控释药物制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉参考
[0002] 本申请要求于2013年4月30日提交的美国临时专利申请61/817, 462的优先权， 其全部内容被纳入本文作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及自聚合药物部分的控释制剂，所述药物部分含有一个或多个羧基和一 个或多个羟基。
[0004]Μ?
[0005] 聚合物体系用于递送生物活性材料如药物为本领域所熟知，但存在许多固有的问 题，需要一种高负载、精确控制药物释放和低毒性的控释药物制剂。
[0006] 药物血液浓度的变化会造成：若任意持续时间中血液或作用部位中存在的药物过 少则导致功效不足，而当血流或作用部位中药物过多时则会导致副作用。理想的药物给予 模式可得到"治疗窗口 "中稳定的药物浓度，其足以实现最大功效又不至于高到引起副作 用。实践中，该理想的药物浓度常常在功效和副作用之间的妥协中得到。对许多药物（例如 前列环素药物）而言，该治疗窗口的宽度相当窄。例如，曲罗尼尔的"平缓"浓度曲线的实现 是用栗以持续皮下输注来逼近的，并且实现20-30%的有利峰谷变化（Wade，M.等，Journal ofClinicalPharmacology，2004,44(5) :503-509)。然而，通过皮下输注给予会导致显著 的注射部位疼痛和炎症，且通过留置导管给予会造成感染风险。迄今为止，作为替代方式， 进行连续输注给予以实现该目的的尝试并不非常成功。因此，需要提供一种避免感染风险 或输注部位疼痛的控释制剂，来实现治疗窗口中的平缓的药物浓度曲线。
[0007] 美国专利第7, 417, 070公开了某些酯类、盐，以及含有曲罗尼尔的缓释口服组合 物。
[0008] 美国专利第6, 242, 482公开了某些长效前列腺素组合物，其中一些含有曲罗尼 尔。
【发明内容】
[0009] 在一个方面，提供一种药物释放聚合物，其中该聚合物包括含有至少一个羧基和 至少一个羟基的活性药物部分。在一些实施方式中，这些活性药物部分形成彼此共价结合 的单体单元，以此形成聚合物主链，且活性药物部分能够以根据聚合物主链的生物降解程 度而定的速度释放。在一些实施方式中，所述活性药物或药物部分为前列环素化合物。在 一些实施方式中，所述前列环素化合物选自依前列醇、曲罗尼尔、贝前列素、伊洛前列素、西 卡前列素、或前列腺素12。在一个实施方式中，所述前列环素化合物为曲罗尼尔。在另一个 实施方式中，所述前列环素化合物具有以下结构（I)
[0010]
[0011] 式中：
[0012] 表示单键或双键；
[0013] Z1和Z2分别独立地表示0或CH2;
[0014] ? = 〇或1;
[0015] m= 1、2 或 3 ;
[0016] R1表示Η或酸性保护基团；
[0017] R2和R3分别独立地表示Η或羟基保护基团；
[0018] R4表不Η，其余表不Ci6的烷基；和
[0019] R5表不Ci6烷基或C2 8亚炔基。
[0020] 所述前列环素化合物通过一个前列环素分子上的羧基和另一个前列环素分子上 的羟基之间的酯键形成来构成药物释放聚合物的各种构造。在一些实施方式中，在前列环 素化合物之外，所述聚合物还包括与一个药物部分的羧基和第二个药物部分的羟基共价结 合的共聚单体。在一些实施方式中，所述共聚单体为6-羟基己酸或羟基聚乙二醇羧酸。
[0021] 在一个实施方式中，聚合物中的重复单元具有选自式（Ila)、（lib)和（lie)的结 构：
[0022]
[0023] 在另一方面，提供一种药物组合物，其包括所述药物释放聚合物和药学上可接受 的赋形剂。在一些实施方式中，给予病人药物组合物后，所述药物释放聚合物首先降解为惰 性聚合物片段，这些惰性片段之后在一段时间间隔后才产生活性药物。在一些实施方式中， 所述药物组合物表现出药物部分的加速释放。在一些实施方式中，所述药物组合物用作注 射用药物，优选皮下或肌肉注射。在其他实施方式中，所述药物组合物用作植入式药物。
[0024] 在另一个方面中，提供一种生产药物释放聚合物的方法，其包括使具有至少一个 羧基和至少一个羟基的前列环素化合物的药物部分在偶联剂和催化剂的存在下酯化。在一 些实施方式中，所述偶联剂为N-(3-二甲基氨基丙基）-Ν' -乙基碳二亚胺或Ν，Ν' -二环己 基碳二亚胺。在其他实施方式中，所述催化剂为4-(二甲基氨基）吡啶。在一些实施方式 中，所述方法还包括在酯化之前封闭一个羧基之外的一个或多个羧基。在其他实施方式中， 所述方法还包括在酯化之前封闭一个羟基之外的一个或多个羟基。在一些实施方式中，所 述一个或多个羟基被氯化三甲基甲硅烷基或氯化叔丁基二甲基甲硅烷基封闭。
[0025] 另一个方面中，提供对需要治疗一个或多个病症的哺乳动物患者进行医治、控制、 延迟或预防的方法，所述处理包括向所述患者给予诊断和/或治疗有效量的药物释放聚合 物或含有药物释放聚合物的药物组合物。在优选的实施方式中，所述药物部分为曲罗尼尔， 且所述方法是对有需要的病人治疗肺动脉高压的方法。
【附图说明】
[0026] 图1表示在聚合物中形成重复单元的药物部分的结构的一种实施方式。
[0027] 图2表示本发明聚合物的一种实施方式，其中曲罗尼尔的环羟基和链羟基均参与 聚合物的主链而产生支链结构。
[0028] 图3表示直链聚合物的一种实施方式，是利用曲罗尼尔的"环羟基封闭"形式、仅 由链羟基而非环羟基参与形成的。
[0029] 图4表示直链聚合物的另一种实施方式，是利用曲罗尼尔的"链羟基封闭"形式、 仅由环羟基而非链羟基参与形成的。
[0030] 图5表示曲罗尼尔杂聚物的一种实施方式，是在共聚单体6-羟基己酸存在下形成 的。
[0031] 图6表示曲罗尼尔杂聚物的一种实施方式，是在羟基-PEG-羧酸共聚单体存在下 形成的。
[0032] 发明详沐
[0033] 以下描述多种实施方式。应当注意，【具体实施方式】并不旨在穷举性描述或限制本 文讨论的更宽方面。结合特定实施方式来对一个方面进行描述，但这一方面并不受该实施 方式所限而是可以采用任意其他实施方式。
