抗感染的方法、组合物和装置的制造方法
【专利摘要】本发明提供用于治疗甲真菌病的方法。在某些实施方案中，所述方法包括：将含有10％艾氟康唑的药学可接受的制剂一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，(a)最初或在治疗期期间不清创指甲或指甲相关组织，和/或(b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除去。在某些实施方案中，所述制剂还包含水、环甲硅油、己二酸二异丙酯、醇、C12?15烷醇乳酸酯、丁基化羟基甲苯、无水柠檬酸和依地酸二钠。
【专利说明】抗感染的方法、组合物和装置
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年11月22日提交的美国临时专利申请第61 /907，401号的优先 权，为所有目的将该申请通过引用整体并入本文。 发明领域
[0003] 本文所描述的发明涉及用于治疗甲真菌病、和/或抑制和/或根除微生物的方法、 组合物和装置。
[0004] 发明背景
[0005] 甲真菌病是脚趾甲或手指甲（频率较低）中常见的慢性且复发的真菌感染。甲真菌 病是成年人中最常见的指甲病症，占所有的指甲病症的大约一半，预计在美国有近14%的 患病率。虽然不威胁生命，但是所述疾病不应当被纯粹地认为是美容问题。可发生重大的身 体和心理影响，如疼痛和自尊心降低。
[0006] 当前甲真菌病的治疗策略包括口服和局部的抗菌剂(如伊曲康挫(itraconazole) (8卩0瓜110又@)和特比萘芬(^113；[1^;[116)(1^111〖8丨1 @>)，但是疾病的成功管理可能具有挑 战性。当前，口服的抗真菌剂是优选的第一线疗法，因为其优良的疗效和较短的治疗持续时 间。环吡酮胺(Ciclopirox)擦剂(在1999年被美国食品药品管理局批准为p enlae?指甲擦 剂，并且目前以各种非专利药物的形式可获得），在治疗不涉及甲半月(Gupta 2005)的轻度 至中度甲真菌病中展示出适度的疗效，报道的完全治愈率为5.5%至8.5% (Gupta 2000b)。 当使用该产品时需要频繁的清创术。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供通过施用艾氟康唑制剂来治疗甲真菌病和/或杀死或抑制微生物的新 方法。所述方法缺少现有的甲真菌病疗法为了有效所需的许多步骤，并且包括改善的艾氟 康唑制剂的施用步骤，所述步骤导致出人意料的疗效率。
[0009] 在一个方面，本发明提供治疗甲真菌病的方法，其包括:将包含约10 %w/w艾氟康 唑(如，8-12 %艾氟康唑、9-11 % w/w艾氟康唑、或大约10 % w/w艾氟康唑）的药学可接受的制 剂一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，（a)最初或在治疗期期间不清 创指甲或指甲相关组织，和/或(b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除去。在一个优选 的方面，（a)最初或在治疗期期间不清创指甲或指甲相关组织的情况下，和(b)在治疗期期 间不将所述制剂从治疗区除去的情况下，进行所述方法。在另一优选的方面，（a)最初或在 治疗期期间不清创指甲或指甲相关组织的情况下，和(b)在治疗期期间不将所述制剂从治 疗区除去的情况下，以及（c)在不封闭治疗区的情况下，进行所述方法。艾氟康唑可以是在 一个方面的所述方法中使用的唯一活性药物成分(API)或唯一的抗甲真菌病API。在多个方 面，所述方法还或可选地进行48周。
[0010] 在另一方面，如果治疗区之前与水接触，则所述方法还或可选地包括在施用制剂 之前需要患者等待至少10分钟的步骤。在另一方面，所述方法可能需要在施用艾氟康唑制 剂之前清洁治疗区的步骤。如果需要清洁步骤，如果所述清洁包括用水润湿治疗区，则所述 方法可能需要患者等待至少10分钟，然后施用制剂。
[0011] 在一个方面，用艾氟康唑制剂进行所述方法，所述制剂包含挥发性的和/或迅速渗 入指甲的介质以及润湿剂。在一个实施方案中，所述介质是醇，以及所述润湿剂是挥发性的 硅酮。在其它实施方案中，所述制剂还或可选地包含一定量的丁基化羟基甲苯(BHT)和一定 量的乙二胺四乙酸(EDTA)的盐，BHT和EDTA的量足以确保：（i)在最初制备组合物时所述组 合物是无色的，以及（ii)在约40°C温度下储存至少三周后所述组合物是无色的或浅黄色 的。
[0012] 所述方法可以包括这样的要求:艾氟康唑制剂不以封闭或半封闭方式施用。所述 方法还或可选地可以包括以下的步骤:使用者用涂药器在整个治疗区均匀地涂抹艾氟康唑 制剂。在某些实施方案中，所述方法包括从合适的与涂药器流体连通的容器施用艾氟康唑 制剂，装载所述涂药器，并用所述涂药器施加艾氟康唑。可以以逐滴的形式，或通过以连续 的形式涂抹一部分制剂来施加艾氟康唑。
[0013] 在另一示例性方面，本发明提供用于治疗甲真菌病的方法，该方法包括：（a)提供 适合于储存用于医药用途的艾氟康唑制剂的容器，所述容器包含涂药器，所述涂药器能够 分配药学有效剂量的艾氟康唑溶液，并且在装载之后通过手动操作向靶区域或在靶区域上 涂抹大致均匀量的艾氟康唑制剂，（b)使涂药器装载艾氟康唑制剂的所述剂量，以及(c)通 过均匀的手动涂抹将艾氟康唑制剂的所述剂量施用至各治疗脚趾的治疗区。在具体的示例 性实施方案中，所述容器是挤压敏感型容器，以及涂药器是流入式的涂药器，当使用者对所 述容器施加足够的压力时，所述涂药器将艾氟康唑制剂递送至靶区域。
[0014] 在另一示例性方面，本发明提供用于治疗甲真菌病的方法，其包括以使指甲上的 艾氟康唑浓度是每克被分析的样本脚趾甲组织5000yg至9000yg的方式，将药学可接受的8-15%艾氟康唑制剂一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，持续至少36周。
[0015] 本发明的另一方面是用于治疗真菌感染的装置，所述装置包含：（a)容器部分，所 述容器部分安全地保存可流动的艾氟康唑的药物制剂，并且可以将所述制剂以药学可接受 的状态在室温下维持很长的时间，（b)装载部分，当使用者想要施加治疗时，所述装载部分 能够装载期望剂量的艾氟康唑制剂，以及(c)工具，用于通过手动施加将艾氟康唑制剂的所 述剂量均勾地递送横跨脚趾的治疗区。
[0016] 在本发明的另一方面，提供治疗甲真菌病的方法，所述方法包括:将药学可接受的 艾氟康唑制剂一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，（a)最初或在治疗 期期间不清创治疗区的指甲或指甲相关组织，（b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除 去，以及(c)不封闭治疗区；其中所述艾氟康唑制剂包含8-12 % w/w艾氟康唑、水、环甲硅油、 己二酸二异丙酯、醇、C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羟基甲苯、无水柠檬酸和依地酸二钠。
[0017] 在本发明的另一方面，提供治疗甲真菌病的方法，所述方法包括:将药学可接受的 艾氟康唑制剂一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，（a)最初或在治疗 期期间不清创治疗区的指甲或指甲相关组织，（b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除 去，以及(c)不封闭治疗区；其中所述艾氟康唑制剂包含10 % w/w艾氟康唑、水、环甲硅油、己 二酸二异丙酯、醇、C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羟基甲苯、无水柠檬酸和依地酸二钠。
[0018]前述示例性方面仅仅是本发明的实施方案中的一些。根据这里所提供的本发明说 明书的剩余部分，这些实施方案的其他特征以及本发明的进一步方面将是清楚的。进一步 的方面包括：
[0019] 1.治疗甲真菌病的方法，其包括:将包含10%w/w艾氟康唑的药学可接受的制剂一 天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，（a)最初或在治疗期期间不清创指 甲或指甲相关组织，和/或(b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除去。
[0020] 2.如方面1所述的方法，其中（a)最初或在治疗期期间不清创指甲或指甲相关组织 的情况下，以及(b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除去的情况下，进行所述方法。
[0021] 3.如方面1或方面2所述的方法，其中如果治疗区之前与水接触，则在施用制剂之 前，患者等待至少10分钟。
[0022] 4.如方面1或方面2所述的方法，其中所述方法包括在施用艾氟康唑制剂之前清洁 治疗区的步骤。
[0023] 5.如方面1或方面2所述的方法，其中在治疗之前患者清洁治疗区，并且如果所述 清洁包括用水润湿治疗区，则在施用所述制剂之前患者等待至少10分钟。
[0024] 6.如方面1-5中任一项所述的方法，其中艾氟康唑是所述制剂中唯一的活性药物 成分。
[0025] 7.如方面1-6中任一项所述的方法，其中所述制剂包含挥发性的和/或迅速渗入指 甲的介质以及润湿剂。
[0026] 8.如方面7所述的方法，其中介质是醇，以及润湿剂是挥发性硅酮。
[0027] 9.如方面8所述的方法，其中所述制剂包含一定量的丁基化羟基甲苯(BHT)和一定 量的乙二胺四乙酸(EDTA)的盐，BHT和EDTA的量足以确保：（i)在最初制备组合物时所述组 合物是无色的，以及（ii)在至少约40°C的温度下储存至少三周后所述组合物是无色的或浅 黄色的。
[0028] 10.如方面1-9中任一项所述的方法，其中所述治疗期是48周。
[0029] 11.如方面1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括相比平常更频繁地剪指 甲。
[0030] 12.如方面1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括每两周一次或更频繁地 剪指甲。
[0031] 13.如方面1-10中任一项所述的方法，其中所述方法不包括相比每两周一次更频 繁地剪指甲。
[0032] 14.如方面1-13中任一项所述的方法，其中艾氟康唑制剂不以封闭或半封闭的方 式施用。
[0033] 15.如方面1-14中任一项所述的方法，其中所述方法包括用涂药器在整个治疗区 均匀地涂抹艾氟康唑制剂。
[0034] 16.如方面15所述的方法，其中被递送至每cm2治疗区的艾氟康唑的平均量是约 0 · 15mg/cm2至约0 · 45mg/cm2。
[0035] 17.如方面1-16中任一项所述的方法，其中所述方法包括从容器施用艾氟康唑制 剂，所述容器与涂药器流体连通，装载涂药器，并用涂药器施加艾氟康唑。
[0036] 18.如方面1-17中任一项所述的方法，其中所述方法在患者群体中的实施导致至 少约40 %的真菌治愈率、至少约20 %的临床疗效率、至少约10 %的完全治愈率、或者以上任 意或所有的组合。
