物的制备
[0044] 按实施例1中方法制备恩替卡韦磷脂复合物，将其研磨过80目筛，备用。
[0045] 2、片芯制备
[0046] 1)称取处方量的甘草酸二铵、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶分别过80目筛粉碎，然后 在V型混合机中，按等量递加法，加入恩替卡韦磷脂复合物混合均匀，得中间体1;
[0047] 2)称取处方量的预胶化淀粉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过 80目筛粉碎，然后在槽型混合机中混合均匀，得中间体2;
[0048] 3)将已混合均匀的中间体1和2在V型混合机中按等量递加法混合均匀，得中间体 3；
[0049] 4)称取处方量的硬脂酸镁，在V型混合机中加入已混合均匀的中间体3，15r/min， 混合10分钟，得中间体4;
[0050] 5)测定中间体4中恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的含量，计算片重；
[00511 6)使用高速旋转压片机将中间体4压制成片，片重为350mg/片。
[0052] 3、包衣
[0053] 片芯置于包衣锅内，按实施例2中方法配制包衣液，在高效包衣锅中，将包衣液进 行喷雾包衣，使干燥后的包衣增重约为3.6 %，包衣结束后，在高效包衣锅内进行干燥，获得 目的的薄膜包衣片。
[0054] 实施例6~8:恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵复方肠溶片剂的制备（制成1000 片）
[0055] 处方：
[0056]
[0057]制备方法：
[0058] 1、恩替卡韦磷脂复合物的制备
[0059]按实施例1中方法制备恩替卡韦磷脂复合物，将其研磨过80目筛，备用；
[0060] 2、片芯制备
[0061] 1)称取处方量的甘草酸二铵、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶分别过80目筛粉碎，然后 在V型混合机中，按等量递加法，加入恩替卡韦磷脂复合物混合均匀，得中间体1。
[0062] 2)称取处方量的微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、聚维酮分别过80目筛粉碎， 然后在槽型混合机中混合均匀，得中间体2;
[0063] 3)将已混合均匀的中间体1和2在V型混合机中按等量递加法混合均匀，得中间体 3；
[0064] 4)称取处方量的硬脂酸镁，在V型混合机中加入已混合均匀的中间体3,15r/min， 混合10分钟，得中间体4;
[0065] 5)测定中间体4中恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的含量，计算片重；
[0066] 6)使用高速旋转压片机将中间体4压制成片，片重为350mg/片。
[0067] 3、包衣
[0068] 片芯置于包衣锅内，按实施例2中方法配制包衣液，在高效包衣锅中，将包衣液进 行喷雾包衣，使干燥后的包衣增重约为3.6 %，包衣结束后，在高效包衣锅内进行干燥，获得 目的的薄膜包衣片。
[0069] 实施例9:恩替卡韦和甘草酸二铵复方肠溶片剂的制备(制成1000片）
[0070] 处方：
[0071]
[0072]制备方法：
[0073] 1、片芯制备
[0074] 1)称取处方量的恩替卡韦、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶分别过80目筛粉碎，然后在 V型混合机中，按等量递加法，加入甘草酸二铵、混合均匀，得中间体1。
[0075] 2)称取处方量的微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、聚维酮分别过80目筛粉碎， 然后在槽型混合机中混合均匀，得中间体2;
[0076] 3)将已混合均匀的中间体1和2在V型混合机中按等量递加法混合均匀，得中间体 3；
[0077] 4)称取处方量的硬脂酸镁，在V型混合机中加入已混合均匀的中间体3,15r/min， 混合10分钟，得中间体4;
[0078] 5)测定中间体4中恩替卡韦和甘草酸二铵的含量，计算片重；
[0079] 6)使用高速旋转压片机将中间体4压制成片，片重为350mg/片。
[0080] 2、包衣
[0081] 片芯置于包衣锅内，按实施例2中方法配制包衣液，在高效包衣锅中，将包衣液进 行喷雾包衣，使干燥后的包衣增重约为3.6 %，包衣结束后，在高效包衣锅内进行干燥，获得 目的的薄膜包衣片。