[0034] 描述要素时（特别是在所附权利要求的上下文中）使用的术语"一个"、"一种"和 "该"等类似表达应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者上下文明确另有所指。除非 本文中另有说明，本文中对数值范围的引用仅仅是一种速记方法，单独表示落在该范围内 的各个独立的值，且各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独引用。所有本文所 述的方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或上下文明确另有所指。除非另有说明， 本文涉及的任何和所有实施例，或者示例性的语言（如，"例如"）的使用仅仅是为了更好地 阐述实施方式，而不是对实施方式范围构成限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示 任意未主张的兀素为必需。
[0035] "包括"这一表述表示"包括但不限于"。因此，可能存在其他未提到的物质、添加 剂、载体或步骤。除非另有说明，"一"或"一个"表示一个或多个。
[0036] 除非另有说明，本说明书和权利要求书所用的表示各成分含量、反应条件等等的 所有数值应理解为在所有情况下均被术语"约"修饰。因此，除非有相反说明，以下说明书 和所附权利要求中所述的数值参数是近似值。各数值参数至少应根据所报道的有效数字并 采用常规四舍五入技术来解读。术语"约"用于数字标号例如温度、时间、量和浓度包括范 围之前，表示可在（+)或（-)1〇%、5%或1%内变化的近似值。
[0037] 本文中，(；-"如C「12、(^-8、或(；-6用于基团之前，指的是该基团包括m到η个碳原 子。
[0038] 术语"烷氧基"指-0-烷基。
[0039]本文中所用的"卤"或"卤素"或"卤化"可指氟、氯、溴和碘。
[0040] 术语"烷基"指的是单价饱和脂族烃基，具有1到12个碳原子（即烷基） 或1到8个碳原子（即Q-C；烷基）、或1到4个碳原子。举例而言，该术语包括直链和支 链的烃基，如甲基（CH3-)、乙基（CH3CH2-)、正丙基（CH3CH2CH2-)、异丙基（(CH3)2CH-)、正丁基 (ch3ch2ch2ch2-)、异丁基（(ch3)2chch2-)、仲丁基（(ch3) (ch3ch2)ch-)、叔丁基（(ch3)3c-)、正 戊基（CH3CH2CH2CH2CH2_)和新戊基（(CH3) 3cch2-) 〇
[0041]术语"芳基"指的是具有6-10个环碳原子的一价的芳香族单或双环。芳基的例子 包括苯基和萘基。稠环可以是或也可以不是芳香族的，前提是连接点位于芳族环的原子。
[0042]取代基和变量的组合只有能形成稳定化合物的那些。本文所用术语"稳定"指的 是化合物具有的稳定性足以允许其制造，并在足够长的时间内保持化合物的完整性以使其 可用于本文所详述的目的。
[0043]本文所用术语"前药"指在生物条件（体外或体内）下可进行水解、氧化、或其他 反应来提供活性化合物的化合物衍生物，。前药的例子包括但不限于具有可生物水解基团 的化合物衍生物，可生物水解基团如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯类、可生物水解的 氨基甲酸盐/酯、可生物水解的碳酸盐/酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸盐类 似物（例如，单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐）。
[0044]本文中"水合"是一种化合物的形式，其中水分子以特定的比例结合、成为化合物 的结构复合体的不可分割的部分。
[0045]本文中"溶剂合物"是一种化合物的形式，其中溶剂分子以特定的比例结合、成为 化合物的结构复合体的不可分割的部分。
[0046] "药学上可接受的"在本说明书中是指可用于制备基本安全无毒的药物组合物，所 述药物组合物既非生物学不利也无其他不利情况，并包括可用于兽医用途以及人类药物用 途。
[0047]"药物上可接受的盐"是指盐为如上定义的药学上可接受的，且具有所希望的药学 上的活性。这样的盐包括由有机和无机酸形成的酸加成盐，所述酸例如氯化氢、溴化氢、碘 化氢、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、 酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等。碱加成盐由有机和无机碱形成，所述碱例如钠、氨、 钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆碱等。包括本文所述任意结构式的药物上可接 受的盐或化合物。
[0048]基于其结构，本文使用的短语"药学上可接受的盐"指化合物的药学上可接受的 有机或无机酸性或碱性盐。典型的药物上可接受的盐例如包括碱金属盐、碱土金属盐、铵 盐、水溶性盐和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐（4,4-二氨基芪-2, 2-二磺酸盐）、 苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸 钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐（clavulariate)、二盐酸盐、依地酸 盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐（estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸 盐、谷氨酸盐、乙醇酸基阿散酸盐（glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐 (hexylresorcinate)、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸 盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