[0037] 19.治疗甲真菌病的方法，其包括施加药学可接受的制剂，所述施加包括将0.5mg 至4mg艾氟康唑施用至第二个脚趾、第三个脚趾、第四个脚趾和第五个脚趾的治疗区，以及 将lmg至8mg艾氟康唑施用至大拇趾(大脚趾)的治疗区，所述施用包括以施加装置手动地涂 抹艾氟康唑，使患者不会发生大量的艾氟康唑与皮肤的非治疗区接触，并且通过一天一次 使用施加装置将整个治疗区的艾氟康唑均匀地涂抹至各治疗脚趾的区域，持续至少36周。
[0038] 20.如方面1-19中任一项所述的方法，其中在靶区域均匀地涂抹艾氟康唑制剂，使 被递送至各cm 2治疗区的艾氟康唑的平均量是约0.15mg/cm2至约0.45mg/cm2。
[0039] 21.如方面20所述的方法，其中在约14天的治疗之后，患者群体的指甲中的艾氟康 唑的平均浓度是约5500-6000yg/g。
[0040] 22.如方面1-20中任一项所述的方法，其中接受所述方法的至少15名成年甲真菌 病患者的群体，在28天的治疗之后平均血浆C max小于1.9ng/mL。
[0041] 23.治疗甲真菌病的方法，其包括：（a)提供适合于储存用于药学用途的艾氟康唑 制剂的容器，所述容器包含涂药器，所述涂药器能够分配药学有效剂量的艾氟康唑溶液，并 且在装载之后通过手动操作将大致均匀量的艾氟康唑制剂涂抹至靶区域，（b)使涂药器装 载艾氟康唑制剂的所述剂量，以及(c)通过均匀的手动涂抹，将艾氟康唑制剂的所述剂量施 用至各治疗脚趾的治疗区。
[0042] 24.如方面23所述的方法，其中所述容器是多种用途的容器，并且所述方法包括对 治疗区的各脚趾区域一天一次重复所述方法的步骤(a)-(c)，持续至少4周。
[0043] 25.如方面23或24所述的方法，其中所述方法包括手动地使涂药器装载艾氟康唑 制剂的剂量。
[0044] 26.如方面25所述的方法，其中所述容器是挤压敏感型容器，以及所述涂药器是流 入式的涂药器，当使用者对容器施加足够的压力时，所述涂药器将艾氟康唑制剂递送至靶 区域。
[0045] 27.如方面23-26中任一项所述的方法，其中将所述方法进行至少36周。
[0046] 28.如方面27所述的方法，其中将所述方法进行48周。
[0047] 29.如方面23-28中任一项所述的方法，其中所述涂药器选自：刷子、衬垫、拭子、海 绵或滚筒。
[0048] 30.如方面23-29中任一项所述的方法，其中涂药器中含有的制剂的体积是约75微 升至约150微升。
[0049] 31.如方面23-30中任一项所述的方法，其中施用制剂的患者或医护人员在实施所 述方法时不使他的或她的手与大量的艾氟康唑制剂接触。
[0050] 32.治疗甲真菌病的方法，其包括将包含0.5mg至4mg艾氟康唑的药学可接受的制 剂一天一次持续至少36周施加至甲真菌病患者治疗区的任意第二个脚趾、第三个脚趾、第 四个脚趾和/或第五个脚趾，以及将lmg至8mg艾氟康唑施用至治疗区的任意大拇趾（大脚 趾) 。
[0051 ] 33.如方面32所述的方法，其中所述方法包括将0.8mg至3.7mg艾氟康唑施用至治 疗区的任意第二个脚趾、第三个脚趾、第四个脚趾和/或第五个脚趾，以及将1.6mg至7.4mg 艾氟康唑施用至治疗区的任意大拇趾。
[0052] 34.如方面33所述的方法，其中所述方法包括将1.25mg至3.25mg艾氟康唑施用至 治疗区的任意第二个脚趾、第三个脚趾、第四个脚趾和/或第五个脚趾，以及将2.5mg至 6.5mg艾氟康唑施用至治疗区的任意大拇趾。
[0053] 35.如方面34所述的方法，其中所述方法包括将1.4mg至2.6mg艾氟康唑施用至治 疗区的任意第二个脚趾，第三个脚趾，第四个脚趾和/或第五个脚趾，以及将2.8mg至5.2mg 艾氟康唑施用至治疗区的任意大拇指。
[0054] 36.如方面32-35中任一项所述的方法，其中所述治疗期是48周。
[0055] 37.如方面32-36中任一项所述的方法，其中艾氟康唑制剂不以封闭或半封闭的形 式施用。
[0056] 38.如方面32-36中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在治疗之前或治疗期 间清创指甲或指甲相关组织。
[0057] 39.如方面32-36中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在治疗进程期间从治 疗区除去制剂的步骤。
[0058] 40.如方面32-39中任一项所述的方法，其中所述方法包括用涂药器通过手动施加 将艾氟康唑制剂大致均匀地施用至治疗区。
[0059] 41.如方面40所述的方法，其中涂药器是流入式的刷子涂药器。
[0060] 42.治疗甲真菌病的方法，其包括施加药学可接受的制剂，所述施加包括将药学可 接受的8-15%艾氟康唑制剂，以使指甲中艾氟康唑的浓度是每克被分析样本的脚趾甲组织 5000yg至9000yg的方式，一天一次施用至甲真菌病患者的治疗区，持续至少36周。
[0061] 43.如方面42所述的方法，其中在约14天的治疗之后，患者群体的指甲中艾氟康唑 的平均浓度是约5500-6000yg/g。
[0062] 44.治疗甲真菌病的方法，其包括将包含10%艾氟康唑的药学可接受的制剂以这 样的治疗方案一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周:所述治疗方案导 致至少15名甲真菌病患者的群体在28天治疗之后平均C max小于1.9ng/mL。
[0063] 45.如方面44所述的方法，其中至少15名甲真菌病患者的群体在28天治疗之后平 均血衆Cmax小于1.5ng/mL。
[0064] 46.如方面45所述的方法，其中至少15名甲真菌病患者的群体在28天治疗之后平 均血衆Cmax小于1 ng/mL。
[0065] 47.如方面46所述的方法，其中至少15名甲真菌病患者的群体在28天治疗之后平 均血衆Cmax小于0.8ng/mL。
[0066] 48.如方面47所述的方法，其中接受所述治疗的甲真菌病患者群体的平均(^\是 0·55ng/mL_0·725ng/mL〇
[0067] 49.如方面48所述的方法，其中患者群体中的平均血浆Cmax是0.67ng/mL。
[0068] 50.治疗甲真菌病的方法，其包括将包含10%艾氟康唑的药学可接受的制剂以这 样的治疗方案一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周:所述治疗方案在 健康非患者群体中导致艾氟康唑血浆半衰期是25-35小时。
[0069] 51.如方面50所述的方法，其中艾氟康唑在用艾氟康唑制剂治疗的患者群体中血 浆半衰期是约29.9小时。
[0070] 52.治疗甲真菌病的方法，其包括将包含10%艾氟康唑的药学可接受的制剂一天 一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，使28天治疗之后的Cmax小于8ng/mL。
[0071] 53.治疗甲真菌病的方法，其包括将包含10%艾氟康唑的药学可接受的制剂以这 样的治疗方案一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，治疗期至少36周:所述治疗方案导 致至少15名甲真菌病患者的群体在28天治疗之后的曲线下平均面积(AUC)是约5ng*h/mL至 约20ng*h/mL。
[0072] 54.用于治疗真菌感染的装置，其包含：（a)容器部分，所述容器部分安全地保存可 流动的艾氟康唑的药物制剂，并且可以将所述制剂以药学可接受的状态在室温下维持很长 的时间，和(b)装载部分，当使用者想要施加治疗时，所述装载部分能够装载期望剂量的艾 氟康唑制剂，以及(c)工具，用于通过手动施加将艾氟康唑制剂的所述剂量均匀地递送横跨 脚趾的治疗区。
[0073] 55.如方面54所述的装置，其中所述制剂是液体。
[0074] 56.如方面54所述的装置，其中所述制剂是胶体或洗剂。
[0075] 57.如方面54-56中任一项所述的装置，其中所述递送工具包括刷子。
[0076] 58.如方面57所述的装置，其中所述装置是流入式的刷子帽，而不是密封或选择性 地密封容器的刷子。
[0077] 59.如方面54-57中任一项所述的装置，其中所述递送工具是流入式的涂药器。
[0078] 60.如方面59所述的装置，其中所述容器部分是可压缩的，以及通过向所述容器手 动施加压力装载涂药器。
[0079] 61.如方面54-60中任一项所述的装置，其中所述装置包含用于封装递送工具的工 具。
[0080] 62.如方面54-61中任一项所述的装置，其中所述封装工具适合使用至少4周。
[0081] 63.如方面63所述的装置，其中所述封装工具适合于48周的治疗。
[0082] 64.如方面54-63中任一项所述的装置，其中艾氟康唑具有足够低的表面张力，以 至于可以将所述制剂很快地且用最小的人力均匀地涂抹至脚趾甲或手指甲治疗区的所有 部分。
[0083] 65 .药物制剂，其包含10%w/w艾氟康唑、13%环甲硅油、12%己二酸二异丙酯、 C12-15烷醇乳酸酯、1%水、超过50%醇、以及足够量的BHT、柠檬酸和EDTA的盐以维持所述 制剂的颜色稳定性。
【附图说明】
[0084]图1示出临床前研究期间显示的渗过指甲进入受体相的艾氟康唑的量（用盐水润 湿棉球）。在3天、5天、7天、9天、11天、13天和15天时取样。
[0085]图2示出在临床前研究中显示的15天内透过指甲的艾氟康唑的累积渗入，用mg Eq 表述。
[0086]图3示出在第15天时指甲的不同层中的艾氟康唑的量。
[0087]图4A示出15天内本发明的艾氟康唑制剂(DPSI 2313-02)和环吡酮胺8%擦剂的疗 效系数（flux/MIC)比较。Flux=yg eq/cm2/天;MIC = y/mL〇
[0088] 图4B示出基于15天内渗入的累积量本发明的艾氟康唑制剂(DPSI 2313-02)和环 啦酮胺8%擦剂的疗效系数(;^1?/]\0〇比较<^11?=以8 69/〇112/天;110 = 4/1]1匕
[0089] 图5示出用艾氟康唑制剂治疗甲真菌病患者导致的有效治疗水平一真菌治愈以及 清亮指甲（〇%的受影响区域)或2 3mm健康的未受影响的指甲生长。
[0090] 图6A和图6B示出根据本发明的方法，用10 %艾氟康唑制剂治疗之后表现出完全治 愈的甲真菌病患者的比例。
[0091] 发明详述
[0092] 在一个方面，本发明提供治疗甲真菌病的方法，其包括:将包含7.5-15%w/w艾氟 康唑（（（21?，31〇-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1!1-1，2,4-三唑-1-基） 丁-2-醇））（如7.5-12.5 % w/w艾氟康唑、8-13 % w/w艾氟康唑、8.5 % -11.5 % w/w艾氟康唑、 9-ll%w/w艾氟康唑和通常约10%w/w艾氟康唑（如，10.0%艾氟康唑））的药学可接受的制 剂一天一次施加至甲真囷病患者的治疗区，治疗期至少36周（如，38周、39周、40周、42周、44 周、46周或48周），（a)最初或在治疗期期间不清创指甲或指甲相关组织，和/或(b)在治疗期 期间不从治疗区去除所述制剂。在许多专利文献和出版物中已描述了艾氟康唑(参见，如美 国专利申请第5,620,994号和第7,214,506号）。为了方便起见，下面显示艾氟康唑的化学结 构：
[0094] 分子式：C18H22F2N4O 分子量：348.39.
