一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸法舒地尔是一种新型的血管扩张剂，能有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下 腔出血患者的预后。该产品由日本旭化成制药株式会社开发，于1995年在日本上市。
[0003] 盐酸法舒地尔，其结构式为：
[0005] 盐酸法舒地尔光稳定性差，专利CN200580008301将其pH控制在5. 5以下，以增加 其光稳定性，专利CN201310159617采用加入依地酸钙钠的方式增加光稳定性。上市产品采 用的是棕色瓶包装解决了光稳定性问题。
[0006] 其次，专利CN201110165243在配方中加入氯化钠，并将pH控制在3. 6-3. 9,解决了 冻融试验中的析出问题，专利CN201310008620在盐酸法舒地尔配方中加入磷酸二氢钠、蛋 氨酸，避免了右旋糖苷引起的沉淀。
[0007] 除了上述问题之外，盐酸法舒地尔在临床配伍过程中，也存在稳定性问题，比如， 其与硫酸头孢匹罗配伍后，放置过程中颜色加深，透光率降低。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种盐酸法舒地尔注射 液及其制备方法。
[0009] 本发明的技术方案如下：
[0010] -种盐酸法舒地尔注射液，含有盐酸法舒地尔、枸橼酸、磷酸氢二钠，其中，盐酸法 舒地尔浓度为15mg/mL，枸橡酸浓度为1-lOmg/mL，采用磷酸氢二钠调整溶液pH值为4. 0~ 6. 5〇
[0011] 优选为枸橡酸浓度为3-7mg/mL，采用磷酸氢二钠调整溶液pH值为5. 5~6. 5。
[0012] 更优选为枸橡酸浓度为5mg/mL，采用磷酸氢二钠调整溶液pH值为5. 7~6. 3。
[0013] 所述盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其中，包括以下步骤：
[0014] (1)取注射用水，加入盐酸法舒地尔和枸橼酸，搅拌溶解；
[0015] ⑵采用磷酸氢二钠调节溶液的pH值；
[0016] (3)经 0· 22 μ m 滤膜过滤；
[0017] (4)灌封，灭菌，即得。
[0018] 本发明所制备的盐酸法舒地尔注射液在冻融试验中可见异物符合质量标准规定， 并且改善了其与硫酸头孢匹罗的配伍稳定性。 具体实施例
[0019] 实施例1
[0020] 处方：
[0022] 工艺：
[0023] (1)取注射用水，加入盐酸法舒地尔和枸橼酸，搅拌溶解；
[0024] (2)采用磷酸氢二钠调节溶液的pH值为6. 5 ;
[0025] (3)经 0· 22 μ m 滤膜过滤；
[0026] (4)灌封，122±1°C灭菌（F〇>12)，即得。
[0027] 实施例2
[0028] 处方：
[0030] 工艺：
[0031] (1)取注射用水，加入盐酸法舒地尔和枸橼酸，搅拌溶解；
[0032] (2)采用磷酸氢二钠调节溶液的pH值为4. 0 ;
[0033] (3)经 0· 22 μ m 滤膜过滤；
[0034] (4)灌封，122±1°C灭菌（FQ>12)，即得。
[0035] 实施例3
[0036] 处方：
[0038] 工艺：
[0039] (1)取注射用水，加入盐酸法舒地尔和枸橼酸，搅拌溶解；
[0040] (2)采用磷酸氢二钠调节溶液的pH值为6. 3 ;
[0041 ] (3)经 0· 22 μ m 滤膜过滤；
[0042] (4)灌封，122±1°C灭菌（FQ>12)，即得。
[0043] 实施例4
[0044] 处方：
[0046] 工艺：
[0047] (1)取注射用水，加入盐酸法舒地尔和枸橼酸，搅拌溶解；
[0048] (2)采用磷酸氢二钠调节溶液的pH值为5. 5 ;
[0049] (3)经 0· 22 μ m 滤膜过滤；
[0050] (4)灌封，122±1°C灭菌（F〇>12)，即得。
[0051] 实施例5
[0052] 处方：
[0054] 工艺：
[0055] (1)取注射用水，加入盐酸法舒地尔和枸橼酸，搅拌溶解；
[0056] (2)采用磷酸氢二钠调节溶液的pH值为5. 7 ;
[0057] (3)经 0· 22 μ m 滤膜过滤；
[0058] (4)灌封，122±1°C灭菌（F0>12)，即得。
[0059] 实施例6
[0060] 处方：
[0062] 工艺：
[0063] (1)取注射用水，加入盐酸法舒地尔和枸橼酸，搅拌溶解；
[0064] (2)采用磷酸氢二钠调节溶液的pH值为6. 0 ;
[0065] (3)经 0· 22 μ m 滤膜过滤；
[0066] (4)灌封，122±1°C灭菌（F〇>12)，即得。
[0067] 测试例1冻融试验
[0068] 参照专利CN201110165243说明书中方法，包括三次循环，每次循环在一10°C~一 20°C条件下2天，然后在40°C加速条件下2天，取样检测，检测结果见表1.
