨髓瘤和更一般的血液癌症的治疗结果 的新的且有效的治疗。
[0013] 附图简述
[0014] 前述一般描述和下述详细描述两者仅是例示性且解释性的，并且意图提供如要求 保护的发明的进一步解释。包括附图是为了提供对本发明的进一步理解，并且并入本说明 书并且构成本说明书的一部分，例示本发明的几个实施方案，并且与描述一起用来解释本 发明的原理。
[0015] 通过参考附图进一步理解本发明，其中：
[0016]图1A显示了植入有H929细胞的异种移植物模型（H929模型）中的肿瘤生长速率。
[0017] 图1B显示了植入有RPMI8226细胞的异种移植物模型（RPMI8226模型）中的肿瘤 生长速率。
[0018] 图2A显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的hu38SB19处理后RPMI8226模型 中肿瘤的肿瘤体积。
[0019] 图2B显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的hu38SB19处理后RPMI8226模型 的体重。
[0020] 图3A显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的来那度胺处理后RPMI8226模型中 肿瘤的肿瘤体积。
[0021] 图3B显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的来那度胺处理后RPMI8226模型的 体重。
[0022] 图4A显示了在指定时间（顶部箭）时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间（底 部箭）时用指定剂量的来那度胺处理后RPMI8226模型中肿瘤的肿瘤体积。
[0023] 图4B显示了在指定时间（顶部箭）时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间（底 部箭）时用指定剂量的来那度胺处理后RPMI8226模型的体重。
[0024] 图5A显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型中肿 瘤的肿瘤体积。
[0025] 图5B显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型的体 重。
[0026] 图6A显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型中肿 瘤的肿瘤体积。
[0027] 图6B显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型的体 重。
[0028] 图7A显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型中肿 瘤的肿瘤体积。
[0029] 图7B显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型的体 重。
[0030] 图8A显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的来那度胺处理后H929模型中肿瘤 的肿瘤体积。
[0031] 图8B显示了在指定时间（箭）时用指定剂量的来那度胺处理后H929模型的体重。 [0032] 图9A是一幅图，其显示了在用来那度胺和/或hu38SB19(单抗）的指定处理后 RPMI8226模型的均值湿肿瘤重量。
[0033] 图9B是一幅图，其显示了在用来那度胺和/或hu38SB19(单抗）的指定处理后 RPMI8226模型的均值湿肿瘤重量。
[0034] 图10A显示了在指定时间（顶部箭）时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间（底 部箭）时用指定剂量的来那度胺处理后H929模型中肿瘤的肿瘤体积。
[0035] 图10B显示了在指定时间（顶部箭）时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间（底 部箭）时用指定剂量的来那度胺处理后H929模型的体重。
[0036] 图11A是一幅图，其显示了在用来那度胺和/或hu38SB19(单抗）的指定处理后 H929模型的均值湿肿瘤重量。
[0037] 图11B是一幅图，其显示了在用来那度胺和/或hu38SB19(单抗）的指定处理后 H929模型的中值湿肿瘤重量。
[0038] 图12是一幅图，其显示了多发性骨髓瘤细胞系中⑶38的细胞表面密度。
[0039] 图13是一幅图，其显示了hu38SB19作为单一药剂（即作为单一活性成分）抑制 RPMI-8226肿瘤生长。
[0040] 图14是一幅图，其显示了用hu38SB19和来那度胺两者的处理抑制RPMI-8226肿 瘤的生长。
[0041] 发明概述
[0042] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗受试者中的癌症的方法，其包括对所述受试 者施用一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物。在一些实施方案中，所述癌 症是血液学恶性。在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述 癌症是复发性多发性骨髓瘤或顽固性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述一种或多种 来那度胺化合物是来那度胺。在一些实施方案中，以有效量，优选协同量施用所述一种或多 种抗CD38抗体。在一些实施方案中，以治疗有效量施用所述一种或多种抗CD38抗体和/ 或所述一种或多种来那度胺化合物。