全响应、无进展存活、和存活；
[0132] ?评估下述PK参数：曲线下面积（AUC)、最大浓度（?大）和血浆半衰期（T1/2);
[0133] ?由hu38SB19占据的CD38受体的数目；和
[0134] ?响应hu38SB19的抗SAR抗体的数目。
[0135] 实施例3 :抗CD38抗体作为单一药剂或与来那度胺（人中的护理标准免疫调控靶 向剂）组合在多发性骨髓瘤的体内肿瘤模型中的功效。
[0136] A.材料和方法
[0137]CD38 密度：使用抗CD38-PEQuantibrite(BDBiosciences;Cat. 342371)按照制 造商推荐的方案测定⑶38密度。
[0138] 试剂和化合物：hu38SB19是由SanofiOncology在溶液中以5mg/ml提供的，并且 于4°C贮存。将hu38SB19稀释入无菌盐水中以制备好剂量给药，并且在稀释的10天内使 用。每周两次持续 2 周IV施用hu38SB19。自AKScientificlnc.(MountainView，CA)获 得来那度胺，并且以1% (w/v)羧甲基纤维素（Sigma)中的悬浮液制备。使用研钵和研杵进 行制备以生成媒介物中的浆状悬浮液，将其稀释至合适的浓度，并且用于通过口强饲法进 行剂量给药。以qdx7持续3周P0施用来那度胺。
[0139] 测试动物：自JacksonLab获得5-6周龄雌性Balb/cScid小鼠。在植入多发性 骨髓瘤（MM)细胞系前将小鼠收容7-10天。在UCSFMtZion动物屏障房的指定房间收容 小鼠。
[0140] 细胞培养物：自德国微生物和细胞培养物保藏中心（DSMZ，DeutscheSammlung vonMikroorganismenundZellkulturen)获得RPMI-8226 细胞，并且将其在T225 烧瓶中 在无菌悬浮培养物中培养。在1^]\〇1640+10%?83+411111^-谷氨酰胺中培养1^]\〇-8226。
[0141] 异种移植物模型：在植入时，在右体侧和肩部上对小鼠剃毛。以每mllxlO8个细胞 的浓度在用Matrigel(BD)以1:1稀释的无血清RPMI1640培养基中悬浮丽细胞，使用lml 注射器和25号针将100μL体积（lxlO7个细胞）sc注射入右体侧中。每周两次对小鼠监测 肿瘤的出现，并且一旦肿瘤是可见的，每周两次对体重和肿瘤体积收集测量结果。使用电子 天平和测径器，并且将数据直接收集入研究管理程序（StudyDirector)中。在均值肿瘤体 积达到约150-200mm3时，将小鼠分配至每组8-10只小鼠的处理组中，并且开始剂量给药。
[0142] B.汇总和结论
[0143]hu38SB19是一种人源化抗CD38抗体，其抗骨髓瘤效果合并ADCC、CDC、和直接凋 亡的机制。图21显示了多发性骨髓瘤细胞系中⑶38的细胞表面密度。见KimD，Park CY,MedeirosBC,ffeissmanIL.CD19-CD45low/-CD38high/CD138+plasmacellsenrich forhumantumorigenicmyelomacells.Leukemia. 2012Dec, 26(12) :2530-7<XD38 阳性多 发性骨髓瘤浆细胞表明可变的CD38细胞表面密度。报告了所有细胞系（XG-6除外）呈CD38 阳性。见BatailleR,JegoG,RobillardN,etal.Thephenotypeofnormal,reactive andmalignantplasmacells.Identificationo^manyandmultiplemyelomas^andof newtargetsformyelomatherapy.Haematologica. 2006Sept, 91 (9):1234-40〇hu38SB19 对⑶38的结合还损害⑶38的ADPRC酶活性。在体内，hu38SB19表明多发性骨髓瘤异种移 植物（即一种主要以表达CD38的赘生性浆细胞为特征的疾病）中的有力抗肿瘤效果。图 13显示了hu38SB19的单一药剂施用导致RPMI-8226后体侧模型中肿瘤生长的剂量依赖性 抑制。在研究结束时肿瘤生长抑制的幅度和显著性随hu38SB19剂量增加而升高。图14显 示了hu38SB19和来那度胺的组合方案导致RPMI-8226异种移植物模型中显著的肿瘤生长 抑制，所述RPMI-8226异种移植物模型对来那度胺的单一药剂疗法不是强力敏感的。这些 数据证明了单一药剂hu38SB19抑制RPMI-8226肿瘤的生长，并且与亚有效剂量的来那度胺 组合产生对肿瘤生长的显著抑制。总之，这些数据支持hu38SB19 (作为单一药剂和与护理 标准治疗方案组合两者）作为治疗多发性骨髓瘤的潜在疗法的进一步评估。
[0144] 在理解或完全公开本发明必需的程度上，通过提及将本文中提及的所有出版物、 专利和专利申请明确收入本文，就像个别如此收录每篇一样的程度。
[0145] 已经这样描述了本发明的例示性实施方案，本领域技术人员应当注意到公开内容 仅是例示性的，并且可以在本发明的范围内进行各种其它备选、改编、和修改。因而，本发明 不限于如本文中例示的具体实施方案，而是仅受所附权利要求书限制。
【主权项】
1. 一种治疗受试者中的癌症的方法，其包括：对所述受试者施用一种或多种抗CD38抗 体和一种或多种来那度胺（lenalidomide)化合物。2. 权利要求1的方法，其中所述癌症是血液学恶性。3. 权利要求1的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。4. 权利要求1的方法，其中所述癌症是复发性多发性骨髓瘤或顽固性多发性骨髓瘤。5. 权利要求1的方法，其中所述一种或多种来那度胺化合物是来那度胺。6. 权利要求1的方法，其中以有效量，优选以协同量施用所述一种或多种抗CD38抗体。7. 权利要求1的方法，其中以治疗有效量施用所述一种或多种抗CD38抗体和/或所述 一种或多种来那度胺化合物。8. 权利要求1至7中任一项的方法，其中所述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种能 够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死 ⑶38+细胞。9. 权利要求1至7中任一项的方法，其中所述一种或多种抗⑶38抗体中的至少一种包 含一个或多个具有选自下组的氨基酸序列的互补决定区：SEQIDN0:13，14,81，15，16，17， 18,1，2,3, 4, 5,6, 7,8,9,10,11，12,19,20,21，22,23,24, 25,26,27,28, 29,30, 31，32,33， 34, 35 和 36。10. 