塞米松剂量低至少20、30或40%的任何剂量。例 如，认为28天周期的第1、8、15、和22天施用40mg地塞米松是地塞米松的低剂量。
[0081] 在一些实施方案中，本发明的方法和组合物可以进一步包括抗凝血剂，诸如例如 阿斯匹林、华法林、低分子量肝素或等同的抗血小板治疗剂。例如，在一些实施方案中，本发 明的治疗方法进一步包括对正在用一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物 治疗的受试者施用抗凝血剂。类似地，包含一种或多种抗CD38抗体和/或一种或多种来那 度胺化合物的本发明的组合物和试剂盒可以进一步包含抗凝血剂。
[0082] 本发明的组合物可以作为药物使用和/或用于制造药物。在一些实施方案中，本 发明的组合物可以作为药物使用和/或用于制造药物，所述药物在治疗癌症（诸如血液、骨 髓、和/或淋巴结的血液学恶性，优选血液癌症）中使用。
[0083] 贯穿本说明书的文本引用几篇文件。在此通过提及收录本文中的每篇文件（包括 任何期刊文章或摘要、公布的或未公布的专利申请、公告的专利、制造商的说明书、用法说 明、等）。然而，不承认本文中引用的任何文件实际上是就本发明而言的现有技术。
[0084] 下述实施例意图例示但不限制本发明。 实施例
[0085] 在溶液中以5mg/ml(于4°C贮存）提供hu38SB19。将它稀释入无菌盐水中以制备 好剂量给药，于4°C贮存，并且在稀释的10天内使用。
[0086] 自AKScientificInc.(MountainView,CA)获得来那度胺，并且以 1 % (w/v)駿 甲基纤维素（Sigma)中的悬浮液制备。使用研钵和研杵进行制备以生成媒介物中的浆状悬 浮液，将其稀释至合适的浓度，并且用于通过口强饲法进行剂量给药。
[0087] 实施例1 :在MM的小鼠模型中施用抗CD38抗体和来那度胺两者的效果
[0088] 在UCSFIA⑶C的批准下完成此实施例下的这些研究。
[0089] 使用H929和RPMI8226细胞系建立皮下多发性骨髓瘤（MM)异种移植物小鼠模型。 具体地，自JacksonLab获得5-6周龄雌性Balb/cScid小鼠。在植入前将小鼠收容7-10 天。在UCSFMtZion动物屏障房的指定房间收容小鼠。自德国微生物和细胞培养物保藏 中心（DSMZ，DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen)获得NCI-H929 和RPMI-8226细胞，并且将其在T225烧瓶中在如下的无菌悬浮培养物中培养：NCI-H929 : RPMI1640+20 %FBS+4mML-谷氨酰胺+lmM丙酮酸钠 +50μΜ巯基乙醇；RPMI-8226 : RPMI1640+10%FBS+4mML-谷氨酸。
[0090] 在植入时，在右体侧和肩部区上对小鼠剃毛，并且用ip阿佛丁（avertin)麻醉。以 每ml1x10s个细胞的浓度在用Matrigel(BD)以1:1稀释的无血清RPMI1640培养基中悬浮 MM细胞，使用lml注射器和25号针将100μL体积（lxlO7个细胞）sc注射入右体侧中。每周 两次对小鼠监测肿瘤的出现，并且一旦肿瘤是可见的，每周两次对体重和肿瘤体积收集测 量结果。使用电子天平和测径器，并且将数据直接收集入研究管理程序（StudyDirector) 中。在均值肿瘤体积达到约150-200mm3时，将小鼠分配至每组8-10只小鼠的处理组中，并 且开始剂量给药。
[0091] hu38SB19的剂量给药日程表是2x/wkX2wk(iv侧尾静脉），并且来那度胺的剂量 给药日程表是qdx7x3wk(po) (口服，每天一剂，一周7天，持续21天）。在组合研究中使用 的剂量水平如下：
[0092]
[0093] 使用称作StudyLog(StudyDirector)的研究管理应用使用电子天平和测径器收 集数据。从应用直接取得图。图1A-11B中提供了实验结果。