在一些实施方案中，所述一种或多种抗CD38抗体中的 至少一种能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性 (CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，所述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所 述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种包含一个或多个具有选自下组的氨基酸序列的互 补决定区：SEQIDN0:13，14,81，15，16，17，18，l，2,3,4,5,6,7,8,9，10，ll，12，19,20,21， 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31，32, 33, 34, 35 和 36。在一些实施方案中，所述一种或多 种抗CD38抗体中的至少一种选自下组：a)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有 由SEQIDN0:13,15和SEQIDN0:14或SEQIDN0:81任一组成的氨基酸序列的序贯CDR， 所述轻链包含3个具有由SEQIDN0:16,17和18组成的氨基酸序列的序贯⑶R;b)包含重 链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDN0:25,26和27组成的氨基酸序列的序 贯⑶R，所述轻链包含3个具有由SEQIDN0:28, 29和30组成的氨基酸序列的序贯⑶R;c) 包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDNO: 1，2和3组成的氨基酸序列 的序贯⑶R，所述轻链包含3个具有由SEQIDN0:4,5和6组成的氨基酸序列的序贯⑶R; d)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDN0:7,8和9组成的氨基酸序 列的序贯⑶R，所述轻链包含3个具有由SEQIDN0:10,11和12组成的氨基酸序列的序贯 ⑶R;e)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDN0:19, 20和21组成的 氨基酸序列的序贯⑶R，所述轻链包含3个具有由SEQIDN0:22, 23和24组成的氨基酸序 列的序贯⑶R;和f)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDN0:31，32和 33组成的氨基酸序列的序贯⑶R，所述轻链包含3个具有由SEQIDN0:34,35和36组成的 氨基酸序列的序贯CDR。在一些实施方案中，所述抗体包含具有以SEQIDN0:66所示的VH 可变区的重链和具有以SEQIDN0:62或SEQIDN0:64所示的\可变区的轻链。在一些 实施方案中，所述抗体包含具有以SEQIDN0:72所示的VH可变区的重链和具有以SEQID N0:68或SEQIDN0:70所示的\可变区的轻链。在一些实施方案中，静脉内施用所述一种 或多种抗CD38抗体。在一些实施方案中，口服施用所述一种或多种来那度胺化合物。在一 些实施方案中，序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体和所述一种或多种来那度胺化合物。 在一些实施方案中，所述方法进一步包括对所述受试者施用地塞米松（dexamethasone)化 合物，优选地塞米松。在一些实施方案中，口服施用所述地塞米松化合物。在一些实施方案 中，以低剂量施用所述地塞米松化合物。在一些实施方案中，序贯施用所述一种或多种抗 CD38抗体、所述一种或多种来那度胺化合物、和所述地塞米松化合物。在一些实施方案中， 所述方法进一步包括对所述受试者施用抗凝血剂。在一些实施方案中，所述抗凝血剂选自 下组：阿斯匹林（aspirin)、华法林（warfarin)、和低分子量肝素。在一些实施方案中，序贯 施用所述一种或多种抗CD38抗体、所述一种或多种来那度胺化合物、和所述抗凝血剂。
[0043] 在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其包含a)至少一种抗⑶38抗体，优选能 够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死 CD38+细胞的抗体；和b)至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的c)地塞米松 化合物，优选地塞米松；和任选的d)抗凝血剂。在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其 包含a)至少一种抗CD38抗体；和b)至少一种来那度胺化合物；和任选的i)地塞米松化合 物；和/或ii)抗凝血剂。在一些实施方案中，所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介 导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中， 所述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述来那度胺化合物是来那度胺。在一些实施 方案中，所述地塞米松化合物是地塞米松。
[0044] 在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含a)第一组合物，其包含至少一种 抗⑶38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性 细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和b)第二组合物，其包含至少一种来那度胺化合 物，优选来那度胺。在一些实施方案中，为了对受试者序贯施用而包装所述试剂盒中的组合 物。在一些实施方案中，抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，