C和160°C加 热6h，得到棕色粉末状固体。随后该固体在N 2条件下于600°C -700°C加热3h得到碳硅复 合物，最后将碳硅复合物加入10%氢氟酸中室温下反应48h以去除二氧化硅模板，所得到 黑色固体即为MC。
[0078] 实例12采用溶剂挥发法载药
[0079] 精密称取约50mg塞来昔布，溶解于2. 5mL乙醇中，得到药物的乙醇溶液。取实施例 11制备得到的MC200mg加入到上述溶液，使药物：载体比例分别为1:4搅拌混合平衡12h， 加热至40°C挥发除去有机溶剂，真空干燥，得到载药的MCE-20给药系统。
[0080] 实例13采用溶剂挥发法载药
[0081] 精密称取约50mg塞来昔布，溶解于2. 5mL乙醇中，得到药物的乙醇溶液。取实施 例11制备得到的MC120mg加入到上述溶液，使药物：载体比例分别为3:10搅拌混合平衡 12h，加热至40°C挥发除去有机溶剂，真空干燥，得到载药的MCE-30给药系统。
[0082] 实例14采用溶剂挥发法载药
[0083] 精密称取约50mg塞来昔布，溶解于2. 5mL乙醇中，得到药物的乙醇溶液。取实施 例11制备得到的MC75mg加入到上述溶液，使药物：载体比例分别为2:5搅拌混合平衡12h， 加热至40°C挥发除去有机溶剂，真空干燥，得到载药的MCE-40给药系统。
[0084] 实例15采用熔融法载药
[0085] 将20mg塞来昔布于165°C加热至熔融，取出后与MC按理论载药量20%混合，再于 165°C加热至熔融状态，然后将样品放置液氮杯中骤冷，待样品成玻璃态固体时即得载药体 系样品。将样品置于干燥器中避光保存，得到MCT载药系统。
[0086] 实施例16
[0087] 取MC空白载体，扫描电镜和透射电镜结构如图7和8所示，MC外观呈六边形且具 有球形孔道。
[0088] 取MC，利用比表面积仪分析，结果图9所示，其比表面积分别为601. lm2/g。
[0089] 利用比表面积仪分析，结果如图9,载体载药前后比表面积、孔隙率等发生显著变 化，V (MC)〉V (MCE 2。)〉V (MCE 3。)〉V (MCE 4。）以及 S (MC)〉S (MCE 2。)〉S (MCE 3。)〉S (MCE 4。）付合头际药里的装载。
[0090] 实施例17药物在载体中存在状态的表征
[0091] 取实施例12, 13, 14, 15中药物与载体比例为1:4/3:10/2:5的载药样品，原料药， 空白载体做粉末X射线衍射，考察载体装载药物后，药物结晶度的变化，见图10。
[0092] 取实施例12, 13, 14, 15中药物与载体比例为1:4/3:10/2:5的载药样品，原料药， 空白载体做差示扫描量热分析，考察载体装载药物后，药物结晶度的变化，见图11。
[0093] 实施例18MC载药体系的体外释放结果
[0094] 取实施例12, 13, 14, 15的MC载药体系适量，精密称取一定量（约相当于 CEL50mg)，以0. 1 % SDS pH6. 8的磷酸盐缓冲溶液的900mL作为溶出介质，在温度 37±0. 5°C，搅拌速率100± lrpm，分别于预先设定的5、10、15、20、30、45和60min取样5mL， 并同时补充等量等温的溶出介质；所取样品经〇. 45 μ m微孔滤膜，弃去初滤液，取续滤液加 溶出介质稀释适当倍数，通过紫外-可见分光光度法，于245nm波长处测定吸光度值；按外 标一点法进行塞来昔布的释放度测定，释放结果如图13所示。
[0095] 塞来昔布在多孔无机给药系统中释放迅速，且MCE-20载药体系溶出明显优于其 他载药体系，符合"逆药物晶形"原理，即塞来昔布以溶剂法处理后药物成针状结晶形态，球 形孔（MC)载体装载后，更大程度地不同于药物晶形，即采用溶剂法载药后得MCE-20,由于 纳米晶体存在状态略不稳定，其溶出/释药效果较好。
[0096] 实施例19MC载药体系的体内药动学研究
