一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种微丸制剂，尤其涉及一种治疗肠病的延 缓和延长释放的微丸制剂。本发明还涉及该延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 炎性肠病（IBD)是一系列的慢性特发性炎性肠病。IBD引起显著的GI症状，包括腹 泻、腹痛、出血、贫血和体重减轻。IBD分为两种主要的亚类：溃疡性结肠炎和克罗恩病 (chron's disease)。溃疡性结肠炎的特征为在肛外缘开始的结肠融合性粘膜炎症，并且以 不同程度向附近延伸（例如直肠炎、左侧结肠炎或全结肠炎）。相比之下，克罗恩病的特征为 GI道的任何部位的透壁性炎症，但是最常见的部位是邻近回盲瓣的区域。
[0003] 对轻度至中度溃疡性结肠炎的第一线治疗通常包括美沙拉嗪(5-氨基水杨酸或5-ASA)。美沙拉嗪是具有抗炎性质的氨基水杨酸(5-氨基水杨酸）。大量国外研究显示美沙拉 嗪可用于诱导活动期轻度至中度溃疡性结肠炎患者的缓解。但是其服用剂量较高，并且对 胃有一定的刺激，而且所治疗的发病部位在结肠，目前市场上的口服产品多采用缓释、控释 的方法制备该产品，以减少服用次数和对人体的刺激，提高疗效。但大多数产品和发明所涉 及的技术都不能达到预想的目的，原因主要是剂量太高而导致在制剂工艺中的辅料应用空 间比较低，难以同时达到缓释和肠道定位的目的。
[0004] 微丸是一种新型的多元给药系统，与常规制剂相比受生理影响小；胃肠道分布面 积大，可提高生物利用度和减少局部刺激;释药行为易于控制（如结肠定位、缓释等），个体 差异小等优点。近年来微丸的发展已引起广泛重视，被认为是较理想的缓控释、肠溶剂型之 〇
[0005] 专利申请US6551620公开了治疗溃疡性结肠炎的微丸制剂处方及制备工艺，其采 用4%-10%的丙烯酸树脂聚合物材料做缓释骨架来制备丸芯，外层再包以肠溶衣。该制剂 工艺很难保证丙烯酸高分子聚合物基质材料与主药以及其他辅料混合均匀，且高分子材料 用量大，并且最终制得的微丸圆整度差。
[0006] 申请人贝沃特医药技术(上海)有限公司之前公开的发明名称为"一种治疗肠道疾 病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法"的专利，专利号ZL201110284698.0，其采用了多层 包衣技术(隔离层、缓释层和肠溶层)制备美沙拉嗪肠溶微丸，其工艺较为繁琐，增加了工艺 重现性的难度，并且其丸芯圆整度差，丸芯本身不具备缓释效果。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题之一是提供一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制 剂，其不仅能解决微丸成型性和圆整度差的难题，同时使微丸具备目标缓释作用，并使得目 标制剂不再需要缓释功能性包衣层，使得制备工艺简化，成本降低，更适用于工业化生产。
[0008] 本发明要解决的技术问题之二是提供一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制 剂的制备方法，其工艺稳定，并且工艺简单，便于操作，降低了制造成本。
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0010] -种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，该制剂的主要活性成分为美沙拉嗪 (mesalamine或mesalazine)即5-氨基水杨酸;该微丸制剂具有缓释丸芯和外层功能性包衣 层，所述缓释丸芯中含重量百分比为0.5%~5.0% (W/W)的使丸芯起缓释作用的亲水性粘 合剂基质HPMC，所述功能性包衣层为单独的肠溶包衣层。
[0011] 进一步地，所述的缓释丸芯中亲水性粘合剂基质的重量百分比优选为1.2%~ 3.5%(ff/ff)〇
[0012] 进一步地，所述的亲水性粘合剂基质主要为不同型号的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)，或其一种或多种的混合物。其型号主要为HPMC-E15、E50、K4M和K100M。
[0013] 进一步地，所述的延缓和延长释放微丸制剂，其缓释丸芯还包括主药美沙拉嗪和 微晶纤维素。其中美沙拉嗪的含量为60 %~75 % (W/W)，微晶纤维素的含量为20 %~35 % (W/W)〇
[0014] 进一步地，所述微丸制剂为球形圆整度好，粒径为16~25目，收率大于80%的微 丸。
[0015] 进一步地，所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其肠溶包衣层包含pH依赖性释放 聚合物，以及药用赋形剂。所述pH依赖性释放聚合物选自聚丙烯酸树脂尤特奇系列（如 Eudragit L100、Eudragit L100_55、Eudragit L30D-55和Eudragit S100)中的一种或多 种，所述药用赋形剂包括增塑剂:柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或 几种;抗粘剂:滑石粉或二氧化硅;遮光剂:二氧化钛。肠溶包衣层的重量是微丸重量的8% ~20.0%，优选 10%~15%。
[0016] 进一步地，本发明所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其中延缓释放包括在约 pH5.7或以上释放。延长释放包括在pH5.7或以上7~12小时释放完全。
[0017] 此外，本发明还提供该微丸制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0018] (1)制备含0.5%~5.0% (W/W)的亲水性粘合剂基质HPMC的美沙拉嗪缓释丸芯；
[0019 ] (2)将缓释丸芯置入包衣设备，进行功能性肠溶层包衣。