[0095] 在一些实施方案中，治疗48周或更长是特别有益的。治疗期之后可以是2周、3周或 4周，或更长的观察期。在一些实施方案中，本发明包含48周的治疗方案和4周的观察期。在 一些实施方案中，选择治疗和观察的时期，使得用艾氟康唑制剂一天一次进行治疗持续所 述治疗时期的甲真菌病患者群体中完全治愈率是至少10%或更高（如至少12%、至少14% 或更高）。
[0096] 个体指甲的治疗区通常包括：指甲、甲褶、甲床、甲下皮以及指甲板下面的大概对 应的区域。通常，在所述方法的实施中，这些区域中的全部被所述制剂完全地覆盖，通常，所 述制剂以大约均匀的方式，通常以薄层的方式涂抹。通常，所述治疗区或靶区域包括患者的 少于全部的指甲。例如，所述靶区域可能包括2个、3个、4个、5个或6个指甲（如，1个或2个大 指甲，以及1-4个小（其它)指甲）。在一些情况下，然而，所有脚趾甲和/或所有手指甲可受到 甲真菌病的影响。而且，在一些实施方案中，治疗存在明显受影响指甲的手或脚的所有指 甲。在一些实施方案中，当单只脚上仅存在一个或多个明显受影响的指甲时，治疗双脚上的 所有指甲。在类似但不同的实施方案中，当在另一只手上存在一个或多个明显受影响的指 甲时，可治疗不存在明显受影响的指甲的手上的所有指甲，和/或可治疗手上的所有指甲， 即使在该手上仅有一个指甲或少于所有指甲受甲真菌病明显影响。
[0097]甲真菌病是相对很好理解的病症，因此在这里没有非常详细地描述。通常，在这里 所描述的方法的背景中，甲真菌病的治疗包括油灰指甲（tinea unguium)的治疗。已表明艾 氟康唑对与甲真菌病相关的大量致病原是有效的。
[0098] 在某些实施方案中，本发明提供这样的方法，其中指甲和/或指甲相关组织的清创 不作为方法的一部分。在特别是与之前已知的局部抗甲真菌病药物相关的甲真菌病治疗中 通常需要清创术。本文所提供的方法不需要此类操作。还应理解，本文所提供的许多方法不 需要撕裂(移除)所有或实质上整个受影响的指甲，所述撕裂(移除)是在治疗甲真菌病中采 用的其它实践。
[0099] 在甲真菌病的背景中清创术可采取许多形式，并且所述术语通常以本领域普通技 术人员使用的方式在本文使用，没有任何其它限制。通常，将甲真菌病治疗背景中的清创考 虑为移除被感染组织或关联(紧靠)被感染组织的组织，或者待通过施用艾氟康唑制剂来治 疗的组织的过程。
[0100]本领域技术人员将理解由本发明的方法所提供的重大优点，包括没有繁重技术的 要求，如封闭和清创术。大体上，可以避免通过机械地降低或在其它方面降低指甲厚度以移 除甲真菌病的或可能被感染的材料的清创术(通常通过反复的施加）。因此，例如，本发明的 特征在于不需要刮削、侵袭性地剪除和/或锉下指甲的步骤，其全部是可能的机械清创术策 略的实例，不连同本文所提供的治疗方法实行。
[0101]通常，通过使用本发明的方法，还可以避免经以大于平常剪除的频率(如，约每两 周或更频繁地、每10天或更频繁地、约每周或更频繁地、每5天或更频繁地、每3天或更频繁 地剪除，或者约每天或每天剪除)来剪除被感染指甲的清创术。通过剪除进行清创术还或可 选地可意指，与无感染的指甲相比更频繁地剪除被感染的和/或治疗的指甲和/或指甲相关 组织，和/或与正被治疗的个体或群体中普通人正常进行的剪除相比以更严格的方式(如， 依据被剪除的面积等)进行剪除。清创术还可包括以下、由以下组成或限于以下:在施用和/ 或反复施用艾氟康唑组合物之前通过锉削和/或通过剪除来移除指甲组织。应当理解，本发 明提供其中将这些步骤中的一些或所有（如，通过锉削和/或剪除进行单次清创或反复清 仓|J)从艾氟康唑制剂的治疗方案排除的甲真菌病的治疗方法。
[0102] 尽管本发明的方法通常不包括侵袭性剪除这一事实，但是还应理解，本发明的方 法可包括以通常的速率、稍微提高的速率(如，时常的125 %、时常的150 %或时常的200 % )、 或提高的速率和/或诸如至少约每3周一次或至少约每4周一次剪除的方式、或者甚至更频 繁地(如，约每2周一次或更频繁地、约每周一次或更频繁地、约每5天一次或更频繁地、约每 3天一次或更频繁地、或约一天或每日一次)剪除指甲的步骤。通常，将指导患者在剪除受影 响的指甲之前剪除未受影响的指甲、每次使用之后清洁指甲刀、以及不与此类病例的任何 其它人共用指甲刀。
[0103] 针对之前描述的对所述病况的局部疗法，还定期地除去抗甲真菌病制剂(或药品 或药物）。可以通过对与治疗制剂接触的表面/面积进行简单的机械擦拭或任何其它清洁， 和/或使治疗区域与除去所述药物的化学试剂接触进行除去。本发明提供这样的方法:其中 不需要将除去的形式作为治疗方案的一部分。允许所述制剂留在治疗区，对患者或其他个 体的部分不进行任何种类的主动除去。因此，通常在大部分的治疗期，包括多至整个治疗 期，指甲组织或周围的组织中将保留艾氟康唑。
[0104] 在一些实施方案中，本发明提供其中既不需要清创术也不需要除去用来治疗甲真 菌病的制剂的治疗方法。
[0105] 通常，由患者或健康护理的专业人员将艾氟康唑制剂施加至治疗区。治疗区可包 括一只或两只脚上的一个或多个"小"脚趾(第二个脚趾、第三个脚趾、第四个脚趾和/或第 五个脚趾)和/或一只或两只脚上的大拇趾（"大脚趾"）。因此，如果患者右脚上的大拇趾(第 一个脚趾)和第二个脚趾正显示甲真菌病，以及左脚的第四个和第五个脚趾正显示甲真菌 病，则这些五个脚趾组成治疗区。各脚趾的更具体的治疗区通常由被感染的脚趾甲和周围 组织组成。在一些情况下，所述方法被用来还或可选地治疗手指甲的甲真菌病，在该情况 下，手指的具体治疗区将包括被感染的手指甲和相关的周围组织。在此类情况下，治疗区将 通常被理解为包括被感染的手指和脚趾;然而，在一些情况下，可能在这些不同的受治疗身 体部分之间进行区分（如，通过指定手的治疗区和脚的治疗区）。同样可适用于不同的被感 染的双脚(如，其可用于限定左脚治疗区和右脚治疗区），尽管除非被指定，所述治疗区应被 认为是可通过检测显示该疾病的甲真菌病患者的整个区域。
[0106] 通常，本发明的方法将包括先清洁治疗区，然后施加艾氟康唑制剂。清洁可以是任 何适合的手段，并且不要求清洁的具体类型。通常，清洁意指除去基于目视检查的污垢和碎 片。清洁可以与为了实施治疗方案提供给患者的指令和/或训练相关。
[0107] 由于上述清洁步骤或其他方面的清洁步骤，如果在治疗之前治疗区与水接触，则 在使治疗区与艾氟康唑制剂接触之前，应该提供一段短的时间(通常至少10分钟）。因此，本 发明提供这样的方法，其中所述方法包括以下的步骤：向未被润湿的患者皮肤施用艾氟康 唑制剂或被润湿的患者皮肤在与制剂接触之前等待至少10分钟。在一些实施方案中，清洁 步骤包括在治疗之前用水洗涤治疗区，并且等待至少10分钟，然后施加艾氟康唑制剂。
[0108] 在一些实施方案中，所述方法包括施用一种或多种其他疗法作为治疗的一部分。 其他疗法可包括机械疗法的应用或其他治疗剂（如，其他的局部药剂和/或其他的口服药 剂)的施用。在一些实施方案中，艾氟康唑是在治疗期期间被施用至患者的唯一的抗甲真菌 病药剂。在一些实施方案中，艾氟康唑是在治疗期期间被施用的唯一的抗真菌药剂。在一些 实施方案中，艾氟康唑是在治疗期期间被施用至患者的唯一的活性药物成分或一起作为治 疗的一部分。
[0109] 艾氟康唑制剂可以是任何合适的制剂，用于将艾氟康唑递送至治疗区并治疗甲真 菌病。在某些实施方案中，选择和/或调整制剂以提供将特定量的艾氟康唑递送至患者、治 疗区或治疗区的子部分(subset)(如，至治疗区的一个或多个指甲）。
[0110] 在某些实施方案中，所述制剂包含：（a)挥发性的和/或迅速渗入指甲的介质，和/ 或(b)润湿剂。通常，所述制剂将包含挥发性的和/或迅速渗入的介质和润湿剂。所述介质可 以是任何合适的介质。在一些实施方案中，所述介质是醇。在一些实施方案中，所述润湿剂 是挥发性的硅酮。所述制剂通常还包含非挥发性的溶剂，艾氟康唑在所述溶剂中溶解、悬 浮、分散或乳化(艾氟康唑还可以在挥发性溶剂和非挥发性溶剂或其混合物中溶解、悬浮、 分散或乳化）。所述润湿剂和介质可以是相同的成分。这样的药物组合物通常具有40达因/ cm或更少的表面张力。在一个优选的实施方案中，35达因/cm或更少、30达因/cm或更少、或 25达因/cm或更少。通常，所述组合物不含成膜化合物，如聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、 甲基丙烯酸、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩乙醛和纤维素衍生物（如邻苯二甲酸醋酸纤维 素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、硫酸纤维素、乙基纤维素和乙酸纤维 素）的聚合物和共聚物。如果聚合的成膜剂以低于将所述组合物施加至指甲的表面后会导 致形成固态膜或擦剂的类型和/或量存在时，则其通常仅存在于所述组合物中。
[0111] 所述制剂通常能够迅速地渗入指甲。在该背景下的渗入意指在将所述介质薄层施 加在指甲表面上约10分钟之后，不超过约85%，如不超过约60%、更具体地不超过约55%、 或不超过约50%的施加量留在指甲表面上。
[0112] 所述制剂通常是溶液。所述制剂一般不是擦剂。所述制剂通常也不是指甲油、清漆 (varni sh)或擦亮剂。所述制剂通常是透明的和/或无色的。所述制剂一般不形成膜，其中其 在明显的时期内，如约4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时或48小 时后，不产生可检测的固态膜层。方法还或可选地可以具有以下特点:所述方法的实行不会 导致需要通过手动操作被剥落或刮掉的层，或者甚至能够进行剥落或刮掉的层。美国专利 8,039,494("'494号专利"）中提供了用于实行本文所提供的方法的制剂的实例，将其整体 并入本文。
[0113] 在一些实施方案中，所述组合物包含艾氟康唑、挥发性醇、挥发性硅酮、抗氧化剂 以及式RC0-0R'的一种或多种酯，其中R和R'可以完全相同或不同，以及R和R'各自代表具有 1至25个碳原子的直链或支链的烷基、烯基、烷氧基羰基烷基或烷氧基羰氧基烷基自由基， 并且其中R'的链为至少5个碳，其中挥发性娃酮以小于25%w/w的浓度在组合物中存在，其 中当被局部地施加至指甲的表面时，所述组合物不形成固态膜，并且其中所述组合物的表 面张力是40达因/cm或更少。
[0114]在一些实施方案中，所述组合物包含艾氟康唑、挥发性醇、挥发性硅酮、抗氧化剂 以及式RC0-0R'的一种或多种酯，其中R和R'可以完全相同或不同，并且R和R'各代表具有1 至25个碳原子的直链或支链的烷基、烯基、烷氧基羰基烷基或烷氧基羰氧基烷基自由基，并 且其中R'的链为至少5个碳，其中所述组合物中醇与挥发性硅酮的比例是至少2:3,其 中当被局部地施加至指甲的表面时，所述组合物不形成固态膜，并且其中所述组合物的表 面张力是40达因/cm或更少。
[0115]如本文所用，术语"挥发性的"，当提及介质时，意指所述介质是当被施加时从指甲 的表面蒸发的化合物。挥发性介质是具有可测量的蒸气压的化合物，以及优选地为在室温 下具有大于约lOOPa蒸气压的化合物。挥发性介质的实例包括:丙酮、2-氨基-2-甲基-1-丙 醇、1，2-丁二醇、1，4-丁二醇、2-丁醇、环甲硅油-4、环甲硅油-5、环甲硅油-6、乙醇、乙酸乙 酯、正庚烷、异丁醇、异丙醇、1-丙醇、2-丙醇和水。
[0116]如本文所用，术语"渗入"，当提及介质时，意指所述介质是这样的化合物：当其被 施加至指甲表面时迅速渗入指甲，以致在将介质薄层施加至指甲的表面上10分钟之后，不 超过10%的施加量留在指甲表面上。因此，术语渗入可包括挥发性的和非挥发性的介质。
[0117] 挥发性的硅酮包括式[RiSiORdJ^直链或环状的聚有机硅氧烷化合物，其中n = 6 或更小，并且R4PR2是可以相同或不同的烷基基团，并且该化合物在环境条件下具有可测量 的蒸气压。优选地，n = 3至6,并且最优选地，n = 4或5。优选地，RjPR2=甲基。环状挥发性硅 酮的实例包括聚二甲基环硅氧烷，通常被称作环甲硅油。环状挥发性硅酮的具体实例包括： 环戊硅氧烷、环四硅氧烷、癸基甲基环戊硅氧烷以及辛基甲基环四硅氧烷。直链挥发性硅酮 的实例包括直链聚硅氧烷。直链挥发性硅酮的具体实例包括:六甲基二硅氧烷、八甲基三硅 氧烷以及二甲聚硅氧烷。
[0118] 在一些实施方案中，所述酯是己二酸二异丙酯和C12-15烷醇乳酸酯的组合。在一 些实施方案中，所述酯是己二酸二异丙酯和十四烷醇乳酸酯的组合。