[0082]实施例10:恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵复方肠溶片剂(实施例3-8)与恩替 卡韦和甘草酸二铵复方肠溶片剂(实施例9)体外溶出数据比较
[0083]为进一步了解本发明的复方肠溶片剂在体外溶出情况，进而分析其在体内的吸收 情况，故设计实验对其在37.5°C时，在pH值为1.0(模拟人工胃液中的释药环境)和pH值为 6.8(模拟小肠内部释药环境)条件下，对实施3~实施例9制备的片剂的溶出曲线进行测定。
[0084] 1)在0. lmo 1 /L的盐酸缓冲液中溶出数据与溶出曲线比较
[0085] 按中国药典二部中溶出度的测定方法以0.1mol/L的盐酸缓冲液(模拟胃酸环境） 为溶出介质，测定其溶出度，测试结果如表1所示，溶出曲线如图1所示。
[0086] 表1实施例3~9制备的片剂在0. lmol/L的盐酸缓冲液中的溶出数据
[0087]
[(
[0089] 2)在pH6.8的磷酸盐缓冲液(模拟小肠溶出环境)中的溶出数据与溶出曲线比较
[0090] 按中国药典二部中溶出度的测定方法以PH6.8的磷酸盐缓冲液(模拟小肠溶出环 境)为溶出介质，测定其溶出度，测试结果如表2所示，溶出曲线如图2所示。
[0091 ]表2实施例3~9制备的片剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出数据
[0092]
【主权项】
1. 一种复方肠溶片剂，由片芯和肠溶包衣层组成，其中片芯包括恩替卡韦磷脂复合物、 甘草酸二铵以及药学上可接受的辅料;所述恩替卡韦磷脂复合物与甘草酸二铵的重量比为 1:5-15〇2. 如权利要求1所述的复方肠溶片剂，其特征在于，所述恩替卡韦磷脂复合物与甘草酸 二铵的重量比为1:10-15。3. 如权利要求1所述的复方肠溶片剂，其特征在于，所述恩替卡韦磷脂复合物与甘草酸 二铵的重量比为1:10-12。4. 如权利要求1~3任一项所述的复方肠溶片剂，其特征在于，所述恩替卡韦磷脂复合 物中的恩替卡韦与磷脂的重量比选自1:5-80，优选1:5-60，更优选1:5-50;所述磷脂选自天 然提取或合成磷脂，优选大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷 脂酸或上述两种以上的混合物，更优选卵磷脂。5. 如权利要求1~4任一项所述的复方肠溶片剂，其特征在于，所述肠溶包衣层是由下 列原料按重量比例制成的肠溶包衣液包覆而成:尤特奇L100-55 100份、聚乙二醇4000 ΙΟ-? 5份 、氢氧化钠 1 -2份、 滑石粉35-45份、 纯化水 400-500份。6. -种如权利要求1所述复方肠溶片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步 骤： (a) 取恩替卡韦和磷脂按比例加入到介电常数小的有机溶剂中，加热搅拌至溶液澄清， 减压回收溶剂，干燥，粉碎过筛即得恩替卡韦磷脂复合物； (b) 取恩替卡韦磷脂复合物，加入甘草酸二铵以及药学上可接受的辅料混合，压片得片 芯； (c) 取片芯，外层覆肠溶包衣液包衣得最终制剂。7. 如权利要求6所述的复方肠溶片剂的制备方法，步骤(a)所述介电常数小的有机溶剂 选自芳烃、卤素衍生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙 酯、甲醇、二氧六环、异丙醇或上述两种以上的混合溶剂;优选异丙醇和乙醇的混合溶剂。8. 如权利要求1~5中任一项所述的复方肠溶片剂在制备用于治疗乙型肝炎的药物中 的应用。
【专利摘要】本发明提供一种恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的复方肠溶片剂，本发明还涉及该复方肠溶片剂的制备方法及其用于治疗乙型肝炎的用途。本发明提供的复方肠溶片剂具有缓释效果，能提高药物的生物利用度、安全性和有效性，且恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵能同时起到抗病毒、保肝作用，提高治疗乙型肝炎的疗效。
【IPC分类】A61K9/32, A61K31/522, A61K31/704, A61P1/16, A61K47/48, A61P31/20
【公开号】CN105582546
【申请号】CN201610109791
【发明人】王善春, 王广基, 张喜全, 顾红梅, 刘雷, 王祥建, 董平, 束蓓艳
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2016年2月26日