包含呈阿戈美拉汀与有机酸的共晶体形式的阿戈美拉汀的药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含呈阿戈美拉汀与有机酸的共晶体形式的阿戈美拉汀的立即释放 药物制剂，其以与当前惯例相比显著较低的阿戈美拉汀剂量提供对阿戈美拉汀疗法有反应 的疾病的有效治疗。已知阿戈美拉汀可有效地用于例如治疗严重抑郁症、季节性情感障碍、 睡眠障碍、焦虑症、情绪障碍、心血管病状、消化系统病状、因时差引起的失眠和疲劳、食欲 障碍和肥胖症。
【背景技术】
[0002] 阿戈美拉汀（N-[2_(7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺）、其制备和其在治疗应激、 睡眠障碍、焦虑症、季节性抑郁症、因"时差"引起的失眠和疲惫、精神分裂症、惊恐发作、忧 郁症、食欲调节、失眠等中的制药用途首次描述于优先权专利申请FR2658818中。提出有效 剂量可根据患者的年龄和体重、给药途径或所治疗适应症在24小时中在0.lmg到lg范围 内变化。公开了由50mg阿戈美拉汀衍生物（N-[2-(7-甲氧基-1-萘基）乙基]丁酰胺）、 小麦淀粉、玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、二氧化硅和羟丙基纤维素组成的片剂。
[0003] 目前，阿戈美拉汀由LesLaboratoiresServier公司以商标名Valdoxan?注册 和出售，其适用于治疗成人严重抑郁发作。阿戈美拉汀的推荐剂量是25mg每天口服一次， 如果症状未得到改善，那么剂量可增加到50mg每天一次，S卩两个25mg片剂。Valdoxan? 片剂是膜包衣片剂，且片剂核心由阿戈美拉汀、乳糖单水合物、玉米淀粉、聚维酮、羧甲基淀 粉纳、硬脂酸、硬脂酸镁和无水胶态二氧化硅组成，所述核心由羟丙甲纤维素、甘油、聚乙二 醇、硬脂酸镁和着色剂（黄色氧化铁、氧化钛和黑墨水）组成的包衣包裹。阿戈美拉汀以多 晶形式II存在于Valdoxan?中。
[0004] 阿戈美拉汀在获得旨在治疗广泛性焦虑症的药剂中的用途公开于W02007116136 同族专利（LesLaboratoiresServier)中。有用剂量被描述为在lmg与50mg阿戈美拉汀 /天之间变化。公开了一种药物组合物，由25mg阿戈美拉汀、乳糖单水合物、硬脂酸镁、聚维 酮、无水胶态二氧化硅、羟乙酸纤维素钠和硬脂酸组成。使用25mg阿戈美拉汀/天进行临 床研究，且在治疗两周后在低反应的情况下将剂量增加到50mg阿戈美拉汀/天。
[0005] 与上文所提到的W02007116136(LesLaboratoiresServier)类似，在关于抑郁 患者的睡眠障碍的治疗的临床研究中使用相同的药物制剂和相同的剂量（分别为25mg， 50mg/天）（W02007028905，LesLaboratoiresServier)。另外，提出相同的药物制剂和 25mg/天（可能增加到50mg/天）的剂量用于治疗脑室周围白质软化病（W02008071869，Les LaboratoiresServier)及用于治疗史密斯-马吉利综合征（Smith-Magenissyndrome) (W02008071870,LesLaboratoiresServier)〇
[0006] 不同类型的口服剂型描述于现有技术文献中。其中提到阿戈美拉汀作为一种可 能的活性成分的一般控制释放药物组合物描述于EP1064935(LesLaboratoiresServier) 中。阿戈美拉汀的固体口腔可分散药物组合物描述于W003061644和W02007068829(Les LaboratoiresServier)中。阿戈美拉汀、甘露醇、二氧化娃和预胶凝淀粉的胶囊组合物公 开于CN101991559 (天津市汉康医药生物技术有限公司）中。