[0020] 上述的延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法，进一步为：
[0021] 进一步地，步骤（1)中缓释丸芯采用挤出滚圆工艺制得，具体为:取美沙拉嗪和微 晶纤维素混合均匀，加入亲水性粘合剂基质HPMC的水溶液制备软材，将软材在0.8mm筛网孔 径的挤出机中以35~50rpm挤出，并将挤出物以1000~1500rpm在滚圆机中滚圆3~8min,出 料。60°C下沸腾干燥，控制水分2%以下，筛选出粒径分布为16~25目的微丸即得目标缓释 丸芯。
[0022] 进一步地，步骤(2)具体为:将步骤（1)的缓释丸芯置入流化床内，在室温下包一层 功能性肠溶衣膜，包衣风量50~60m 3/h，流速为15~30g/min/kg，雾化压力为1.2~2. Obar， 物料温度控制为20~25°C，包衣结束后干燥30min，即得。
[0023] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明通过在丸芯中加入少量的 (0.5%~5.0% )制剂中常用的亲水性粘合剂基质HPMC制备高载药的美沙拉嗪微丸，不仅能 解决微丸成型性和圆整度差的问题，同时发现该微丸具备了目标缓释效果，并且目标制剂 仅需一层肠溶功能包衣层，不再需要缓释功能性包衣层，使得该制剂制备工艺简化，成本降 低，工艺稳定性好，更适用于工业化生产。本发明制得的丸芯成型性和圆整度都很好(见表1 和图1~6)，无哑铃状或圆柱状微丸，且丸芯紧实，粒径分布范围窄（见表2)，粒径符合要求 的目标微丸（16~25目之间的微丸），收率高，达到80%以上，并能达到目标缓释效果。
【附图说明】
[0024] 图1~9是本发明实施例1-6中缓释丸芯A~F和对比实施例1-3中对比微丸1、对比 微丸2和对比微丸3的电镜图。其中，图1是本发明实施例1中缓释丸芯A的电镜图；图2是本发 明实施例2中缓释丸芯B的电镜图；图3是本发明实施例3中缓释丸芯C的电镜图；图4是本发 明实施例4中缓释丸芯D的电镜图；图5是本发明实施例5中缓释丸芯E的电镜图；图6是本发 明实施例6中缓释丸芯F的电镜图；图7是本发明对比实施例1中对比微丸1的电镜图；图8是 本发明对比实施例2中对比微丸2的电镜图；图9是本发明对比实施例3中对比微丸3的电镜 图。
[0025] 图10是本发明实施例1-6中肠溶制剂A~F和对比制剂1、2和3以及参比制剂RLD在 0. lmol/L盐酸及pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线图。
【具体实施方式】
[0026] 下面的实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于以下所列实施例。实施例中 的百分比为重量百分比。
[0027] 实施例1 [0028] 1、缓释微丸A
[0031 ]称取美沙拉嗪和微晶纤维素混合均匀，加入亲水性粘合剂基质HPMC-E15的水溶液 制备软材，将软材在0.8mm筛网孔径的挤出机中以35~50rpm挤出，并将挤出物以1000~ 1500rpm在滚圆机中滚圆3~8min，出料。60 °C下沸腾干燥，控制水分2 %以下，筛选出粒径分 布为16~25目的微丸即得目标缓释微丸A。
[0032] 2、肠溶制剂A
[0034] 按配方量称取Eudragit L100,加适量95%乙醇使溶解，加入三乙酸甘油酯、滑石 粉、二氧化钛搅拌均匀，得肠溶包衣液。取缓释微丸A 200g置于多功能流化床包衣机中，控 制包衣温度20~25°C，风量为50~60m3/h，包衣流速为15~30g/min/kg，雾化压力为1.2~ 2.0bar，包衣结束后35°C干燥30min出料，得肠溶制剂A。
[0035] 实施例2
[0036] 1、缓释微丸B
[0038]称取处方量的美沙拉嗪，微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素 HPMC-E50的水溶 液制备软材。然后按实施例1的方法制备含药丸芯，得缓释微丸B。
[0039] 2、肠溶制剂B
[0040]按实施例1的包衣配方配制包衣液，并取缓释微丸B 200g置于多功能流化床包衣 机中，按实施例1的方法包衣干燥，得肠溶制剂B。
[0041 ] 实施例3 [0042] 1、缓释微丸C
[0044]称取处方量的美沙拉嗪，微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素 HPMC-K4M的水溶 液制备软材。然后按实施例1的方法制备含药丸芯，得缓释微丸C。
[0045] 2、肠溶制剂C
[0047] 按配方量称取Eudragit L100,加适量95%乙醇使溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯、 滑石粉、二氧化钛搅拌均匀，得肠溶包衣液。取缓释微丸C 200g置于多功能流化床包衣机 中，控制包衣温度20~25°C，风量为50~60m3/h，包衣流速为15~30g/min/kg，雾化压力为 1.2~2.0bar，包衣结束后35°C干燥30min出料，得肠溶制剂C。
[0048] 实施例4
[0049] 1、缓释微丸D
[0052] 称取处方量的美沙拉嗪，微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素 HPMC-E50和K4M混 合物的水溶液制备软材。然后按实施例1的方法制备含药丸芯，得缓释微丸D。
[0053] 2、肠溶制剂D
[0055] 按配方量称取Eudragit L100,加适量95%乙醇使溶解，加入柠檬酸三乙酯、滑石 粉、二氧化钛搅拌均匀，得肠溶包衣液。取缓释微丸D 200g置于多功能流化床包衣机中，控 制包衣温度20~25°C，风量为50~60m3/h，包衣流速为15~30g/min/kg，雾化压力为1.2~ 2.0bar，包衣结束后35°C干燥30min出料，得肠溶制剂D。
[0056] 实施例5
[0057] 1、缓释微丸E