使用离心力制造微型结构体的方法和由其制造的微型结构体的制作方法
【技术领域】
[0001]本申请要求于2013年5月6日提交的的韩国专利申请第10-2013-0050462号的优先权，该专利申请的公开内容通过援引完整地并入本文中。
[0002]本发明涉使用离心力制造微型结构体的方法和由其制造的微型结构体。
【背景技术】
[0003]虽然已开发出了用于治疗疾病的多种药物和治疗剂等，但穿透生物屏障(例如皮肤、口腔粘膜和脑血管屏障)的问题和药物递送的效率问题仍是需要改进的问题。
[0004]药物通常以精制形式或胶囊形式口服施用。然而，仅凭上述施用方法，许多药物不能有效递送，因为这些药物会因在胃肠道或肝机制中被消化或吸收而消失。此外，在穿透肠粘膜后，一些药物不能有效扩散。另外，患者的依从性也是一个问题(例如，当患者需要以特定的间隔服用药物时，或对于不能服药的危重患者的情况)。
[0005]药物递送中的另一常用技术是使用常规的针。虽然使用常规针的方法与口服施用相比是有效的，但其具有引起注射部位疼痛、皮肤局部受损、出血和注射部位的疾病感染等问题。
[0006]为了解决上述问题，已开发出了包括微针在内的多种微型结构体。到目前为止所开发出的微针主要用于体内递送药物、采血、检测体内待分析的物质等。与常规针不同，微针的特征在于无痛皮肤穿透和无外部损伤，并且用于实现最小穿刺的微针头部直径在无痛皮肤穿透中很重要。此外，由于微针必须穿透10?20 μ m的角质层，角质层是皮肤中最强的障碍物，因此微针需要具有足够的物理硬度。此外，还应当考虑微针的适当长度，以通过达到毛细血管而提高药物递送效率。
[0007]在早先提出了面内型微针(Lin Liwei 等，“Silicon-processedMicroneedles，，，Journal of microelectromechanical systems:a joint IEEE and ASMEpublicat1n on microstructures, microsensors, and microsystems 8 (1):78-84(1999))后，又开发出各种类型的微针。使用蚀刻的制作面外型实心微针的方法(美国专利申请公开第 2002138049 号，“Microneedle devices and methods of manufacture and usethereof")制造直径为50?100 μπι、长度为500 μm的实心硅酮微针，因此不能实现无痛皮肤穿透，且在向靶位递送药物或美容成分时存在困难。
[0008]同时，美国乔治亚大学的Prausnitz已提出了通过蚀刻玻璃或使用光刻法形成模具来制作生物可降解性聚合物微针的方法(Jung-Hwan Park等，“B1degradable polymermicroneedles:Fabricat1n, mechanics and transdermal drug delivery, ”Journalof Controlled Release 104 (1): 51-66 (2005))。另外，在 2006 年，提出了一种制作生物可降解性实心微针的方法，该方法在用光刻法制造的模具的末端上安置以胶囊形式制成的物质(Park JH 等，“Polymer Microneedles for Controlled-Release DrugDelivery，” Pharmaceutical Research 23 (5): 1008-19 (2006)) 0 在使用该方法时，可以自由地安置能够以胶囊形式制作的药物，但对于需要大量施用的药物而言存在应用局限，因为在安置的药物量增加时微针的硬度会变弱。
[0009]在2005年，Nano Device and Systems Inc.提出了吸收型微针(日本专利申请公开第 2005154321 号；和 Takaya Miyano 等，“Sugar Micro Needles as Transdermic DrugDelivery System, b1medical Microdevices, 7 (3): 185-188 (2005))。上述吸收型微针以插入皮肤且不移除的方式用于药物递送或美容护理。在该方法中，通过将混有麦芽糖和药物的组合物施加到模具并使该组合物凝结来制作微针。该日本专利提出了通过制作吸收型微针来进行透皮药物递送，但是该微针在穿透皮肤时引起疼痛。此外，由于模具制造的技术局限性，不可能制作出具有不会引起疼痛的适当顶部直径和实现有效药物递送所需范围的长度(基，等于或大于1_的长度)的微针。
[0010]美国乔治亚大学的Prausnitz所制作的生物可降解性微针是使用混有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸(MAA)的物质在聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中制作的(SeanP Sullivan 等,“Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly DissolvingPolymer Microneedles, ^Advanced Materials 20 (5):933-938 (2008))。此外，还通过将羧甲基纤维素置于锥形模具中制作了微针(Lee JW等，Dissolving microneedles fortransdermal drug delivery, B1materials 29 (13): 2113-24 (2008))。尽管上述这些使用模具的方法具有能够快速、容易、便捷地制作微针的优点，但它们并未成功克服其难以制作出具有经调节的微针直径和长度的微针的局限。