[0119] 在一些实施方案中，所述醇是乙醇。在一些实施方案中，所述挥发性硅酮是环状硅 酮。在一些实施方案中，所述环状硅酮是环甲硅油。在一些实施方案中，挥发性硅酮的浓度 小于20%。在一些实施方案中，挥发性硅酮的浓度小于15%。
[0120] 在一些实施方案中，醇与挥发性硅酮的比例是至少1:1。在一些实施方案中，醇与 挥发性硅酮的比例是至少2:1。在一些实施方案中，醇与挥发性硅酮的比例是至少3:1。
[0121] 在一些实施方案中，所述组合物包含：艾氟康唑、醇、环甲硅油、己二酸二异丙酯、 C12-15烷醇乳酸酯和豆蔻酸异丙酯中的任一者或两者，以及抗氧化剂。
[0122] 在一些实施方案中，所述组合物包含下述浓度范围的下述成分：
[0123] a.醇-10% 至 80%;
[0124] b.环甲硅油-0.01%至小于25% ;
[0125] c.己二酸二异丙酯加上C12-15烷醇乳酸酯和豆蔻酸异丙酯中的任一者或两者_ 5%至 90%;
[0126] d.抗氧化剂-0.001 % 至0.50 %;
[0127] e.艾氟康唑-0.0001% 至 30%。
[0128] 在一些实施方案中，所述组合物包含：
[0129] a.醇-50 % 至 70 %;
[0130] b.环甲硅油-10%至 15% ;
[0131 ] c ·己二酸二异丙酯-8%至15% ;
[0132] d.C12-15烷醇乳酸酯和豆蔻酸异丙酯中的任一者或两者-8%至15%;
[0133] e.抗氧化剂-0.001 % 至0.50 %;
[0134] f.艾氟康唑-2%至15%。
[0135] 如本文所用，术语"表面张力"指在两种液体之间或液体和气体之间，增加单位面 积的液体表面或界面表面所需的力，通常用达因/cm的单位规定。利用由KriissUSA， Matthews，NC售出的EasyDyne表面张力计K20型，通过白金环法(DuNoiiyring method)测 量本文所描述的表面张力。
[0136] 所述组合物具有足够低的表面张力，以致于当所述组合物被施加至人类对象的脚 趾甲表面时，所述组合物蔓延进甲褶，并且还可依靠毛细作用进入指甲和甲床之间的间隙， 如果这样的间隙存在的话。间隙通常存在于患有诸如甲真菌病的病症的指甲中。优选地，所 述组合物的表面张力是40达因/cm或更少，更优选地为35达因/cm或更少，甚至更优选地为 30达因/cm或更少，以及最优选地，所述表面张力是25达因/cm或更少。
[0137] 优选的是，当所述组合物被施加至指甲的表面时，不形成固态膜或擦剂，以及最优 选的是，所述组合物不含聚合的成膜化合物。聚合的成膜化合物的实例包括：聚乙烯乙酸 酯、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩乙醛以及纤维素衍生物(如 邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、硫酸纤维素、乙基 纤维素和乙酸纤维素）的聚合物和共聚物。如果聚合的成膜剂以低于将组合物施加至指甲 表面后会导致形成膜或擦剂的量存在时，则其可以存在于本申请的组合物中。
[0138] 可通过诸如单滑片铺展性试验的试验来确定组合物的铺展性，其可以如下所述进 行。将一百微升的试验制剂施加至干净干燥的单一载玻片表面上的单个点。在施加之后的 不同时间，如在1分钟、2分钟、4分钟、6分钟和10分钟时，测定载玻片上的制剂蔓延的面积。 最适合于本方法的制剂，在整个前6分钟，以及优选在整个前10分钟，继续在滑片表面上蔓 延。优选地，但不一定，10分钟之后滑片上制剂的覆盖面积高于11.〇cm2。
[0139] 在一些实施方案中，所述组合物不包含聚合的成膜化合物。
[0140] 在一些实施方案中，所述组合物增加在将组合物施加至滑片的表面后随即的整个 六分钟内在干净的干燥载玻片的表面上的蔓延。在一些实施方案中，所述组合物在滑片表 面上的蔓延包括在将100微升组合物施加至滑片表面后10分钟内大于11.〇cm的区域。
[0141 ]在一些实施方案中，所述组合物的表面张力是35达因 /cm或更少。在一些实施方案 中，所述组合物的表面张力是30达因/cm或更少。在一些实施方案中，所述组合物的表面张 力是25达因 /cm或更少。
[0142] 所述制剂可包含赋形剂的任何合适的数目、类型和组合，其实例描述于'494专利 中。在某些实施方案中，所述制剂包含一定量的丁基化羟基甲苯(BHT)和一定量的乙二胺四 乙酸(EDTA)的盐，BHT和EDTA的盐的量足以确保所述组合物：（i)在最初的制剂时是无色的， 以及（ii)在至少约40°C温度下储存至少三周后是无色的或浅黄色的。通常，所述制剂还将 包含柠檬酸，所述柠檬酸可进一步有助于制剂的颜色稳定性。用于颜色稳定性所需的这些 赋形剂的量可以相对较小，例如，所述制剂可包含约0.2%柠檬酸或更少，如0.1 %w/w无水 柠檬酸;〇. 0005 % 或0.0003 % EDTA盐（如0.00025 % 依地酸二钠）；以及0.2 % 或0.1 % BHT。此 类制剂的实例描述于美国临时专利申请号第61/886，569号（569临时申请"），为所有目的 将其整体并入本文。
[0143] 本发明的组合物可以含有这样量的丁基化羟基甲苯(BHT):所述丁基化羟基甲苯 (BHT)的量与组合物中的EDTA的量的组合，能够维持艾氟康唑组合物的颜色稳定性，使得甚 至在相对高的温度下（如，约40°C、约50 °C、约60 °C、约65°C或更高)三周、一个月或更长的时 期后，所述组合物维持无色或浅黄色的颜色，如通过目视检查、UV-可见光谱数据或其它合 适的颜色测量方法所测定。BHT的量可随着存在的EDTA的量、艾氟康唑的量，以及组合物和 组合物的其它组分的性质而变化。所述组合物可含有，例如，约0.01 %至约2 % Β Η T、约 0.01%至约1%8!11'、约1%至约2%8!11'、约0.5%至约1.5%8!11'、或约0.75%至约1.25%8!11'。 在一些实施方案中，所述组合物含有以重量计约0.01%、0.05%、0.10%、0.15%、0.20%、 0.25%、0.30%、0.35%、0.40%、0.45%、0.50%、0.55%、0.60%、0.65%、0.70%、0.75%、 0·80%、0·85%、0·90%、0·95%、1·00%、1·05%、1·10%、1·15%、1·20%、1·25%、1·30%、 1·35%、1·40%、1·45%、1·50%、1·55%、1·60%、1·65%、1·70%、1·75%、1·80%、1·85%、 1.90%、1.95%、或约2.00%的冊1'。
[0144] 所述组合物可含有乙二胺四乙酸(EDTA)的盐。乙二胺四乙酸的盐可以是任何合适 的盐。通常，所述盐将是用于药物制剂可接受的且与艾氟康唑兼容的盐。经常使用的盐是乙 二胺四乙酸的二钠盐和四钠盐。EDTA的量可以是这样的任意量:其与BHT的量的组合为最初 的制剂提供无色的组合物，并在相对高的温度（如，至少约40°C、至少约50°C、或至少约60 °C)下维持无色至浅黄色的制剂至少约3周（如，至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约 10周、至少约12周、至少约4个月、至少约6个月或更长）。通常，组合物将含有约0.0001%至 约1%的EDTA。使用的EDTA的量将根据包括以下的因素而变化:艾氟康唑的量、BHT的量以及 所述制剂的性质。例如，在胶体制剂中，使用的EDTA的量通常将高于在溶液中使用的量。同 样，在无水的制剂或含水量低的制剂中使用的EDTA的量，可以低于在具有较高含水量的制 剂中使用的EDTA的量。因此，在一个实例中，本发明的组合物中EDTA的量以重量计是约 0· 1 %至约1 % (如，约0.2%-1 %，约0.25-0.75%，约0.3-0.8%、或约0.4-0.7%，如0.15%、 0.35%、0.45%、0.5%、0.6%、0.7%或0.9%)。这样的量可用于如胶体组合物中。在其它组 合物中，EDTA的量的范围是约0.004%或约0.005%至约0.2%，如约0.175%、约0.15%、约 0.125%、或约0.1%。发明人还意外地发现，在某些制剂中，EDTA的量的范围可以仅约 0.0001 %EDTA至约0.0005 %EDTA，如约0.0001 % 至约0.00025 %EDTA、约0.00025 % 至约 0.00050%EDTA、或约0.0002%至约0.0004%EDTA。在具体的实施方案中，所述组合物含有 以重量计约0.00010 %、〇· 00012 %、0· 00014%、0· 00016 %、0· 00018%、0· 00020 %、 0.00022%、0· 00024%、0· 00026 %、0· 00028 %、0· 00030 %、0· 00032 %、0· 00034%、 0.00036%、0· 00038%、0· 00040%、0· 00042%、0· 00044%、0· 00046%、0· 00048%、或约 0.00050%的EDTA。在具体的实施方案中，组合物中包含的EDTA的量的范围是约0.0001 % (w/w)至约0.0005% (w/w)(如，0.0002%或0.0004% )，以及BHT的量的范围是约0.01 % (w/ w)至约 2%(w/w)(如，0·02%、0·04%、0·05%、0·07%、0·08%、1·0%、1·2%、1·4%、1·5%、 1.7% 或 1·9%)〇
[0145] 在一些示例性实施方案中，EDTA的量的范围是约0.0001 % (w/w)至约0.0005% (w/ w)，以及BHT的量的范围是约0.01 % (w/w)至约2% (w/w)。在一些示例性实施方案中，EDTA的 量的范围是约0.0001%(￥/￥)至约0.0003%(￥/￥)，8!11'的量的范围是约0.05%(￥/￥)至约 0.15%。在其它示例性实施方案中，以重量计，EDTA的量的范围是约0.1 %至约1.0 % (如，约 0· 15%w/w至约0.75%w/w)，BHT的量的范围是约0.01%(￥/\￥)至约2%(￥/\〇(如，约0.02% 或0.025%至约1.0%或1.5%￥/\￥)，以及艾氟康唑的量的范围是约0.5%(*/\￥)至约5%(￥/ w)(如，约1 %、约2%或约3% )。在其它示例性实施方案中，EDTA的量是约0.00025% (w/w)， 以及BHT的量是约0.1 % (w/w)。
[0146] 柠檬酸的量可以是这样的任意量：当其与EDTA和BHT组合时能导致可接受的颜色 稳定性，同时通常还提供可检测的抗氧化剂作用，或者基于BHT和EDTA单独的颜色稳定作 用，其优选地提高所述组合物的颜色稳定性。所述组合物可含有，例如，以重量计约0.01 % 的柠檬酸至约1 %的柠檬酸。所述组合物可含有约〇. 02 %至约0.5 %的柠檬酸，约0.05 %至 约1.5%的柠檬酸，约0.08%至约0.8%的柠檬酸，或者约0.085%至约0.5%、0·4%、0· 3% 或0.1 %的柠檬酸。在一些实施方案中，所述组合物含有以重量计约0.05 %、0.06 %、 0·07%、0·08%、0·09%、0·10%、0·12%、0·15%、0·17%、0·20%、0·25%、0·30%、0·35%、 0.40%、0.45%、0.50%、0.55%、0.60%、0.65%、0.70%、0.75%、0.80%、0.85%、0.90%、 0.95%或约1.00%的柠檬酸。至于BHT和EDTA，考虑到本文所提供的关于颜色稳定性的指 导，普通技术制剂科学家将能够确定合适的柠檬酸的量，以包含在任意具体的艾氟康唑组 合物中。
[0147] 在一些实施方案中，所述组合物含有以重量计约0.5%至约15%的艾氟康唑，如以 重量计约0.75%至约12%的艾氟康唑（如，以重量计约1-5%或约5-10%的艾氟康唑）、以重 量计约0.01 %至约2 %的BHT (如，以重量计约0.2 %至约1 . 5 % BHT)、以及以重量计约 0.0001 %至约1.5 %的EDTA(如，以重量计约0.0001 %至约0.0005%的EDTA，或者以重量计 约0.1 %至约1.25 %的EDTA)、以及以重量计约0.1 %至约1 %的柠檬酸。
[0148] 在一些示例性实施方案中，所述组合物含有：以重量计约0.5%至约15%的艾氟康 唑、以重量计约0.01 %至约2%的BHT、以重量计约0.0001 %至约0.0005%的EDTA、以及以重 量计约0.1 %至约1 %的柠檬酸。