[0007] 通过湿式制粒制备固体药物制剂的方法描述于W02011079608(上海中西制药有 限公司）中。将阿戈美拉汀（25mg)溶解于含有酸化剂的酸溶液（乙醇和盐酸）中，与碱化 剂（氢氧化钠）和药学上可接受的赋形剂（聚维酮）均匀混合。将此制粒液体用于流体喷 雾制粒机中进行乳糖和淀粉制粒。在湿式制粒后混合羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，且将混合 物压缩成片剂核心，然后进行膜包衣。
[0008] 描述了阿戈美拉汀的许多多晶形式，例如形式II(W005077887同族专利，Les LaboratoiresServier)、形式III(W02007015003 同族专利，LesLaboratoiresServier)、 形式IV(W02007015002 同族专利，LesLaboratoiresServier)、形式V(W02007015004 同族 专利，LesLaboratoiresServier)、形式VI(W02009095555 同族专利，LesLaboratoires Servier)〇
[0009] 如上文所述，多晶形式II公开于专利申请W005077887(LesLaboratoires Servier)中。在此专利申请中描述了包含25mg多晶形式II阿戈美拉汀且进一步由填 充剂（乳糖单水合物、麦芽糊精）、润滑剂（硬脂酸镁和硬脂酸）、粘合剂（预胶凝淀粉 或聚维酮）、崩解剂（淀粉或羟乙酸纤维素钠）、助流剂（无水胶态二氧化硅）组成的制 剂。多晶形式II后来在关于阿戈美拉汀的新医学用途的所有专利申请中被公开为优 选形式（W02007116136、TO2007028905、TO2008071869 和TO2008071870,其皆来自Les LaboratoiresServier)〇
[0010] 除阿戈美拉汀的多晶形式之外，阿戈美拉汀的共晶体也公开于现有技术文献中。 术语"共晶体（cocrystal) "或"共晶体（co-crystal) "被理解为含有呈所定义化学计量比 的活性药物成分的分子以及另一种分子的二元分子晶体，其中这两种组分呈其中性状态。 术语"共晶体（cocrystal) "和"共晶体（co-crystal) "通常被理解为指所述系统的同义术 语。共晶体中的第二组分（不是活性药物成分的组分）通常被称为"共晶体形成剂"。通 常，药学上可接受的共晶体形成剂包括被视为作为药用盐的抗衡离子可接受的或已知为药 物赋形剂的任何分子。药物共晶体的公认定义是含有呈所定义化学计量比的在环境温度和 压力下为固体的活性药物分子和共晶体形成剂的结晶系统，但共晶体并不限于仅含有两种 组分。共晶体的组分通过氢键合和其它非共价和非离子型相互作用连接（Aakeroy和Salm on，CrystEngComm，2005, 439-448)。此定义区分开共晶体与结晶溶剂合物，在结晶溶剂合物 中，在环境温度和压力下一种组分为液体。
[0011] 阿戈美拉汀的共晶体公开于专利申请W02012146371(Zentiva)和 W02012168665(LesLaboratoiresServier)中。
[0012] 早期专利申请W02012146371(Zentiva)公开阿戈美拉汀与在其分子中具有至少 两个羧基或至少一个磺酸基的共晶体形成剂的共晶体和制备这些共晶体的方法，所述共晶 体可用于制备用来治疗抑郁症或严重抑郁症的药物制剂。这些共晶体可以可重现地制备且 具有使其适用于制备可符合管控药物制剂品质的有效法规的药物制剂的生物利用度、稳定 性、吸湿性和机械特性。与柠檬酸、马来酸或苯磺酸的共晶体和其制备方法详细说明于实施 例中。
