普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用_4

文档序号:9851810阅读:来源:国知局
的药物颗粒E1 25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-E1。
[0097]实施例19:CMP、CS药物颗粒的粉雾剂和气雾剂
[0098] CMP与CS按照84:16的质量比(总质量lOOOmg)溶于300mL溶剂W中;经NSD技术获得 粒径小于10M1的肺递送吸入药物颗粒,标记为F1,测得N为27(见表4);
[0099]将制得的药物颗粒F1与Tre按照1:4的质量比混合均匀,然后称取混合物25mg置于 3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-F1。
[0100]将制得的药物颗粒FI 12.5mg置于气雾剂罐中、封阀,注入5mL抛射剂HFA134a,形 成压力定量吸入气雾剂PMDI,标记为pMDI-Fl。
[0101]实施例20: Pul、Ins药物颗粒的粉雾剂
[0102] Pul与Ins按照68:32的质量比(总质量lOOOmg)溶于500mL溶剂W中;经NSD技术获得 粒径小于10M1的肺递送吸入药物颗粒,标记为G1,测得N为27(见表4);将制得的药物颗粒G1 与Tre按照1: 7的质量比混合均匀,然后称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂 (DPI),标记为 DPI-G1。
[0103]实施例21 :PBE、IB药物颗粒的粉雾剂
[0104] PBE 与IB 按照 99.9:0.1的质量比(总质量 lOOOmg)溶于 500mL 溶剂(W:Ac=l:9v/v) 中;经NSD技术获得粒径小于ΙΟμπι的肺递送吸入药物颗粒,标记为HI,测得N为161(见表4); 将制得的药物颗粒HI与Chi t按照4:1的质量比混合均匀,然后称取混合物25mg置于3号HPMC 胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-H1。
[0105]实施例22: Pul、IV药物颗粒的粉雾剂
[0106] Pul与IV按照90:10的质量比(总质量lOOOmg)溶于500mL溶剂W中;经SD技术获得粒 径小于10M1的肺递送吸入药物颗粒,标记为J1,测得N为44(见表4);将制得的药物颗粒J1 25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-J1。
[0107] 验证试验二:
[0108]将实施例13-22获得的粉雾剂(置于干粉吸入器Spinhaler?中)和气雾剂,体外肺 沉积测定标准方法为:
[0?09] 利用下一代撞击器(NGI,Cop 1 ey Scientif ic,UK)测定所制备的吸入制剂的体外 肺沉积效率:控制吸入气流的流速为60L/min,释放一个剂量的药物(对于DPI,吸入时间控 制为4秒)。吸入过程完成后,收集沉积在吸入装置、喉管、预分离器、1-7盘及M0C中的药物, 用高效液相色谱来定量。微颗粒比率(FPF)定义为:沉积于第2-7盘及M0C中的药物(药物颗 粒粒径〈4.46μπι)量占总的药物回收量(吸入装置、喉管、预分离器、1 -7盘及M0C中沉积的药 物量总和)的质量百分比,结果如表4所示:
[011 0]表4:体外肺沉积实验结果
[0113] 实施例23: Pul、SS及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂
[0114] Pul、SS与辅料Leu按照90:1:9的质量比(总质量100011^)溶于5001^溶剂1中 ;经30 技术获得粒径小于ΙΟμπι的肺递送吸入药物颗粒,标记为K1,测得N为40(见表5);将制得的药 物颗粒Κ1与Lac按照40:60的质量比混合均匀,称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉 雾剂(DPI),标记为DPI-ΚΙ。
[0115] 实施例24:CMP、0xy及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂
[0116] CMP、Oxy与辅料TMC按照按照10 : 5: 75的质量比(总质量10OOmg)溶于5OOmL溶剂W 中;经rojM技术获得粒径小于ΙΟμπι的肺递送吸入药物颗粒,标记为L1,测得N为57(见表5); 将制得的药物颗粒LI 25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-L1。
[0117]实施例25:PBE、IB及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂和气雾剂
[0118] PBE、IB与辅料PA按照按照18:80:2的质量比(总质量lOOOmg)溶于500mL溶剂(W: Ac =1: lv/v)中;经NSD技术获得粒径小于ΙΟμπι的肺递送吸入药物颗粒,标记为Ml,测得N为21 (见表5);