[0094] 基于hu38SB19和来那度胺在RPMI-8226和NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植物模 型中的单一药剂结果，NCI-H929表现为是一种对这两种药剂更敏感的模型，而RPMI-8226 似乎甚至在测试的最高剂量对处理更具抗性（图1-3,5-8)。因此，在组合研究中选择每种 药剂的亚最佳剂量来评估组合治疗（来那度胺+hu38SB19)在NCI-H929模型中的活性，而 在RPMI-8226模型中测试更高剂量的来那度胺和hu38SB19。
[0095] 依照NCI标准基于处理的中值肿瘤体积变化/对照的中值肿瘤体积变化的比率X 100(%ΔΤ/ΔΟ测定抗肿瘤活性。ΔΤ/AC的低数值描述较强的抗肿瘤活性。抗肿瘤活性 定义为最少限度AT/AC<40%。认为ΔT/AC〈10%是高抗肿瘤活性。
[0096] 在RPMI-8226模型中，以15mg/kg/注射（一周两次持续2周）的单独hu38SB19是 无活性的，％ΔΤ/AC为44%。仅用15mg/kg/天（每天给药持续三周）的来那度胺处理 是无活性的，％ΔΤ/AC为61%。hu38SB19(15mg/kg/注射）和来那度胺（15mg/kg/天） 的组合具有更高的活性，％ΔΤ/AC为13% (图4)。表1中汇总了结果。
[0097]
[0098] 在NCI-H929模型中，以0· 5mg/kg/注射（一周两次持续2周）的单独hu38SB19 是有活性的，％AT/AC为10%。以lmg/kg/天（每天给药持续三天）仅用来那度胺处理 是有活性的，％AΤ/ΔC为20%。hu38SB19 (0· 5mg/kg/注射）和来那度胺（lmg/kg/天） 的组合具有更高的活性（肿瘤消退），％ΔΤ/AC为-8% (图10)。表2中汇总了结果。
[0099]
[0100] 在这两种模型中，组合处理以比单独的单一药剂大得多的程度抑制肿瘤生长，这 指示hu38SB19和来那度胺的组合经由潜在的协同机制阻断肿瘤细胞生长。虽然来那度胺 的分子作用机制仍然是未知的，但是一般认为来那度胺增强天然杀伤细胞活性，其对于抗 体依赖性细胞性细胞毒性（ADCC)是重要的，并且直接诱导肿瘤细胞的凋亡。hu38SB19已经 证明对肿瘤细胞有力的ADCC和直接凋亡诱导活性，并且这些活性通过来那度胺进一步增 强，如通过本文中的实验证明的。
[0101] 已经报告了一些⑶38抗体诸如Daratumumab能够仅在与第二抗体交联后诱导凋 亡，而自身没有很多的直接效果。然而，在临床前研究中，hu38SB19证明了在没有交联的情 况中对肿瘤细胞的有力的直接促凋亡活性。如此，hu38SB19的此独特特性还可以导致在与 来那度胺组合时相比于其它CD38抗体与来那度胺的组合更大的肿瘤细胞杀伤。
[0102] 实施例2 :在人中施用抗CD38抗体和来那度胺两者的效果
[0103] 如下文描述的那样实施一项lb期研究，其用于在具有复发性或顽固性多发性骨 髓瘤的患者中评估hu38SB19与来那度胺和低剂量地塞米松组合的治疗效果。
[0104] lb期研究的主要目标包括：
[0105] ?测定功效和最大耐受剂量；
[0106] ?在复发性或顽固性多发性骨髓瘤中评估hu38SB19与来那度胺组合的安全性，包 括免疫原性。评估所有毒性的严重程度、频率和发生率；
[0107] ?评估与来那度胺组合施用时hu38SB19的药动学（PK)和与hu38SB19和地塞米松 组合时来那度胺的PK;
[0108] ?评估临床（不利事件和/或肿瘤响应）效果和药理学参数（PK/药效学）、和/ 或生物学（关联实验室）结果之间的关系；
[0109] ?使用国际骨髓瘤工作组限定的hu38SB19加来那度胺和地塞米松的响应标准评 估活性（响应率）；并
[0110] ?描述用此组合治疗的患者中的总体存活、无进展存活（PFS)和疾病进展前时间。