权利要求1至7中任一项的方法，其中所述一种或多种抗⑶38抗体中的至少一种 选自下组： a) 包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO: 13,15和SEQIDNO: 14或 SEQIDNO:81任一组成的氨基酸序列的3个序贯⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDNO: 16， 17和18组成的氨基酸序列的3个序贯⑶R; b) 包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDN0:25,26和27组成的氨基 酸序列的3个序贯⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDNO: 28, 29和30组成的氨基酸序列的 3个序贯CDR; c) 包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO: 1，2和3组成的氨基酸序 列的3个序贯⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDN0:4,5和6组成的氨基酸序列的3个序贯 CDR； d) 包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDN0:7,8和9组成的氨基酸序 列的3个序贯⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDNO: 10,11和12组成的氨基酸序列的3个 序贯CDR; e) 包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO: 19,20和21组成的氨基 酸序列的3个序贯⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDNO: 22, 23和24组成的氨基酸序列的 3个序贯CDR;和 f) 包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDN0:31，32和33组成的氨基 酸序列的3个序贯⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDN0:34,35和36组成的氨基酸序列的 3个序贯CDR。11. 权利要求10的方法，其中所述抗体包含具有以SEQIDN0:66所示的VH可变区的 重链和具有以SEQIDN0:62或SEQIDN0:64所示的\可变区的轻链。12. 权利要求10的方法，其中所述抗体包含具有以SEQIDNO:72所示的VH可变区的 重链和具有以SEQIDN0:68或SEQIDN0:70所示的\可变区的轻链。13. 权利要求1至12中任一项的方法，其中静脉内施用所述一种或多种抗⑶38抗体。14. 权利要求1至12中任一项的方法，其中口服施用所述一种或多种来那度胺化合物。15. 权利要求1至14中任一项的方法，其中序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体和所 述一种或多种来那度胺化合物。16. 权利要求1至15中任一项的方法，其进一步包括对所述受试者施用地塞米松 (dexamethasone)化合物，优选地塞米松。17. 权利要求16的方法，其中口服施用所述地塞米松化合物。18. 权利要求16或17的方法，其中以低剂量施用所述地塞米松化合物。19. 权利要求16至18中任一项的方法，其中序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体、所 述一种或多种来那度胺化合物、和所述地塞米松化合物。20. 权利要求1至19中任一项的方法，其进一步包括对所述受试者施用抗凝血剂。21. 权利要求20的方法，其中所述抗凝血剂选自下组：阿斯匹林（aspirin)、华法林 (warfarin)、和低分子量肝素。22. 权利要求20或21的方法，其中序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体、所述一种或 多种来那度胺化合物、和所述抗凝血剂。23. -种组合物，其包含 a) 至少一种抗⑶38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和 b) 至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的 c) 地塞米松化合物，优选地塞米松；和任选的 d) 抗凝血剂。24. -种试剂盒，其包含： a) 第一组合物，其包含至少一种抗⑶38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介 导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和 b) 第二组合物，其包含至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺。25. 权利要求24的试剂盒，其中为了对受试者序贯施用而包装所述组合物。26. 权利要求24或权利要求25的试剂盒，其进一步包含地塞米松化合物，优选地塞米 松，和/或抗凝血剂。27. 权利要求26的试剂盒，其中为了对受试者序贯施用而包装所述地塞米松化合物和 /或所述抗凝血剂。28. -种试剂盒，其包含包装在一起的 至少一种抗CD38抗体，其能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和 补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞，和 具有一条或多条信息的标签，所述信息为应当与来那度胺，和任选的地塞米松和/或 抗凝血剂组合施用所述至少一种抗⑶38抗体。29. 下列各项的组合： (i)至少一种抗CD38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和 (ii) 至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的 (iii) 地塞米松化合物，优选地塞米松；和任选的 (iv) 抗凝血剂。30.权利要求29的组合，其中所述组合在治疗血液学恶性，优选多发性骨髓瘤中序贯 使用。
【专利摘要】本文中公开了包含抗CD38抗体和来那度胺化合物的组合物和试剂盒。还公开了用于用所述组合物和试剂盒治疗受试者中的癌症(诸如多发性骨髓瘤)的方法。
【IPC分类】A61K39/395, A61P35/00, A61K31/4439
【公开号】CN105263520
【申请号】CN201380063714
【发明人】B·C·汉恩, T·G·马丁三世, B·T·阿夫塔布, B·汤姆金森
【申请人】赛诺菲, 加利福尼亚大学董事会
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2013年12月6日
【公告号】CA2893946A1, EP2928495A1, EP2928495A4, WO2014089416A1