[0119] 将制得的药物颗粒Ml与Tre按照2.5:97.5质量比混合均匀,称取混合物25mg置于3 号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-ΜΙ。
[0120]将制得的药物颗粒Ml 25mg置于气雾剂罐中、封阀,注入5mL抛射剂二甲醚(DME), 形成压力定量吸入气雾剂pMDI,标记为pMDI-Ml。
[0121 ]实施例26: CP、Bud及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂和气雾剂
[0122] CP、Bud与辅料Tau按照50:20:30的质量比(总质量100011^)溶于5001^溶剂(1 :六〇 = 1: 4v/v)中;经NSD技术获得粒径小于ΙΟμπι的肺递送吸入药物颗粒,标记为N1,测得N为63 (见 表5);
[0123] 将制得的药物颗粒Ν1与Lac按照1:99质量比混合均匀,称取混合物25mg置于3号 HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-N1。
[0124] 将制得的药物颗粒N1 25mg置于气雾剂罐中、封阀,注入5mL抛射剂HFA134a,形成 压力定量吸入气雾剂pMDI,标记为pMDI-Nl。
[0125] 实施例27: CP、PM及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂和气雾剂
[0126] CP、Bud与辅料TL按照50;20:30的质量比(总质量100011^)溶于5001^溶剂(1 :六〇 = 1: 4v/v)中;经SD技术获得粒径小于ΙΟμπι的肺递送吸入药物颗粒,标记为01,测得N为65 (见 表5);
[0127] 将制得的药物颗粒01 25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-01。
[0128] 将制得的药物颗粒01 25mg置于气雾剂罐中、封阀,注入5mL抛射剂HFA 227,形成 压力定量吸入气雾剂pMDI,标记为pMDI-ΟΙ。
[0129] 实施例28: CMP、Az t及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂
[0130] CMP、Azt与辅料Leu按照20:70:10的质量比(总质量lOOOmg)溶于500mL溶剂W中;经 SCF技术获得粒径小于ΙΟμπι的肺递送吸入药物颗粒,标记为P1,测得N为24(见表5);
[0131] 将制得的药物颗粒Ρ1与Tre按照99:1质量比混合均匀,称取混合物25mg置于3号 HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-P1。
[0132] 验证试验三:
[0133] 将实施例23-28所获得的粉雾剂(置于干粉吸入器Spinhaler?中)和气雾剂,按照 与验证试验二相同的标准方法,进行体外肺沉积测定,结果如表5所示。
[0134] 表5:体外肺沉积实验结果
[0135]
[0136] 实施例29:包衣形式的CP、SS药物颗粒的粉雾剂和气雾剂
[0137] 利用NSD将lOOOmg SS制备成粒径小于ΙΟμπι的颗粒,称取500mg制得的颗粒分散溶 解于400ml的Ac溶液中,该Ac溶液中溶解有500mg CP;经SD技术将混合物造粒,获得表面具 有CP涂层的肺递送吸入药物颗粒,标记为Q1,测得N为65 (见表6);
[0138] 将制得的药物颗粒Q1 25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-Q1。
[0139] 将制得的药物颗粒Q1 25mg置于气雾剂罐中、封阀,注入5mL抛射剂HFA134a,形成 压力定量吸入气雾剂PMDI,标记为pMDI-Ql。
[0140] 实施例30:包衣形式的Pul、FF药物颗粒的粉雾剂和气雾剂
[0141] 利用SD将lOOOmg FF制备成粒径小于ΙΟμπι的颗粒,称取100mg制得的颗粒分散溶解 于400ml的W溶液中,该W溶液中溶解有900mg Pul;经SD技术将混合物造粒,获得表面具有 Pul涂层的肺递送吸入药物颗粒,标记为Q2,测得N为30(见表6);
[0142] 将制得的药物颗粒Q2与Lac按照1:124的质量比混合均匀,称取混合物25mg置于3 号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI),标记为DPI-Q2。
[0143] 将制得的药物颗粒Q2 25mg置于气雾剂罐中、封阀,注入5mL抛射剂HFA134a,形成 压力定量吸入气雾剂PMDI,标记为pMDI-Q2。
[0144] 实施例31:包衣形式的CMP、BDP药物颗粒的粉雾剂和气雾剂
[0145] 利用NSD将lOOOmg BDP
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