[0097] 将12只Sprague-Dawley(SD)大鼠随机平均分成A、B二组（每组6只），给药前 禁食12h(不禁水），给药剂量为20mg/kg。A组给予参比制剂市售塞来昔布胶囊内容物粉 末，B组给予自制塞来昔布胶囊（MCE-20)内容物粉末。给药前将两种内容物粉末分别制备 成水混悬液，然后立即灌胃给药，给药8h后方可进食。给药后分别于0. 5、1、1. 5、2、2. 5、3、 4、6、8、12、24h眼眶取血200 μ L-500 μ L，置于肝素浸润过的离心管中，4000rpm离心10min， 分离后得到血浆样品，将血浆样品置于_2〇°C冰柜中保存待测。通过高效液相法，色谱柱为 Kromasil C18柱，流动相为甲醇/乙腈/水（33:33:34, v/v/v)，于254nm波长处测定吸光 度值，选择地西泮作为内标物，进行体内药动学的研究。血药浓度和时间曲线结果及体内药 动学参数如图12及表2所示。
[0098] 结果表明MCE-20的生物利用度约为市售胶囊剂内容物的1. 59倍，而且MCE-20的 平均c_约为市售胶囊剂内容物的1. 91倍。结果表明，与市售胶囊内容物相比，MCE-20给 药体系中CEL的达峰浓度与生物利用度均高于市售胶囊内容物。
[0099] 表2.塞来昔布MC载药系统塞来昔布MC载药系统
[0100]
【主权项】
1. 多孔无机载体的"逆药物晶形"设计方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 药物晶体的制备、形态观察与无机多孔载体的设计； (2) 不同形貌孔道特征的多孔无机载体的制备与表征； (3) 药物的装载； (4) 载药系统的表征、稳定性及生物利用度测定。2. 如权利要求1所述的多孔无机载体的设计方法，其特征在于，所述的无机载体是以 石圭和碳为代表的无机材料，应用于药物传递系统。3. 如权利要求1或2所述的多孔无机载体的设计方法，其特征在于，所述的多孔为在载 体内部存在数量众多，形状单一的孔道，优选圆形，梭形，长条状，狭缝状。4. 根据权利要求1-3任何一项所述的多孔无机载体的设计方法，其特征在于，所述的 药物是水溶性差，脂溶性好的药物。5. 如权利要求1-4任何一项所述的多孔无机载体的设计方法，其特征在于，步骤1)中 采用与载药方法相对应的实验方法制备药物晶体，在扫描电镜下观察该药物晶体的稳定形 态，并以X-射线衍射与差示扫描量热法对所制备样品进行表征。6. 根据权利要求5所述的多孔无机载体的设计方法，其特征在于，所述的载药方法是 指溶剂挥干法，熔融法或反沉淀法。7. 如权利要求1-6任何一项所述的多孔无机载体的设计方法，其特征在于，步骤2)中， 用模板法制备多孔无机载体材料，即采用不同的物质作为模板，通过调节反应中模板剂的 用量、混合溶剂的比例、反应溶液的pH值、反应的温度和时间等可以制备不同孔道结构的 多孔无机载体材料。8. 权利要求1-7所述的设计方法得到的多孔无机载体在药物传递系统的应用。9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，将得到的多孔无机载体采用相应的载药方 法进行药物装载，得到载药的多孔无机载体给药系统。10. 如权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述的药物为西洛他唑或塞来昔布。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及以“逆药物晶形”这一思路，设计多孔无机载体以及构建无机载药体系。“逆药物晶形”是根据药物晶体形态特征（如：晶形/晶癖，晶胞尺寸的a、b、c等参数），设计与其形貌完全相反的孔道结构的无机载体。本发明能够增加载体设计的主动性，缩短制备周期，降低研究成本。应用本发明思路设计的多孔无机载体，在保证药物以分子或者纳米晶体的形式高效载药的同时，由于多孔无机载体自身刚性结构以及孔道的逆药物晶形的形貌，可以有效地控制药物晶体长大与再聚积，极大程度地提高药物晶体的物理稳定性。
【IPC分类】A61K47/48, A61K31/635, A61K31/4709
【公开号】CN105617390
【申请号】CN201410582504
【发明人】王思玲, 姜同英, 高亦鲲, 李佳
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年10月27日