[0149] 在一些示例性实施方案中，所述组合物含有：以重量计约0.5%至约15%的艾氟康 唑、以重量计约0.1 %的BHT、以及以重量计约0.00025 %的EDTA。在一些实施方案中，所述组 合物还含有以重量计约0.1 %的柠檬酸。在一些示例性实施方案中，所述组合物含有：以重 量计约0.5 %至约15 %的艾氟康唑、以重量计约0.1 %的BHT、以重量计约0.00025 %的EDTA、 以及以重量计约0.1 %的柠檬酸。
[0150] 上述的赋形剂可以是任意合适的量和/或组合，以提供期望的组合物特征（如，渗 入、铺展性、颜色稳定性、PK(药代动力学)特性和/或指甲的吸收等）。' 894专利和' 569临时 申请中示例了，本文所描述的大多数赋形剂和其它赋形剂可以在组合物中存在的合适数 量。艾氟康唑制剂中的典型赋形剂包括:水、环甲硅油、己二酸二异丙酯、醇、C12-15烷醇乳 酸酯、丁基化羟基甲苯、无水柠檬酸以及依地酸二钠。
[0151] 在一些实施方案中，本发明还或可选地提供治疗甲真菌病的方法，其包括将包含 0 · 35mg或更多（如，0 · 5mg、0 · 45mg或 0 · 4mg)至 5mg或更少（如，4mg、4 · 25mg、4 · 5mg或 4 · 75mg) 艾氟康唑的药学可接受的制剂施加至甲真菌病患者的治疗区中待治疗的任意第二个脚趾、 第三个脚趾、第四个脚趾和/或第五个脚趾中的每个，以及将包含〇.7mg或更多（如，lmg、 0 · 9mg或0 · 8mg)至10mg (如，8mg、8 · 5mg、9mg或9 · 5mg)艾氟康唑的药学可接受的制剂，施用至 治疗区中待治疗的任意大拇趾(大脚趾）中的每个，一天一次，持续至少36周。在具体的实施 方案中，本发明包括将〇. 5mg至4mg艾氟康唑施用至治疗中的患者。
[0152] 在一些实施方案中，本发明包括将0.8mg至3.7mg艾氟康唑施用至治疗区的任意第 二个脚趾、第三个脚趾、第四个脚趾和/或第五个脚趾，以及将1.6mg至7.4mg艾氟康唑施用 至治疗区的任意大拇指。
[0153] 在一些实施方案中，本发明提供甲真菌病治疗方法，其包括将1.25mg至3.25mg艾 氟康唑施用至治疗区的任意第二个脚趾、第三个脚趾、第四个脚趾和/或第五个脚趾，以及 将2.5mg至6.5mg艾氟康唑施用至治疗区的任意大拇指。
[0154] 在一些实施方案中，本发明提供治疗方法，其包括将1.4mg至2.6mg艾氟康唑施用 至治疗区中的任意第二个脚趾、第三个脚趾、第四个脚趾和/或第五个脚趾，以及将2.8mg至 5.2mg艾氟康唑施用至治疗区中的任意大拇指。
[0155] 本领域技术人员将理解，本文所描述的方面和实施方案可以以各种方式彼此组 合。因此，例如，本发明提供通过以下治疗甲真菌病的方法:将这样总剂量的艾氟康唑（如， 向小脚趾施用约1.5mg，如1.3-1.7mg或约2mg，如1.7-2.3mg，以及向大脚趾施用约双倍的 量)一天一次施用至甲真菌病，治疗期38周、40周、42周、44周、46周、48周或更长，其中所述 方法不包括清创指甲和/或周期性地从治疗区除去残留的艾氟康唑制剂的任何步骤。在某 些实施方案中，本发明的方法不包括部分封闭或完全封闭施用艾氟康唑的治疗区。所述方 法可以包括在治疗之前清洁所述区域的步骤，和/或确保治疗区被水润湿的时间与施用开 始的时间之间经过至少10分钟的步骤。根据本发明使用艾氟康唑涉及的清洁，通常由与正 常的个人卫生相关的清洁实践组成。
[0156] 在一些实施方案中，所述方法包括一天一次持续48周施用艾氟康唑制剂，通常，所 述艾氟康唑制剂具有约10% (如，8-12%、9-11 %、9.5-10.5%或10%)，通常10%的艾氟康 唑(w/w)的浓度。已发现，48周的治疗期，特别是与10%的艾氟康唑制剂的施用结合时，可提 供超过其它治疗期(如，36周治疗期）的优点。
[0157] 通常，被递送至各脚趾的艾氟康唑的剂量是通过递送约75微升至约150微升(如约 90微升-140微升或约100微升-130微升）的艾氟康唑制剂的体积进行递送的。通常，设置艾 氟康唑的浓度以递送期望的剂量(通常的浓度是约10%w/V)。通常，将相对设置的量(如来 自滴管的一滴)递送至被治疗的各小指甲，以及将两倍的剂量(如，两滴)递送至被治疗的各 大拇趾。在一些情况下，可以将额外的剂量递送至小脚趾或大脚趾(或者小的手指甲或拇指 指甲，在治疗手部感染的情况下)使所述剂量比预期剂量稍高。因此，在理解通常向患者递 送的API(和制剂)的量比预期的量较大的情况下，可以将本文所描述的用量考虑为近似值。 例如，特别是当方法被用于治疗年龄在65岁内、年龄在70岁内、年龄在75岁内、年龄在80岁 内等的患者时，所述方法可包含被递送至患者的一滴、两滴或三滴额外的液滴，以解释施用 的此类误差，所述患者是用于甲真菌病治疗的普通患者群体。
[0158] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗甲真菌病的方法，其包括施加药学可接 受的制剂，所述施加包括:在至少36周的时期内，将约2g至10g艾氟康唑制剂以大约相等的 每日剂量施用至甲真菌病患者的脚趾甲的治疗区。在一些实施方案中，被施用至患者的艾 氟康唑的量小于l〇g。被施用至患者的艾氟康唑的量通常将大于2.5g。经常，被施用至患者 的艾氟康唑的量小于9g。因此，在某些实施方案中，所施用的艾氟康唑的总量是约2.5g至约 9.5g，如2.6g或2.7g至9g或9.25g。在一些实施方案中，所述方法涉及在治疗期内将3g至9g 艾氟康唑施用至治疗区（靶区域）。在一些实施方案中，所述范围的上端是小于9g，如约8g或 更小，例如约7g(如，7.5g或7.2g)，或者甚至更小（例如，约4g，如4.5g、4.2g、4g、3.8g、3.75g 或3.5g)。在一些实施方案中，所述范围的下端在2g以下，如1.5g、1.75g、1.8g、1.85gS 1.9g。在某些实施方案中，所述方法包括:在48周的治疗期内，施用约3g至约9g(如，3.3g至 8.8g) 10 %的艾氟康唑制剂。
[0159] 在某些实施方案中，对以前接受过艾氟康唑治疗的患者进行本发明的方法。在一 些实施方案中，本发明包括以下的步骤:在开始治疗之前确定患者以前是否用艾氟康唑治 疗过，以确定所述患者对艾氟康唑的治疗是否显示任何敏感性或消极应答（如，局部的炎 症）。通常，指导患者仅将所述制剂施加至指甲和紧邻的皮肤(指甲相关组织）。可以劝告患 者，例如，所述制剂不是用于眼科、口服或阴道内使用的。通常，患者被告知由施用所述制剂 引起治疗区中的刺激的可能性，并且监测（自我监测和/或通过健康护理提供者如医生、护 士等进行监测)患者在治疗期期间的炎症，以确保所述刺激不会变得过度。
[0160] 通常，患者是成年人(如，18岁或更大）。在治疗期期间，将时常建议患者避免美容 的指甲产品、指甲油和修趾甲。在一些实施方案中，患者是65岁或更老。在一些实施方案中， 患者是这样的患者:其具有一个或多个使甲真菌病的局部治疗比口服的抗甲真菌病疗法在 医学上更令人满意的风险因素(如，肝脏毒性或肝脏敏感性/损伤的风险和/或历史，和/或 药物-药物相互作用(DDI)的风险(如，由于经历全身的复方用药）。在一些实施方案中，患者 是男性。在一些实施方案中，与通常的健康成年人相比，患者还受糖尿病的影响和/或具有 受损的免疫系统。在某些实施方案中，患者被鉴定为正处于细胞色素抑制的风险中，如细胞 色素 P(CYP)的抑制，例如CYP 450 3A4的抑制，其中口服的抗甲真菌病药剂的使用可能是有 问题的或不可取的。
[0161] 在某些实施方案中，本发明还或可选地提供用于治疗甲真菌病的方法，其包括将 包含8-15%艾氟康唑的药学可接受的制剂，以使指甲中艾氟康唑的浓度为每克被分析的样 本脚趾甲组织约5000yg至约9000yg的方式，一天一次施加至甲真菌病患者的治疗区，持续 至少36周（如，至少40周、44周或更通常至少48周）。在一些实施方案中，实行本发明的方法 以使脚趾甲组织样本中艾氟康唑的浓度为每克被分析的样本脚趾甲组织约5500yg至约 8500yg。在一些实施方案中，施用导致以每克被分析的样本脚趾甲组织约5750yg至约8000μ g 的浓度（如，约5800yg、约 6000yg、约 6200yg、约 6500yg、约 6800yg、约7000yg、约 7200yg、或 约7500yg)反映指甲中艾氟康唑的浓度。这些实施方案可以与本文所提供的各种其它实施 方案组合(除非另有规定或与背景明显矛盾）。
[0162] 在一些实施方案中，通过实施本发明的方法所实现的艾氟康唑渗入指甲的速率可 以是这样的：每日施用艾氟康唑制剂经2周之后，在指甲中测出每克约0.02毫克当量(mg Eq)至约0.7mg Eq。在某些实施方案中，每日施用艾氟康唑制剂经2周之后，mg Eq范围的上 端小于约〇.7mg Eq/g，如约0.6mg Eq/g、0.55mg Eq/g、0.5mg Eq/g或约0.45mg Eq/g(如， 0.425mg Eq/g)。
[0163] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗甲真菌病的方法，其包括将艾氟康唑的 量(如约0.5mg至约4mg)施加至第二个脚趾、第三个脚趾、第四个脚趾和第五个脚趾的治疗 区，以及将大约两倍的该艾氟康唑的量(如，约lmg至约8mg)施用至大拇趾(大的或"大"脚 趾)的治疗区。施加通常包括使用施加装置手动地涂抹艾氟康唑，使患者不会发生大量的艾 氟康唑与非治疗区（手)接触。施加通常包括通过使用施加装置在整个治疗区均匀地涂抹艾 氟康挫，使一天一次被递送至每cm 2治疗区的艾氟康唑的平均量是约0.15mg/cm2至约 0.45mg/cm2。在一些实施方案中，所述方法包括施用艾氟康唑至平均浓度是约0.175mg/cm 2 (如，约0 · 185mg/cm2)至0 · 425mg/cm2 (如，0 · 41 Omg/cm2、0 · 412mg/cm2、0 · 413mg/cm2、0 · 416mg/ cm2、0 · 418mg/cm2、0 · 42mg/cm2或0 · 422mg/cm2)。在一些实施方案中，一经装载在指甲上存在 的艾氟康唑的平均量是约0 · 25mg/cm2(如，0 · 246mg/cm2或0 · 248mg/cm2)、0 · 3mg/cm2或约 0.4mg/cm2(如，0.038mg/cm2)，或者包含这些平均值的范围（如，0 · 2mg/cm2或0 · 24mg/cm2至 0.45mg/cm2或0.4mg/cm2)。因为装载通常是通过手动施用的，并且治疗区具有大量的不同表 面类型和形状，所以这些值应当被理解为在治疗期间将被使用者平均递送至指甲区表面的 量的近似值，结合本文所描述的方法提供的每个典型说明，尝试实现艾氟康唑制剂的均匀 分布。
[0164] 本发明的方法通常以减少全身暴露于艾氟康唑的方式使用，其可以用相对低的药 代动力学测量值来体现。在一些实施方案中，用对甲真菌病的治疗有益的艾氟康唑制剂一 天一次治疗28天之后，在成年的甲真菌病患者群体(如，至少10名患者、至少12名患者，如15 名患者或更多名患者）中的平均血衆Cmax小于2ng/mL，如小于1.9ng/mL、小于1.7 5ng/mL、小 于1.5ng/mL、小于1.33ng/mL、小于1.25ng/mL、或小于Ing/mL。在一个具体的实施方案中，所 述方法包括用艾氟康唑制剂治疗甲真菌病，其导致每日一次治疗经28天之后至少15名甲真 菌病患者群体中的平均血浆C max小于0.8ng/mL。在一些实施方案中，用艾氟康唑制剂实行所 述方法，其显示一天一次接受治疗28天之后甲真菌病患者群体中的(^\是0.55-0.725ng/ mL。在一些实施方案中，本发明包括施加这样的艾氟康唑制剂:所述艾氟康唑制剂与治疗试 验期后(如10天、12天、14天、16天、18天、20天、25天或28天的治疗后）患者群体中约0.65ng/ mL (如0.67ng/mL)的平均血衆Cmax相关。
[0165] 本发明的方法还或可选地可以具有这样的特征：其导致28天治疗之后的个体Cmax 小于约1 Ong/mL，如小于约9ng/mL、如小于8ng/mL。
[0166] 在一些实施方案中，本发明还或可选地包括施加这样的艾氟康唑制剂：当被施用 合适的试验期（如，10天、12天、14天、16天、18天、20天、21天、25天、28天、30天或更多天)时， 其导致25小时-35小时的艾氟康唑的血浆半衰期。在一些实施方案中，用所述制剂治疗的患 者群体中半衰期是约30小时。在某些实施方案中，患者群体中的艾氟康唑的半衰期是29.9 小时。
