多孔无机载体“逆药物晶形”的设计方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及多孔无机载体的设计方法及其应用，具体涉及一 种完全区别于药物晶体形貌的多孔无机载体，即"逆药物晶形"的全新的设计方法及其应 用。
【背景技术】
[0002] 众所周知，口服给药因用药方便，易于被病人接受，已成为目前应用最广泛的给药 方式，也是大多数药物的首选给药途径。据统计，在收录药品最多的美国药典中有1/3以上 的药物是难溶性药物；在创新药物研究中，约有40%的药物为难溶性药物；高通量筛选获 得的活性物质中也有40%的药物是水难溶性的。提高该类活性物质的生物利用度是当前药 物制剂发展过程中面临的具有挑战性且亟待解决的一大难题。对于该类药物，我们可以增 大其在胃肠道内的溶出速率的方式来提高口服给药药物的生物利用度。
[0003] 新兴的纳米技术为解决难溶性药物的溶解和吸收问题带来了极好的机遇，纳米技 术可以降低药物粒子大小至纳米级，显著增加粒子的比表面积，从而增加水难溶药物的溶 出速率。
[0004] 无机多孔材料是纳米药物给药系统中重要的组成成分。根据国际纯粹与应用化学 联合会（IUPAC)的定义，无机多孔材料按照孔径的大小分为三类：孔径小于2nm的称为微孔 材料，孔径介于2nm-50nm之间的称为介孔材料，孔径大于50nm的称为大孔材料。无机多孔 材料作为药物载体的研究起步较晚，但其作为药物载体的安全性、生物相容性等方面的研 究成果已经相继被几个研究小组报道。
[0005] 具有均一有序及特殊孔道结构的无机多孔材料，作为难溶性药物的载体所具有的 独特优势如下：①纳米级别的孔径载药后能够限制难溶性药物粒子的生长，使药物以纳米 粒的形式存在，维持较高的药物的比表面积；②空间网络结构的孔道能够维持药物粒子的 分散状态，阻止药物粒子的再聚积，提高药物的物理稳定性；③纳米级别的孔道能够抑制药 物的再结晶过程，降低药物的结晶度，使药物以无定形或者亚稳定型的状态存在，提高药物 的溶解度。
[0006] 药物递送系统的高载药量的"聚集"物理不稳定性，是绝大多数递送系统无法走向 临床或研究开发的瓶颈，研究以多孔无机材料作为递送药物的载体，在实现药物以分子或 无定形粒子高效分散与载药的同时，通过载体孔道的"逆药物晶形"形貌及刚性结构，控制 药物晶体的长大或再聚积，提高药物的物理稳定性。
[0007] 传统方法构建载体主要是通过调节载体的自身性质，如：孔径、孔道形状或在载体 表面包覆聚合物，筛选难溶性药物的装载，递送，通过大量筛选实验获得。即反复制备无机 载体，装载多种不同难溶性药物，对其进行载药量，溶出度以及稳定性的测定，以确保其最 终合适的药物和载体。这种筛选方法具有全面，结果准确的特点，但过程复杂繁琐，消耗时 间长且毫无目的性。因此，我们提出"逆药物晶形"这一设计思路进行无机载体和难溶性药 物的匹配。
[0008] 这一方法使得筛选过程更加有针对性，减少大量毫无意义的盲目实验，缩短制备 周期，降低研究成本。即直接根据药物的基本性质或检索信息（如：药物的析晶形态，晶胞 的主要参数等），构建最佳形貌载体或者从现有的多孔无机载体中高效地获取适合它的载 体。
[0009] 因此，本项目提出"逆药物晶形"的多孔无机载体设计方法，即药物的晶体形态一 最佳载体一载药体系一最佳生物利用度，这一研究顺序，完全颠覆传统思考方式，在提高药 物载药量，溶出度的同时，增加药物的物理稳定性，克服其自身的缺点。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提出"逆药物晶形"构建多孔无机载体的设计方法，以实现高效分 散与稳定载药，提高药物生物利用度。并希望相关研究可为后续类同的设计提供科学的借 鉴。
[0011] 所述的"逆药物晶形"设计理论是根据药物晶体形态特征（如：晶形/晶癖，晶胞 尺寸的a、b、c等参数），设计与其形貌完全相反的孔道结构的无机载体。
[0012] 本发明所采用的技术方案如下：