[0069] 表1经三次循环后冻融试验结果
[0071] 对比例1
[0072] 处方：
[0074] 工艺：
[0075] (1)取注射用水，加入盐酸法舒地尔和氯化钠，搅拌溶解；
[0076] ⑵采用氢氧化钠调节溶液的pH值为6. 0 ;
[0077] (3)经 0· 22 μ m 滤膜过滤；
[0078] (4)灌封，122±1°C灭菌（F〇>12)，即得。
[0079] 测试例2与硫酸头孢匹罗的配伍试验
[0080] 取注射用硫酸头孢匹罗lg，用10毫升注射用水溶解后与2ml盐酸法舒地尔注射 液配伍，室温下放置30分钟，2小时、6小时，观察外观、pH值、盐酸法舒地尔含量、透过率 (400nm)〇
[0081]
[0082] 与对比例相比，实施例6配伍后pH无显著变化，6小时外观颜色也显著浅于对比 例1，透光率显著高于对比例1，结果表明，与对比例1相比，实施例6显著改善了与硫酸头 孢匹罗的配伍稳定性。
[0083] 测试例3溶血性实验
[0084] 2%红细胞混悬液的制备取兔血数毫升，放入盛有玻璃珠的三角瓶中振摇10分 钟，或用玻璃珠搅动血液，除去纤维蛋白质，使成脱纤维血液，加约10倍量的生理盐水，摇 匀，离心，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水如法洗涤2-3次，至上清液不显红色为 止，将所得红细胞用生理盐水配成2 %混悬液，供试验用。
[0085] 试验方法：取试管6支，按下表配比量依次加入2%红细胞混悬液和生理盐水，混 匀后，于37°C恒温箱放置半小时，然后分别加入不同的供试品溶液（第6管为对照管）摇 匀后，置恒温箱37°C中，开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，一般观 察4小时，如溶液呈透明红色，表示溶血。如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有红 细胞凝聚作用。
[0086] 试管编号 1. 2 3. 4 5 6 2%红细胞混悬液（mL> :2.5 13 1.5 15 2.5: 2.5: 生理盐水（mL) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 23. 供试品溶液（mL) 0,5 0,4 0.3 0.2 0.1
[0087] 结果判断：①一般以0. 3mL供试品液（第3管）在2小时内不发生溶血作用判为 符合规定。②如有红细胞凝聚现象，可按下法进一步判断。若凝聚物在试管振荡后又能均 匀分散，或将凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加两滴生理盐水，在显微镜下观察，凝 聚红细胞能被冲散者为假凝聚，判为符合规定；若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者 为真凝聚，判为不符合规定。
[0089] 测试例4局部刺激性试验
[0090] 家兔6只，雌性，2. 0~2. 4kg，分为两组，每组3只，每只左耳分别给对比例1和实 施例6注射液，右耳给等容量0. 9%氯化钠注射液。各耳于注射前用医用酒精消毒后，在耳 缘静脉距尖端约lcm处进针，缓慢注射受试物，每天给药一次，连续3天。每次给药后和下 一次给药前观察注射部位静脉（血管）和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，作详细记录。 按"血管刺激试验评分标准一肉眼检查分级"进行评分。于末次给药后24小时处死动物， 剪取注射部位耳壳约5cm长，以10%福尔马林固定后，送检病理。最后综合肉眼和组织学评 分值评价试验结果。
[0091] 每次给药后和下一次给药前观察注射部位静脉（血管）和周围皮下组织及耳表皮 的刺激反应，均未见明显变化。病理检查结果亦未见血管及周围组织有明显变化，按血管刺 激评分标准累计得分为，对比例1和实施例6得分均小于0. 5,由此判断依本发明的盐酸法 舒地尔注射液无血管刺激性。
【主权项】
1. 一种盐酸法舒地尔注射液，包含盐酸法舒地尔、枸橼酸、磷酸氢二钠，其中各组分的 浓度如下，盐酸法舒地尔15mg/mL，枸橼酸1-lOmg/mL，采用磷酸氢二钠调整溶液pH值为 4. 0 ~6. 5〇2. 根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，所述的枸橼酸浓度为 3-7mg/mL，采用磷酸氢二钠调整溶液pH值为5. 5~6. 5。3. 根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，所述的枸橼酸浓度为 5mg/mL，采用磷酸氢二钠调整溶液pH值为5. 7~6. 3。4. 根据权利要求1-3所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其中，包括以下步骤： (1) 取注射用水，加入盐酸法舒地尔和枸橼酸，搅拌溶解； (2) 采用磷酸氢二钠调节溶液的pH值； (3) 经0.22μm滤膜过滤； (4) 灌封，灭菌，即得。
【专利摘要】本发明提供一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，含有盐酸法舒地尔、枸橼酸、磷酸氢二钠，其中，盐酸法舒地尔浓度为15mg/mL，枸橼酸浓度为1-10mg/mL，采用磷酸氢二钠调整溶液pH值为4.0～6.5。优选为枸橼酸浓度3-7mg/mL，pH值为5.5～6.5。更优选为枸橼酸浓度为5mg/mL，pH值为5.7～6.3。本发明所制备的盐酸法舒地尔注射液在冻融试验中可见异物符合质量标准规定，并且改善了其与硫酸头孢匹罗的配伍稳定性。
【IPC分类】A61K47/04, A61K9/08, A61P9/10, A61P9/08, A61K31/551, A61K47/12
【公开号】CN105287372
【申请号】CN201510856634
【发明人】不公告发明人
【申请人】北京蓝丹医药科技有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月30日