[0167] 在一些实施方案中，本发明提供治疗甲真菌病的方法，其包括将艾氟康唑制剂 (如，4-14%艾氟康唑制剂，如10%艾氟康唑制剂）以这样的治疗方案一天一次施加至甲真 菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，通常至少48周:所述治疗方案导致28天的治疗之后成 年的甲真菌病患者群体（如，至少10名、12名、15名或更多名患者）中的曲线下平均面积 (AUC)是约 5ng*h/mL 至约 20ng*h/mL。
[0168] 在一些实施方案中，本发明包括使用施用装置以在治疗(靶)位置处提供艾氟康唑 制剂的期望分布。因此，本发明的一些实施方案提供用于治疗甲真菌病的方法，其包括：（a) 提供适合于储存药用艾氟康唑制剂的容器，所述容器包含涂药器，所述涂药器能够分配药 学有效剂量的艾氟康唑制剂并且在装载后(或装满后）（即，当被装载时)通过手动操作将大 致均匀量的艾氟康唑制剂涂抹至靶区域，（b)使涂药器装载艾氟康唑制剂的所述剂量，以及 (c)通过均匀的手动涂抹将艾氟康唑制剂的所述剂量施用至各个受影响的或被治疗脚趾的 治疗区。此类实施方案中的制剂是可涂抹的组合物。因此，所述组合物是液体的或半固体的 (如，胶体、乳霜、药膏、洗剂或液体悬浮剂、流动的或其它合适的液体）。
[0169] 容器可以是适合于容纳艾氟康唑制剂预期储存期的任何容器。容器可以是由例 如，玻璃或塑料材料制成。制备容器的材料应当通常与艾氟康唑制剂的组分不反应，并且能 够在期望的储存期内（如，至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月 或更长），优选在周围是室温(如，在约20°C至约25 °C的温度下，如在20 °C-25 °C (如，22 °C)的 受控室温条件下）的情况下维持所述制剂的艾氟康唑和赋形剂的稳定性。容器可以容纳2mL 至30mL艾氣康唑制剂，如约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约8mL、约1 OmL、约15mL、约20mL或约 25mL〇
[0170] 通常，容器与涂药器流体连通（以至少在某些条件下允许流动的方式连接或连 通），或者可将所述容器制备成与涂药器连通（即，连接或连通），所述涂药器被用来将艾氟 康唑制剂施加至患者的靶区域。在一些实施方案中，分别地提供施加装置。在一些实施方案 中，施加工具的一部分对于容器来说是完整的，并且它的一部分是分开的（如，其中容器包 括滴管或滴入工具，并且与分开的海绵或刷子一起提供）。涂药器可以是任何合适的装置或 元件，其被用来将艾氟康唑制剂施加至患者的治疗区（靶区域或靶治疗区）。所述涂药器将 通常由与艾氟康唑制剂不反应的材料制成。通常，不反应的材料不会引起艾氟康唑或所述 制剂的任何赋形剂的明显降解，和/或艾氟康唑或所述制剂的任何赋形剂的结合、吸涨、吸 收或吸附。涂药器将通常被配置为按要求将药物产品施加至靶区域，其取决于甲真菌病治 疗区的典型大小和形状/外形。通常，可取的是将所述制剂大致均匀分布至靶区域/治疗区 中的各指甲和指甲相关区域。同样地，涂药器通常将为这样的装置或元件:其为或至少包含 能够涂抹制剂的成员，如刷子。
[0171] 当适当地使用时，涂药器还通常将能够分配药学可接受的剂量。对于每次施加，所 述剂量不一定必须是相同的精确剂量，但是，通常来说，对于每次通常的施加，所述剂量是 近似相等，且基于每个标准施加 (或在可接受的范围内）计量的。涂药器优选地允许使用者 针对施用至各受影响的指甲治疗区的材料的量进行一些控制，因为脚趾和指甲在大小和涉 及甲真菌病的程度方面不同。通常，涂药器是能够通过吸收制剂(在使得当施加至指甲区域 用于治疗时可以将所述制剂从涂药器释放的条件下)或通过其它工具(如，通过在稠密的刷 子中截留），由使用者装载该剂量的制剂的元件或装置。通常，通过涂药器施加的制剂体积 是足够的，使得一体积能够均匀地涂抹覆盖平均大小的脚趾甲（用两倍剂量通常足够覆盖 大拇趾）。
[0172] 当在施用之前装载涂药器时，可以通过任何合适的方法进行装载。装载可以例如， 通过机械工具进行，如通过压力或毛细作用进行装载，其与用于将毛细作用装置或工具暴 露于容器中储存的艾氟康唑制剂的任何种类合适工具相关(如，通过使用者按压装置上的 按钮，打开允许所述制剂流动至毛细作用元件的口）。在某些实施方案中，手动装载涂药器。 例如，容器可以是压力-反应性(可压缩的）容器，并且由使用者向装置施加压力以充分地将 压力施加至容器中容纳的制剂和/或打开孔口，以允许所述制剂从容器内流动至涂药器而 装载涂药器来实现涂药器的装载。应当理解，甚至在未将涂药器装载的实施方案中，提供用 于将所述制剂施用至涂药器的此类手动方法的使用（如，实际上，涂药器可以不容纳剂量， 但是在将剂量直接地施加至靶区域之后，可被用来将所述剂量施加至靶区域）。在一些实施 方案中，随着使用者改变容器/涂药器的方向，通过重力将涂药器部分装载。在一些实施方 案中，通过毛细作用装载涂药器可能需要接触指甲或治疗区以装载涂药器。
[0173] -旦将制剂的剂量递送至指甲和指甲相关组织，涂药器还通常被用来在脚趾和相 关组织的所有靶区域内涂抹制剂。通常，通过使用者操作涂药器进行涂抹(如，用刷式涂药 器进行刷涂）。
[0174] 容器可以是一次性使用的容器或多次使用的容器。一次性使用的容器可以提供足 够的艾氟康唑制剂用于治疗多个指甲的单独每日施加的具体靶区域、平均靶区域或最大极 限靶区域，或者可以提供足够的制剂用于治疗单个的脚趾甲。
[0175] 多次使用的容器通常将容纳足够的艾氟康唑制剂用于在治疗期内重复使用，通常 至少约4周(30天或约1个月）、至少约8周(或约2个月）、至少约12周(或3个月）（如，至少16周 或约4个月、约18周、约20周、24周、26周、28周、30周或约32周），但是更通常至少约36周（如， 约40周或更长）。在一些实施方案中，容器装有足够的制剂用于向两只脚的一些脚趾、大部 分脚趾或所有脚趾一天一次施加持续至少一个48周的治疗方案。在一些实施方案中，容器 装有足够的艾氟康唑制剂用于多次治疗。在一些实施方案中，容器容纳有约2mL至约8mL艾 氟康唑制剂（如，约3mL、约4mL、约5mL、约6mL或约7mL)。
[0176] 可以使用许多不同的涂药器来将制剂施加至靶区域。当涂药器在施用之前装载有 剂量时，其通常将是这样的情况:涂药器是能够通过被制剂润湿进行装载的装置，其方式为 涂药器然后装有该制剂直到使用者将涂药器施加至靶区域。在一些实施方案中，涂药器是 刷子，其由适合于以这样的方式持有艾氟康唑制剂的剂量的材料制成。涂药器可以由任何 合适的材料或多种材料制成，以施用并且(如果需要的话)持有艾氟康唑制剂的剂量用于施 用。可以从例如，塑料(如低密度的聚乙烯)制成刷子和其它施用器工具(涂药器）。此类材料 还可被用来形成一组柔性塑料管或塑料条以作为施用器。可选地，可以从天然的或合成的 纤维或织物制成涂药器。可被用于掺入涂药器的其它材料包括聚酯和尼龙材料。在一些实 施方案中，涂药器是衬垫，其由适于承载的材料组成。在一些实施方案中，涂药器是拭子。因 此，可将制剂擦、涂、轻拍、滴、喷涂、擦抹、涂抹、滚动(如，当用滚球涂药器时)或倒在受影响 的指甲和周围组织上。可选地，可以通过浸湿或其它持续接触的方法递送制剂。
[0177] 涂药器可以用于一次性使用、几次使用或频繁的重复使用（在一个治疗期或多个 治疗期内）。当涂药器被设计用于多次使用时，所述装置通常包括盖子(如，帽），所述盖子可 以保持涂药器干净且不暴露于外部的环境条件，以及在使用期间可以维持制剂的效能并且 控制制剂组分的蒸发损失。所述帽可以是任意合适的外形，以及由任意合适的材料制成，如 塑料制品。
[0178] 当涂药器装有艾氟康唑制剂或相反含有艾氟康唑制剂时，涂药器可以持有任意合 适的量。所述量对于典型的脚趾或典型的大拇趾一次治疗或对于许多脚趾甲或手指甲是足 够的。通常，涂药器装载有约7μ1，如约7.5μ1至约35μ1，或约30μ1 (如，约8μ1或约10μ1至约25 μL或约27μ1)。在某些实施方案中，所述量的范围是约15μ1至约22.5μ1，如16μ1_20μ1。
[0179] 通过使用本文提供的本发明各个方面所述的涂药器装置，在实施所述方法中施用 制剂的患者和/或医护人员不会使所述制剂与他的或她的手接触。有利的是避免与艾氟康 唑制剂的手部接触，以避免浪费和不经意的转移至不需要的身体区域如眼睛或嘴。在这方 面，本发明的方法包括对患者和/或健康护理提供者提供使用说明。
[0180] 在某些实施方案中，所述装置包括塑料挤压瓶形式的容器，并且涂药器是适于承 载制剂的刷子，通常是流入式的刷子涂药器，其被与所述容器匹配(密封或至少遮蔽）的帽 子所容纳（如，通过螺口式的螺纹、锁圈或其它工具）。患者和/或健康护理提供者被指示去 除帽子、颠倒瓶子、以及然后挤压以完全地润湿刷子。使用者（患者和/或健康护理提供者） 然后将润湿的刷子施加至靶区域的各个指甲上，以完全地润湿指甲和周围的皮肤。在一些 实施方案中，患者被指示完全地覆盖指甲、甲褶、甲床、甲下皮以及尽可能多的指甲板下面。 对于大的（大)脚趾甲（大拇趾），使用者被指示进行两次施加，或者使涂药器装载大约两倍 的量，使得可将两次量的被递送至非大拇趾脚趾的制剂递送至各治疗的大脚趾。通常，使用 者被指示对制剂进行均匀的施加（如，一致且均匀地施加至被治疗的所有指甲的所有区 域）。通常，此类方法（以及施用本文提供的艾氟康唑制剂的其它方法)包括如下步骤:在覆 盖受治疗区域（如，用袜子、鞋或其它覆盖物或其它衣服）之前，需要患者等待适当的时长 (通常不超过15分钟，如10分钟或更短）。
[0181] 在更通俗的意义上（即，使用或不使用递送艾氟康唑制剂的装置），在包括将艾氟 康唑制剂大致均匀分布至指甲和指甲相关组织的要求或步骤下实行本发明的方法。因为施 用通常手动进行，所以被递送至指甲或周围皮肤的任何区域的量将存在一些变化。在一些 实施方案中，被施用至指甲的指定区域的艾氟康唑的量的变化，不超过或小于任何其它区 域或平均递送至指甲的33%，或者不超过或小于25% (如，对于最大对应量(更高或更低)或 平均递送至指甲的对应区域的量的偏差，不超过20%、15 %或10%，或不超过5 %)。还或可 选地，所述方法的特征可以是向靶区域的指甲（或平均而言对于遍及所有受治疗指甲的靶 区域)施用的制剂，每测量单位区域（如，平方厘米）的偏差不超过5%、10%、15%、20%、 25%、30%或更大。通过结合使用快速地渗入指甲的制剂进行均匀的施用可以达到该标准， 其实例在本文的其它处有描述。
[0182] 在一个相关的方面，本发明提供用于储存和通常还施用艾氟康唑制剂的装置，所 述装置在实行本文提供的方法中是有益的。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗真菌 感染的装置，其包含：（a)容器部分，所述容器安全地保存可流动的艾氟康唑的药物制剂，并 且可将所述制剂以药学可接受的状态在室温下维持很长的时间，以及(b)装载部分，当使用 者想要施加治疗时，所述装载部分能够装载有期望剂量的艾氟康唑制剂，以及(c)工具，用 于通过均匀地手动施加将艾氟康唑制剂的剂量递送遍及脚趾的治疗区。本发明提供受控的 施加的方法，其中，可以将大约精确的量以一定程度精确度递送至靶区域。在这方面，例如， 艾氟康唑制剂的预期剂量的不超过15%、不超过10%、不超过5%或不超过3%被损失于非 靶区域施加。在一些实施方案中，装载部分和递送工具是一个，且相同（如，其中装置包括适 合于将艾氟康唑制剂的剂量递送至靶区域的适于承载的刷子）。此类装置将通常包含帽子 或其它盖子(密封的工具）以用于递送工具和/或装载部分(如，封条、盖子或容器制备领域 已知的类似装置）。通常，可流动的制剂将是液体，但是也可使用流动的胶体、乳霜、药膏、洗 剂以及其它流动的制剂。在一些实施方案中，装置是可压缩的塑料瓶，如上文所述，其与流 入式涂药器，如流入式的刷子涂药器匹配，并且当施加手动压力时可以与流入式涂药器，如 流入式刷子涂药器流体连通。在某些实施方案中，当润湿时，刷子能够装载有大约设定剂量 的艾氟康唑制剂。
[0183] 可以以如下方式进行本发明的方法，使得当在适当的患者群体(如，至少约50名患 者、至少约75名患者、至少约100名患者、至少约150名患者、至少约250名患者、至少约500名 患者、至少约750名患者、或至少约1000名患者的群体）中试验时，在接受所述方法治疗的群 体中实现至少12 %，如至少14 %，或更具体地至少15 %的完全治愈率(如在本申请的实验方 法部分中所描述的）。在一些实施方案中，进行本发明的方法使得结果是得到的完全治愈 率，相比在适合的患者群体中类似地试验时单独用介质获得的完全治愈率，更大至少5%， 如至少7%、至少8%，或至少9%。