[0013] 1)药物晶体的制备、形态观察与无机多孔载体的设计
[0014] 2)不同形貌孔道特征的无机多孔载体的制备与表征
[0015] 3)药物的装载
[0016] 4)载药系统表征、稳定性及生物利用度测定
[0017] 所述的无机载体是以硅和碳为代表的无机材料，应用于药物传递系统；
[0018] 所述的多孔是在载体内部存在数量众多，形状单一的孔道，例如：圆形，梭形，长条 形，狭缝状等。
[0019] 所述的药物是水溶性差，脂溶性好的药物。
[0020] 本发明所述的"逆药物晶形"构建多孔无机载体的设计思路为：根据药物晶体形态 特征，设计与其形貌完全相反的孔道结构的无机载体。即药物的晶体形态一最佳载体一载 药体系一最佳生物利用度的研究顺序。
[0021] 包括如下步骤
[0022] 1)药物晶体的制备、形态观察与介孔载体的设计
[0023] 采用与载药方法（通常包括：溶剂挥干法，熔融法与反沉淀法）相对应的实验方 法制备药物晶体，在扫描电镜下观察该药物晶体的稳定形态，并以X-射线衍射与差示扫描 量热法对所制备样品进行表征，如：粒子相对的稳定形貌，晶体的晶胞尺寸，即以"逆药物晶 形"设计构建介孔载药体系。
[0024] 2)不同形貌孔道特征的介孔二氧化硅载体的制备与表征
[0025] 用模板法制备多孔无机载体材料，即采用不同的物质作为模板，通过调节反应中 模板剂的用量、混合溶剂的比例、反应溶液的pH值、反应的温度和时间等以制备不同孔道 结构的多孔无机载体材料。
[0026] 3)药物的装载
[0027] 采用先前制备药物晶体的方式进行载药。
[0028] 4)载药系统的表征，载药量，溶出度，稳定性及生物利用度的测定
[0029] 测定载药体系的载药量，溶出度，稳定性及生物利用度。
[0030] 本发明的方法适用于多数水溶性差、脂溶性好的药物。例如：西洛他唑、塞来昔布。
【附图说明】
[0031] 图1.实施例1制备原料药西洛他唑晶体的形貌（e，f);实施例2和3制备的均一 化MCM-41和MCM-48的扫描电镜结果（a，b)和透射电镜结果（c，d)。
[0032] 图2.实施例2和3制备的MCM-41和MCM-48载药系统的氮气吸附等温线和氮气 吸附孔径分布。
[0033] 图3.实施例4制备的MCM-41和MCM-48载药系统的热重分析。
[0034] 图4.西洛他唑原料药与MCM-41/MCM-48载药系统，西洛他唑与MCM-41/MCM-48物 理混合物及空白载体的X射线衍射图谱及差示扫描量热分析图谱。
[0035] 结果表明，与原料药相比，载药后制剂中药物的全部以无定形的形式存在。
[0036] 图5.西洛他唑MCM-41/MCM-48载药系统分别放置0天（a)，20天（b)，40天（c)，60 天（d), 90天（e), 180天（f)在0. 3% SDS溶液中的释放结果。
[0037] 图6.西洛他唑MCM-41/MCM-48载药系统血药浓度和时间曲线。
[0038] 结果表明，可知CLT/MCM-48中的药物吸收速度比CLT/MCM-41的药物吸收快，血 浆药物浓度在〇. 92h时达到了最大值3. 63mg/L，其C_，AUC。48和AUC。_ "的值分别是CLT/ MCM-41 的 1. 44 倍，1. 32 倍和 1. 52 倍。
[0039] 图7.实施例10制备原料药塞来昔布晶体的形貌㈧；实施例10制备的MC的扫 描电镜结果（B, C)。
[0040] 图 8.实施例 11, 12, 13, 14, 15 制备的 MC(A)，MCE-20(B)，MCE-30(C)，MCE-40(D)透 射电镜结果。
[0041] 图9.实施例11，12, 13, 14, 15制备的MC和MC载药系统的氮气吸附等温线和氮气 吸附孔径分布。
[0042] 图10.塞来昔布原料药，MC载药系统及空白载体的X射线衍射图谱。
[0043] 图11.塞来昔布原料药，MC载药系统及空白载体的差示扫描量热分析图谱。
[0044] 结果表明