[0011]皮肤由角质层(〈20 μm)、表皮(〈100 μm)和真皮(300?2500 μm)构成。因此，为了将药物和皮肤护理成分递送到特定的皮肤层且不引起疼痛，制作顶部直径在30 μπι内、有效长度为200?2000 μπι且硬度足以穿透皮肤的微针可有效地递送所述药物和皮肤护理成分。此外，为了通过生物可降解性实心微针递送药物或美容成分等，在制造微针的过程中应当避免可能破坏所述药物或美容成分的活化的任何过程，例如高温处理、有机溶剂处理等。
[0012]使用常规模具制造微型结构体的方法是最常用的制造方法。然而，使用模具的制造方法具有在分离模具的过程中出现损失的局限性。这归因于在将微型结构体与模具分离的过程中发生的由于在模具中制成的微型结构体与模具之间的接触力对所制作的微型结构体造成的损伤。此外，使用模具制作微型结构体的方法具有不能制作具有较大长宽比的微型结构体的局限性。该局限性是因为难以将粘性组合物填充到具有较大长宽比的微型模具中而造成的。
[0013]另外，通过使粘性组合物凭借与基柱或基体的接触而延伸来制造微型结构体的方法是一种能够制造出具有相对高的长宽比的结构体的制造方法。但是，在该方法中，在分离所述结构体的过程中仍会出现损失。此外，基柱或基体的平整度决定了与粘性组合物的接触程度，这在微型结构体的制造收率上产生了局限。即，由于难以保持平整度，所制造的微型结构体的均一性和收率有所降低。
[0014]本发明人通过完成本发明而尝试克服现有技术的问题。
[0015]在本说明书中，使用了若干篇论文和专利文献作为参考文献，并指明了对其的引用。通过援引将所引用的论文和专利文献的公开内容整体并入本说明书中，用来更清楚地描述本发明所属技术领域的水平和本发明的内容。
【发明内容】
[0016][技术问题]
[0017]本发明人已尝试开发出了一种实心微型结构体，所述微型结构体具有微米单位直径以及足够的有效长度和硬度，同时能够容易地容纳热敏性药物且不使所述药物腐坏或失活。因此，本发明人已开发出了一种通过向粘性组合物施加离心力并诱导所述粘性组合物延伸来制造微型结构体的方法。根据该方法，本发明凭借以下方面而完成:(i)提供具有微米单位直径以及足够的有效长度和硬度的微型结构体；(ii)避免可能破坏药物或美容成分的活化的任何过程，例如高温处理、有机溶剂处理等；(iii)减少因接触和分离而引起的损失；(iv)克服所制造的微型结构体的长宽比局限；(v)克服因平整度而造成的收率局限；和(vi)确认可以制造各种形状的微型结构体。
[0018]因此，本发明的一方面提供制造微型结构体的方法。
[0019]本发明的另一方面提供用此方法制造的微型结构体。
[0020]本发明的又一方面提供用于制造所述微型结构体的装置。
[0021]本发明的其他方面和优点将通过下文的本发明的详细说明书、权利要求和附图而变得清楚。
[0022][技术方案]
[0023]根据本发明的一方面，本发明提供了一种制造微型结构体的方法，所述方法包括以下步骤:
[0024](a)在下方基体上准备粘性组合物；和
[0025](b)对所述粘性组合物施加离心力以诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体。
[0026]本发明人已尝试开发出了一种制造微型结构体的新方法，该方法解决了现有技术的上述问题，并具有以下优点:(i)提供具有微米单位直径以及足够的有效长度和硬度的微型结构体；(ii)避免了可能破坏药物或美容成分的活化的任何过程，例如高温处理、有机溶剂处理等；(iii)减少因接触和分离而引起的损失；(iv)克服所制造的微型结构体的长宽比局限；(V)克服了因平整度而造成的收率局限；和(vi)可以制造各种形状的微型结构体。作为研究结果，经确定通过向粘性组合物施加离心力的相对简单的方法成功地提供了具有上述优点的微型结构体。该微型结构体能够通过施加离心力而在无需热处理的情况下制得。
[0027]对本发明的方法的各步骤的详细说明如下:
[0028]步骤(a):在下方基体i:准备粘性组■合物
[0029]在本发明中用来制造微型结构体的物质是粘性组合物。在本发说明书中，术语“粘性组合物”是在本发明中使用的组合物，其形状通过离心力来改变，从而具有形成微型结构体的能力。
[0030]所述粘性组合物的粘度可以利用粘性物质的固有粘度来控制，并且可以根据组合物中所含物质的类型、浓度或温度等发生各种变化，以适合于本发明的各方面。此外，粘度可以使用粘性组合物中的额外的粘度调节剂来控制。
[0031]例如，可以向包含微型结构体主成分(例如生物可降解性物质)的组合物中添加相关领域中常用的粘度调节剂，例如透明质酸及其盐、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物、右旋糖苷、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚维酮、卡波姆、茄替胶、瓜尔胶、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、达马树脂、凝乳酶酪蛋白、刺槐豆胶、微纤化纤维素、车前子胶、黄原胶、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯树胶、海藻酸、明胶、结冷胶、角叉菜胶、刺梧桐树胶、凝胶多糖、壳聚糖、几丁质、他拉胶(taragum)、罗望子胶、黄蓍胶、红藻胶(furcelleran)、果胶或支链淀粉，从而控制粘度以适于本发明。优选的是，本发明中使用的粘性组合物展现出等于或小于200，OOOcSt 的粘度。
[0032]根据本发明的实施方式，本发明中使用的粘性组合物包含生物相容性物质或生物可降解性物质。在本说明书中，术语“生物相容性物质”表示对人体实际上无毒、化学不活泼且不具有免疫原性的物质。在本说明书中，术语“生物可降解性物质”表示在体内可被体液或微生物等降解的物质。
[0033]