[0013] 后期专利申请W02012168665(LesLaboratoiresServier)公开阿戈美拉汀与有 机酸（例如与对羟基苯甲酸、柠檬酸、草酸、没食子酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、羟乙酸和 酮戊二酸）的共晶体和其制备。报道所述共晶体有利地用于药物制剂，因为与市售产品 Valdoxan?相比，其可改变（促进或降低）阿戈美拉汀的溶解速率。该专利申请的共晶 体可用于制备用于口服、胃肠外或经鼻给药的药物制剂，例如不同类型的片剂、颗粒、胶囊、 锭剂、栓剂、乳膏、软膏剂、皮肤凝胶剂、注射剂等。根据该专利申请的公开内容，剂量可从 〇.lmg到lg阿戈美拉汀/天变化，以一次或者多次给药。公开了由阿戈美拉汀与对羟基苯 甲酸的共晶体（对应于25mg阿戈美拉汀）、乳糖单水合物、硬脂酸镁、玉米淀粉、麦芽糊精、 无水胶态二氧化硅和预胶凝玉米淀粉组成的立即释放片剂。还公开了由阿戈美拉汀与酮戊 二酸的共晶体（对应于25mg阿戈美拉汀）、乳糖单水合物、硬脂酸镁、聚维酮、无水胶态二氧 化硅和羟丙甲纤维素组成的延迟释放片剂。
【发明内容】
[0014] 本发明涉及包含呈与有机酸的共晶体形式的阿戈美拉汀的立即释放药物制剂，其 以与当前惯例相比显著较低的阿戈美拉汀剂量提供对阿戈美拉汀疗法有反应的疾病的有 效治疗。鉴于来自所测试制剂与来自商业用制剂的阿戈美拉汀未显示溶解曲线与释放速率 的差别，此发现特别令人惊奇。
[0015] 公开了用于治疗对阿戈美拉汀疗法有反应的疾病、具体来说用于治疗严重抑郁发 作、广泛性焦虑症、抑郁患者的睡眠障碍、治疗脑室周围白质软化病和史密斯-马吉利综合 征的制剂。与市售产品Valdoxarr：^相比具有显著增加的体内生物利用度的制剂容许以低 于以前所述的阿戈美拉汀剂量有效地治疗患者，而不损害治疗效果。
[0016] 阿戈美拉汀在从肠吸收时在肝脏中经历细胞色素P450 1A2氧化酶（CYP1A2)对 无活性代谢物的强代谢。然而，几种重要的内源物质（例如花生四烯酸衍生物、性激素衍生 物或褪黑激素）也是CYP1A2的底物。花生四烯酸衍生物构成参与炎症反应、血小板聚集 和肌肉生长的微调的一大群信号传导分子。花生四烯酸代谢受损会罹患阿尔茨海默氏病和 双相情感障碍。作为性激素衍生物的激素型避孕药是已知的CYP1A2诱导剂。褪黑激素是 身体昼夜节律的主要信使且通过CYP1A2进行代谢。
[0017]因此，希望减少药剂对CYP1A2的干扰。增强对阿戈美拉汀的吸收将允许减小阿 戈美拉汀剂量而不损害治疗效果。
[0018] 本发明的目的是用于有效地治疗对阿戈美拉汀疗法有反应的疾病的药物制剂， 其包含呈阿戈美拉汀与来自有机酸组的共晶体形成剂的共晶体形式的阿戈美拉汀和至少 一种药学上可接受的赋形剂，其中所述制剂中阿戈美拉汀共晶体的量对应于每个剂量单位 15_22mg阿戈美拉汀。优选的共晶体形成剂是柠檬酸、马来酸和苯磺酸。特别优选的是摩尔 比为1:1的阿戈美拉汀与柠檬酸的共晶体。
[0019] 包含本发明的共晶体的药物形式因其对中枢神经系统和微循环的活性将用于治 疗应激、睡眠障碍、焦虑症且尤其广泛性焦虑症、强迫症、情绪障碍且尤其双相情感障碍、严 重抑郁症、季节性情感障碍、心血管病状、消化系统病状、因时差引起的失眠和疲劳、精神分 裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠、疼痛、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老 年性痴呆、与正常或病理性老化相关的各种病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏病以及 脑循环障碍。在另一活性领域中，本发明的共晶体可用于性功能障碍、用作排卵抑制剂和免 疫调节剂以及用于治疗癌症。
[0020] 本发明的共晶体将优选用于治疗严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、焦虑 症、情绪障碍、心血管病状、消化系统病状、因时差引起的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖症。
【附图说明】
[0021] 图1 :在pH2.0下两批本发明制剂的溶解曲线（线条1和线条3)和两批市售 Valdoxan?制剂的溶解曲线（线条2和线条4)。
[0022] 图2:在pH4. 5下两批本发明制剂的溶解曲线（线条1和线条4)和两批市售 Valdoxan?制剂的溶解曲线（线