[0184]在这方面，提到"以这样的方式"实施或实行（即，实现在前段中所描述的这样的完 全治愈率），或者在其它方面，当在本文中所用这样的该短语结合导致具体结果的方法时在 本文使用的其它方面中，应当理解，被提到的或描述的本发明的方面，需要依据如制剂、剂 量、治疗的持续时间等来选择/使用合适的因素/变量，以实现规定的结果。以非封闭的形式 (如，没有用例如，胶带、绷带、敷料、密封胶等封闭、封阻或覆盖指甲），使用本文提供的特定 且优选的方法(如，用被称为IDP-108的制剂进行治疗)将提供这样的结果，所述方法包括 10%艾氟康唑(w/V)，48周的治疗期与接着4周的评估期(非治疗期，在非治疗期之后进行疗 效的评价），不需要清创或去除药物，从包含流入式刷子涂药器的装置递送，以及通过完全 的覆盖指甲、甲褶、甲床、甲下皮以及指甲板的尽可能多的下面来相对均匀地涂抹遍及靶区 域的被治疗的各个指甲），但是发明人还预料到鉴于本文提供的指导，由本领域普通技术人 员仅使用日常的实验实现类似结果可对所述方法进行合理变化。
[0185]在某些实施方案中，进行本文所描述的方法，使得当在适当的患者群体(如，至少 约50名患者、至少约75名患者、至少约100名患者、至少约150名患者、至少约250名患者、至 少约500名患者、至少约750名患者或至少约1000名患者的群体）中试验时，所述方法还或可 选地获得至少约40%，如至少约45%，或至少约50%的真菌治愈率(如在本申请的实验方法 部分中所描述的）。在一些实施方案中，进行所述方法，以便提供相比介质（当其在类似的适 当患者群体中试验时)更高至少25%，如至少30%或至少35%的真菌治愈率。
[0186] 在一些实施方案中，当在适当的患者群体(如，至少约50名患者，至少约75名患者， 至少约100名患者，至少约150名患者，至少约250名患者，至少约500名患者，至少约750名患 者，或至少约1000名患者的群体）中试验时，本发明的方法还或可选地导致至少约15%，如 至少约20%、如约25%或更高的完全或几乎完全的治愈率(如在本申请的实验方法部分中 所描述的）。在一些实施方案中，进行治疗方法，使得其完全或几乎完全的治愈率，相比在患 者群体或类似的适当患者群体中使用相应的介质实现的完全或几乎完全的治愈率，更高至 少约10%，如至少12%，或至少15%。
[0187] 在一些实施方案中，当在适当的患者群体(如，至少约50名患者、至少约75名患者、 至少约100名患者、至少约150名患者、至少约250名患者、至少约500名患者、至少约750名患 者或至少约1000名患者的群体）中试验时，所述方法还或可选地导致至少约20%，如至少约 25%，或至少约30%的临床疗效率(如在本申请的实验方法部分中所描述的）。在一些实施 方案中，在适当的患者群体中试验时的临床疗效率，相比在适当的患者群体中研究时用相 应的介质获得的结果，更高至少约12% (如至少约15%，或至少约20%)。
[0188] 在一些实施方案中，进行利用本文提供的技术的治疗方法，使得患者群体(如，至 少约50名患者、至少约75名患者、至少约100名患者、至少约150名患者、至少约250名患者、 至少约500名患者、至少约750名患者或至少约1000名患者的群体）的施加位置的皮炎(如局 部刺激)率是约4%或更小，或者约3 %或更小，如约2.5 %或更小，和/或优于向患者群体或 不同但同样适当的患者群体施用相应的介质时观察到的施加位置的皮炎率，其为小于约 3%，如小于约2%。
[0189] 在一些实施方案中，还或可选地进行所述方法，使得施加位置的囊泡形成（即，在 治疗区和治疗区周围的皮肤中起泡）率，在患者群体（如，至少约5 0名患者、至少约7 5名患 者、至少约100名患者、至少约150名患者、至少约250名患者、至少约500名患者、至少约750 名患者或至少约1000名患者的群体）中，还或可选地小于约3 %，如小于约2 %，或仅约 1.5%〇
[0190] 除治疗甲真菌病之外，本文提供的方法可被用于其它合适的目的，包括抑制真菌 的羊毛固醇14α_脱甲基酶和/或麦角固醇的生物合成。例如，所述方法可被应用以抑制微生 物的生长和/或根除微生物，如皮肤真菌，例如毛癣菌属（Tricophyton)、小孢子菌属 (Microsporum)和表皮癣菌属(Epidermophyton)的皮肤真菌，和/或酵母(如，乌拉色霉菌属 (Malassezia)或假丝酵母属(Candida)的酵母）。在某些实施方案中，可以采用所述方法来 抑制和/或根除微生物，所述微生物选自：须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、红色 毛癣菌（Trichophyton rubrum)、白色念珠菌（Candida albicans)、断发毛癣菌 (Trichophyton tonsurans)、统状毛癣菌（Trichophyton verrucosum)、舍恩莱毛癣菌 (Trichophyton schoenleini i )、絮状表皮癣菌（Epidermophyton floccosum)、短帚霉 (Scopulariopsis brevicaulis)、枝顶抱菌（Acremonium spp·)、镜刀菌（Fusarium spp·)、 近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、克鲁斯氏念珠菌（Candida krusei)、热带念珠菌 (Candida tropicalis)和犬小抱子菌（Microsporum canis)。 实施例
[0191]下述实施例进一步阐述了本发明，但是当然不应当被解释为以任何方式限制其范 围。
[0192] 临床前的研究
[0193]针对须毛癣菌、红色毛癣菌和白色念珠菌，在体外研究了艾氟康唑耐药性的发展。 在亚生长抑制浓度的艾氟康唑存在下，真菌培养物的连续传代增加 MIC多达4倍，表明低耐 药性发展的潜能。这些体外结果的临床意义是未知的。
[0194] 在小鼠中进行2年的皮肤致癌性研究中，在多达140mg/kg/天的艾氟康唑剂量下， IDP-108显示没有致癌性的迹象(基于mg/m2和AUC，分别相当于大约16倍和248倍的临床最 大使用剂量）。
[0195] 在细菌的回复突变试验中艾氟康唑不致畸变，且在小鼠微核和CHL细胞染色体畸 变试验中其不致染色体断裂。在生育力和早期胚胎发育的研究中，在多达25mg/kg/天的剂 量下，向大鼠进行皮下艾氟康唑施用对雌性或雄性的生育力没有影响。在25mg/kg/天时艾 氟康挫延迟雌性的动情周期，但是在5mg/kg/天时不具有影响(基于AUC，相当于58倍的临床 最大使用剂量）。
[0196] 指甲的渗入研究
[0197] 使用艾氟康唑制剂和环吡酮胺制剂进行指甲渗入的研究。
[0198] 对于指甲的渗入研究，根据标准的操作程序，应用下述变量组装渗透池：
[0199] A.池： 特氟龙(Teflon)-室扩散池
[0200] B.受体液体： 用0.1ml生理盐水润湿的小棉球
[0201] C.孵育温度和湿度：
[0202] 室温（20-30Γ)，30-45%相对湿度（RH)
[0203] D.表面积： 直径一（l)cm，0.785cm2
[0204] Ε·制剂： 5%w/wIDP_108制剂（参见下文）
[0205] F.剂量体积和频率:十（10)μ1/剂，一次(9-10AM)
[0206] G.剂量接触时间和表面洗涤：
[0207]每个剂量接触时间是24小时。在第二天早晨，下次给药前10分钟用乙醇、肥皂和水 进行表面洗涤。
[0208] Η.样本来源： 1.表面的洗涤物、内部的洗涤物
[0209] 2.棉球(支承层）
[0210] 3.指甲内含物 [0211]研究设计
[0212] Α.治疗
[0215] χ =每天一次(9 ~10AM)。
[0216] γ =指甲样本
[0217] Ζ =除去和/或替换棉球样本。
[0218] 样本大小(数）：每组五(5)个
[0219] Β.给药程序：
[0220] 制剂中的化学药品最初以ΙΟμΙ/cm2给药，并且此后每日一次(9-10am)，共14天(合 计14次给药)。
[0221 ] C.表面洗涤和最终池的洗涤：
[0222] 1.早晨施加之前10分钟(排除第一次施加），如下所述用棉花尖端循环洗涤指甲板 的给药区域：
[0223] 用乙醇润湿的尖端，然后是用乙醇润湿的尖端，然后用50%皮肤清洁用液体IVORY 肥皂润湿的尖端，然后用蒸馏水润湿的尖端，然后用蒸馏水润湿的尖端，然后是最终干燥的 尖立而。
[0224] 将所有尖端收集进单个的瓶中。
[0225] 2.以上文"实验设计"中确定的量应用测试材料。
[0226] 3.当整个孵育期结束时，去除指甲板和指甲床之后，与表面洗涤程序一样洗涤所 述池。
[0227] D.棉球指甲支撑床
[0228]首次剂量施加之后，每48小时更换棉球，直到给药/孵育期结束。在表面洗涤的同 时进行所述过程。分别地收集所有的棉球样本，并且放射性计数。
[0229] 研究制剂：
[0230]
[0231] 渗入研究的某些结果在图1、2和3中显示。
[0232] 艾氟康唑5%制剂C(DPSI 2313-082)(将渗入与MIC数据关联)和环吡酮胺擦剂制 剂之间的比较研究结果在图4中显示。如从该数据所表明，相比用于治疗甲真菌病的标准局 部疗法，艾氟康唑制剂提供意外高的疗效系数。在一些实施方案中，本发明提供导致与该实 施例中表明的疗效系数相似或更好的疗效系数的方法(如，至少约200yg eq/cm2/天的疗效 系数)/(μg/ml)[MIC]，如至少约300-500yg eq/cm2/天)/(μg/ml)，或者甚至，特别是平均， 400或500yg eq/cm2/天）/(μg/ml))(如，平均约700yg eq/cm2/天）/(μg/ml))〇
[0233] 临床和安全性研究
[0234] 初步临床疗效研究
[0235] 在轻度至中度脚趾远端侧位甲下型甲真菌病(DLS0)(n = 135)中，进行多中心、随 机、双盲、介质对照的10 %艾氟康唑制剂IDP-108的2期研究。对象随机(2: 2: 2:1的比率)接 受IDP-108(有或没有半封闭）（分别是n = 36,和n = 39)，艾氟康唑5%溶液(n = 38)，或介质 (n = 22)，每日一次，共36周，具有一个治疗后4周的随访(40周）。疗效评估包括完全治愈、真 菌治愈、临床疗效以及整体治疗疗效的其它评估。没有疗效变量被指定为主要变量。
[0236] 除10%w/w艾氟康唑之外，IDP-108含有13%环甲硅油、12%己二酸二异丙酯、10% C12-15烷醇乳酸酯、1 %纯净水和少量的无水柠檬酸、依地酸二钠和BHT，如在' 569临时申请 中所描述的，除少量维生素 E(0.05%)之外，制剂的剩余物由醇(醇/脱水醇USP)组成。
[0237] 在随访中，与介质(9%)相比，用数字表示的完全治愈在所有活性组（16%_26%) 中较高。IDP-108 10%半封闭、IDP-108 10%和艾氟康唑5%的真菌治愈率分别是83%、 87%和87%。当与介质相比时，艾氟康唑10% (有或没有半封闭）表现出显著更大的临床疗 效和治疗疗效(对于两个艾氟康唑10 %组，分别是P = 0.0088和0.0064; 0.0056和0.0085)。 不良事件治疗组之中大体相似且为轻度的。局部位置的反应限于几名对象，并且与由介质 所产生的没有有意义的差别。治疗方法与上文结合研究1和/或研究2所描述的大体相似。还 对半封闭治疗手臂的对象提供半封闭的敷料，并且经指示在所述研究药物被施加后至少10 分钟，将敷料过夜施加至靶脚趾甲。
[0238] 靶脚趾甲的平均区域是40.3%，以及受影响的非靶脚趾甲（包括大脚趾甲和其它 受影响的脚趾甲）的平均数是4.9。117名（86.7%)对象完成研究。研究中止的最常见原因 是，失访(n = 8,5.9%)、对象要求(n = 3,2.2%)和AE(不良事件）（n = 3,2.2%)。随访时，具 有真菌治愈的对象，以及受影响的靶脚趾甲区域为0%的对象，或从未受影响的靶脚趾甲的 基线起具有>3mm的近侧指甲生长的对象，比例分别是61%、64%、55%和23% (图5;相对于 介质，P = 0.0041、0.0030和0.0158)。所有的分析使用SAS软件(版本9.1.3)进行。