[0111] 可以基于下述标准选择约20至40名患者：患者是男性或女性，但是必须诊断有 多发性骨髓瘤，并且年龄为至少18岁。对于每名患者，有至少2种在先疗法的证明（认为 诱导疗法是一种在先疗法）。在先方案没有最大数目，并且在先的骨髓移植物是可接受的。 疾病自刚刚的在先MM疗法进展或对刚刚的在先疗法不应有经过确认的证据。患者可以已 经接受在先免疫调控药物（MiD)(例如来那度胺或沙立度胺）。患者具有可测量的疾病。 患者具有Karnofsky多60%表现状态。包括有生育能力的女性，只要她们在对周期1开出 来那度胺处方（处方必须是7天内填写的，如由RevAssist?.要求的）前10至4天内并且 在24小时内再次具有阴性血清或尿液妊娠测试（灵敏度是至少50mIU/mL)，并且必须承诺 在她开始服用来那度胺前至少28天连续节制异性性交或同时开始两种可接受的节育方法 (一种高度有效的方法和一种别的有效的方法）。有生育能力的女性还必须同意进行中的 妊娠测试。能够理解研究的目的和风险，并且提供签有姓名和日期的知情同意书和使用受 到保护的健康信息的授权书（依照国家和当地受试者隐私规则）。患者必须能够每天服用 阿斯匹林作为预防性抗凝血疗法（对阿斯匹林不耐受的患者可以使用华法林、低分子量肝 素或等同的抗血小板疗法）。
[0112] 另外，排除满足至少一项下述标准的患者：
[0113] ?在登记前3年内诊断或治疗另一种恶性，完全切除皮肤的基底细胞癌或鳞状细 胞癌、原位恶性、或治愈性疗法后的低风险前列腺癌除外；
[0114] ?在21天内的在先抗癌疗法（化学疗法、革E1向剂、放射疗法、和免疫疗法），烧化剂 (例如美法仑）除外，其中会要求28天或在过去的30天期间参与另一项临床试验；
[0115] ?在过去的6个月内的重大心血管疾病的历史，除非疾病得到良好控制。重大心 脏疾病包括第二/第三级心脏阻滞（heartblock);重大缺血性心脏疾病（例如心绞痛）； 在基线时QTc间隔>450mSec (由当地心脏病学家读出）；控制较差的高血压；纽约心脏协会 (NYHA)II类充血性心力衰竭（身体活动的轻微限制；休息时舒适，但是平常的身体活动导 致疲劳、心悸、或呼吸困难）或更差；左心室射血分数（LVEF)〈50% ;
[0116] ?第一剂研究处理的12周内在先外周干细胞移植物；
[0117] ?每天需要皮质类固醇（>l〇mg/kg泼尼松qd)(吸入皮质类固醇除外）；
[0118] ?粘膜或内部出血的证据；
[0119] ?第一剂研究处理的4周内在先放射疗法或重大手术规程；
[0120] ?需要胃肠外或口服抗感染治疗的已知活动性感染；
[0121] ?重度精神病、活动性酒精中毒、或药物成瘾，其可能阻碍或混淆随访评估；
[0122] ?在调查人员的意见中会对患者施加过多风险的任何医学状况。此类状况的例 子包括会对患者施加过多风险的任何先前存在的肾疾病（急性或慢性，除非感觉肾不全是 MM、高血压、活动性颠痫发作病症或肺疾病继发的）；
[0123] ?对不适合于类固醇和H2阻断剂前驱给药的研究疗法的任何成分的超敏感性；
[0124] ?已知的人免疫缺陷病毒（HIV)或活动性乙型或丙型肝炎病毒感染；
[0125] ?神经病彡3级或疼痛神经病彡2级（国家癌症研究所不利事件常用术语标准 (NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents)[NCI CTCAE]v4.0)；
[0126] ?胃肠异常，包括肠梗阻、不能采取口服药物、需要静脉内（IV)营养法、活动性胃 溃疡或在先手术规程或肠切除（影响吸收的）；和
[0127] ?妊娠。
[0128] 用hu38SB19与来那度胺和地塞米松组合治疗患者。以溶液静脉内施用hu38SB19。 以胶囊口服施用来那度胺。以片剂口服施用地塞米松。患者个体的研究持续时间包括长达 21天的纳入筛选期，和在缺乏严重不利反应、剂量限制性毒性或疾病进展的情况中至少4 周的治疗，加长达60天的治疗后随访。研究的总持续时间可以长达一年。
[0129] 在研究期间和/或结束时测量下述参数：
[0130] ?在用hu38SB19与来那度胺组合治疗时具有不利事件的患者的数目；
[0131] ?评估部分响应、完