[0239] 总的来说，艾氟康唑10%的溶液(有或没有半封闭）显示显著更大的临床疗效和显 著更大的健康靶脚趾甲的生长，半封闭没有另外的益处。该最终的意外结果显示，在用于甲 真菌病治疗的局部制剂的背景下，一天一次施加10%艾氟康唑是最佳的浓度。
[0240] 来自该研究的数据在图5中示出，其显示在治疗结束后（30天），具体地相比5%艾 氟康唑和10 %封闭的艾氟康唑制剂治疗，用10 %艾氟康唑制剂（IDP-108)治疗导致意外高 的治疗成功(完全治愈)率。意外地，在24周和在随访时，相比半封闭的施用艾氟康唑10 %的 溶液，未半封闭地施用艾氟康唑10%的溶液导致疗效增加。考虑到封闭易于增强药物流入 靶组织，已预期到半封闭的更高疗效。不需要进行封闭的方法，尤其可以提供大量的优点， 包括减少全身暴露于活性剂以及加强患者的依从性。
[0241] 与介质相比，艾氟康唑5%的溶液也是有效的。同样地，可以用5%制剂(或具有大 约相似量的艾氟康唑的制剂，例如3.5 %-7.5 %，如4% -6 % )，和大于10 %艾氟康唑的制剂 (如，11%、12%、13%、14%或15%艾氟康唑《/?)，进行本发明的各个方面，鉴于以下事实： 10%的半封闭还导致比介质显著更好的结果，但是具有约10%艾氟康唑（例如，约8%-12%，如约8.5%-11.5%，如9%-11%或9.5%-10.5%)的制剂，通常优选用于本文提供的 本发明的方法和装置、产品以及制剂。
[0242] 大规模的临床研究
[0243]在18岁和更大（18至70岁）的成年患者两个完全相同的52周的前瞻性、多中心、随 机、盲法研究中，评价每日一次使用10%艾氟康唑制剂（IDP-108)用于治疗脚趾甲的甲真菌 病的安全性和疗效，所述成年患者具有靶大脚趾甲区域的20 %至50 %临床相关性 (invo 1 vement)，不涉及皮肤癣菌瘤(dermatophytoma)或甲半月（甲母质）。不排除伴有念珠 菌属感染的患者。
[0244]研究包括任何种族的男性和女性，并且对影响至少一个大脚趾甲（大拇趾)的远端 侧位甲下型甲真菌病进行临床诊断。对象必须已具有轻度至中度的甲真菌病，其被定义为 具有革E大脚趾甲区域的20%至50%的临床相关性，不涉及皮肤癣菌瘤((161'1]^1：(^1171:〇1]^)或 甲半月（甲母质）。靶大脚趾甲必须已具有等于或大于3mm的未感染长度，厚度不大于3mm，有 脚趾甲生长的迹象，用Κ0Η进行阳性显微镜检查与皮肤真菌相关的菌丝，以及在基线随访 (Baseline Visit)(治疗开始)前42天内进行阳性的皮肤真菌培养或混合的皮肤真菌/念珠 菌属培养。
[0245] 研究比较了用IDP-108与相应的介质溶液进行的48周治疗。
[0246] 在每日就寝时间时，将一次施加的IDP-108(10 %艾氟康唑溶液)施加至所有受影 响的脚趾甲（治疗区），如由研究者确定。对于每个治疗的脚趾甲，施加研究的药物溶液，使 甲褶、甲床、甲下皮以及指甲板的顶端和下面(适用处)完全被覆盖。
[0247] 使用SAS软件(SAS Institute, Inc. ;Cary，NC)进行所有的统计处理。对于所有的 分析，进行双侧假设检验，并且在0.05的α水平下得出统计推断。使用末次观测值结转 (L0CF)的方法估算缺少的疗效数据;对于缺少的安全数据没有进行估算。
[0248]记录研究期间发生的所有不良事件(ΑΕ)，并且使用《药事管理医学词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(版本12.1)进行分类。由治疗组总结研究期间 发生的治疗出现的不良事件（TEAE)(即，第一次施加研究药物之后开始的事件）、报告有 TEAE的对象数量、系统器官分类、首选术语、严重程度、与研究药物的关系以及严重性。还单 独地总结严重的不良事件(SAE)。针对具有1%或更高发生频率的事件，治疗组使用费舍尔 精确检验(Fisher's exact test)来比较TEAE和治疗相关的TEAE的发生率。
[0249]除"真菌治愈"（被定义为真菌成分的阴性真菌培养和阴性Κ0Η测试)之外，主要的 疗效终点是第52周(完成疗法后4周）时的"完全治愈"率，被定义为靶指甲的0%相关性(指 甲完全地清除了甲真菌病的病征）。
[0250] 第一项研究（研究1或研究一）的ITT分析集的对象，656名对象（75.4%)随机用 IDP-108治疗，以及214名对象（24.6 % )随机用介质治疗。受影响的脚趾甲的平均（SD)区域 (作为百分比）是36.7% (10.4)，以及受影响的非靶脚趾甲的平均（SD)数目是2.8(1.7)。 IDP-108和介质组的对象施用相似平均数的研究药物施加，以及使用相似平均量的研究药 物。总的来说，IDP-108组中90.8 %的对象以及介质（仅制剂)组中92.2 %的对象依从于研究 药物的施用。
[0251] 下面的表1和表2总结了研究1和研究2的疗效结果。
[0252] 表1.主要疗效终点(完全治愈)一 ITT (意图治疗)的对象
[0253]
[0254] 研究1由15次随访组成，包括筛选随访（多至-第42天），基线随访（第0天），12次治 疗随访(4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周和48周[或者很早结 束])，以及一个四周的治疗后随访(第52周）。整个研究中，进行疗效和安全性评价。特别是 关于疗效，在所有的基线后随访时测量靶脚趾甲的生长。在基线时进行靶脚趾甲和非靶脚 趾甲的临床评价，以及在基线后12周的间隔（8卩，12周、24周、36周和48周）和结束前（第52 周)重复上述临床评价。在筛选随访、12周、24周、36周、48周以及第52周的随访时，收集靶脚 趾甲样本的剪除物，由中心的真菌实验室进行氢氧化钾(KOH)检查和真菌的培养。最后，母 语是英语的对象，在基线以及24周和52周时完成OnyCOE-t?的生命质量问卷调查。在基线随 访，以及在第48周（皮肤反应)或第52周(AE)的每个基线后研究随访时，记录不良事件(AE) 和局部的皮肤反应的评价。
[0255] 此外，还评价了表2中的下述终点，并且所述终点包括"真菌治愈"（被定义为靶脚 趾甲的阴性真菌培养和阴性Κ0Η检查），"完全或几乎完全治愈"（被定义为除靶脚趾甲样本 的阴性真菌培养和阴性Κ0Η检查之外，受影响的靶脚趾甲区域小于或等于5% )，"临床疗效" (被定义为受影响的靶脚趾甲区域小于10%)以及"未受影响的新指甲生长"（被定义为来自 靶脚趾甲的健康[未受影响]靶脚趾甲测量的基线变化）。
[0256] 表2.研究1和研究2在第52周时的次要疗效结果-ITT对象
[0259]下文所描述的数据反映了来自两项临床研究(研究1和研究2)的1227名患者暴露 于IDP-108,其中1161名患者暴露6个月，以及780名患者暴露48周。表3中显示48周治疗内报 道的相关不良事件，在用IDP-108治疗的至少1%对象中报道的相关不良事件，以及用介质 治疗的对象中报道的相关不良事件。IDP-108可以引起诸如刺激的局部反应，包括周围皮肤 中的红疹、瘙痒、发热和/或刺痛。大体上，这些不良事件是温和的、短暂的，并且不会导致研 究参与的中止。此外，I DP-108可以引起其它的皮肤反应，如用制剂治疗或接触的周围皮肤 中的水疱(囊泡）。
[0260]表3.由被治疗多至48周的至少1%患者所报道的药物相关的不良事件 [0261]
[0262] 在研究1中，总的来说，在第52周时，相比介质组中3.3 %的对象，IDP-108组中 17.8%的对象具有完全治愈(p〈0.001)。关于次要疗效测量，在第52周时的临床疗效率，相 比于介质组中的11.7%，在IDP-108组中是35.7% (p〈0.001)。在第52周时，相比于16.8%的 介质对象，55.2%的IDP-108对象具有真菌治愈(p〈0.001)。在第52周时的平均未受影响的 新脚趾甲的生长，相比于介质组中的1.6mm，在IDP-108组中是5.0mm(p〈0.001)。最后，在第 52周时，相比于7.0 %的介质对象，26.4 %的IDP-108对象具有完全或几乎完全治愈（p〈 0.001)。在第52周时（四周的治疗后评价之后），相对于介质，在IDP-108中观察到关于以下 指标的更大疗效：来自受影响的非靶脚趾甲数目中的基线的平均[SD]变化（分别是0.8 [1.5]与2]);具有清晰指甲的对象的百分比（分别是21.3%与5.6%);具有几乎清 晰指甲的对象的百分比（分别是35.1%与10.7%);以及实现临床疗效的对象的百分比（分 别是44.8%与16.8%)。在第52周时的IDP-108组和介质组中，平均[SD]靶脚趾甲生长是类 似的(分别是22.2[6.4]mm和23.2[ 7.6]mm)。图6A和图6B中显示随着时间的完全治愈终点。
[0263] 研究1中0nyC0E-t的结果显示了使用IDP-108持续24周和52周的对象的生活质量 改善。IDP-108组的对象中所观察到的改善，在整个52周的研究期间被维持，并且始终大于 介质组的对象中所观察到的改善。这表明，在另一方面，通过实行本文所描述的方法(如，在 不需要清创的情况下，通常通过使用均匀分布药物的刷子涂药器，每日一次施用IDP-108， 共48周），本发明提供了用于改善甲真菌病患者生活质量的方法。
[0264] 在各治疗组中经历一种或多种AE的对象的百分比通常相似，其为各治疗组中经历 一种或多种AE的对象的百分比。存在36种SAE(总报道事件的2.4%)。研究者认为SAE中没有 一种是治疗相关的。研究期间所报道的AE，在严重性方面通常是轻微的或温和的（96.1%的 事件），与研究药物不相关(93.5%的事件），以及其解决后有或没有后遗症（84.6%的事 件）。总的来说，相比介质组中的1名对象(0.5%)，IDP-108组中的21名对象(3.2%)由于一 种或多种AE中止了研究。导致研究中止的最常见AE是治疗相关的，并且与施加位置相关。最 常见报道的治疗相关事件（即，由任一研究药物组中的1%或更多的对象所经历的AE，不管 严重性或严重程度)包括施加位置的皮炎和施加位置的囊泡；只有IDP-108组中的对象经历 这些事件，并且发生频率分别是3.4%和1.8%。没有1%或更高频率的其它治疗相关事件发 生。局部的皮肤反应得分的分析表明，每日一次共48周施加 IDP-108,通常不导致发红、月中 胀、发热、瘙痒或起疱，并且不产生局部皮肤反应，有意义地不同于由介质所产生的局部皮 肤反应。临床实验室参数随着时间没有平均的变化、在筛选时具有正常值以及在随后的随 访中具有异常值的对象的百分比没有变化、以及没有被报道为AE的单个显著实验室结果指 示了安全性信号，或者指示IDP-108和介质之间在临床上有意义的差别。在任一治疗组的生 命征象测量或ECG结果中，没有观察到来自基线的临床上有意义的变化。
[0265] 来自研究1的结论是:在主要的和次要的疗效分析中，IDP-108优于介质，并且在各 个描述性的、支持性的疗效评价中，相对于介质，IDP-108始终显示更大的疗效。基于这些结 果，当每日一次共48周施加 IDP-108时，其对远端侧位甲下型甲真菌病的治疗是有效的。此 外，IDP-108在具有远端侧位甲下型甲真菌病的成年对象中通常是安全的，并且耐受性良 好。
[0266] 安全性研究的概述
[0267] 总的来说，通过涉及2114名对象的7个临床研究来评价局部的艾氟康唑制剂如 IDP-108的安全性，将其中的1663名对象(78.7%)暴露于10?-108的不同浓度/制剂(最初制 剂或艾氟康唑浓度1 %、5 %或10 %的即将售出的制剂），以及将其中的1495名对象(70.7 % ) 特别地暴露于IDP-108 10%的局部艾氟康唑制剂。IDP-108在1期研究中所评价的所有制剂 和各个浓度下耐受性良好。
[0268] 药效学研究/评价
[0269] 在将IDP_108(10%艾氟康唑)每日一次共28天施加至患者的10个脚趾甲和邻近的 皮肤之后，测定患有严重甲真菌病的18名健康患者中艾氟康唑的系统性吸收。具体地，在健 康志愿者和严重甲真菌病名患者中进行两个单中心、开放性标记的研究。
[0270]在健康的患者中，将艾氟康唑的10%溶液（IDP-108)局部地施加至所有10个脚趾 甲（总的每日剂量是〇.42mL)，以单一剂量以及然后7个每日剂量的形式施用至10名健康的 志愿者，并且每日一次共28天施用至18名严重甲真菌病名患者。在早晨，受过培训的护士或 研究技术员以单一剂量(第1天），以及七个连续的每日剂量(第4天至第10天），将艾氟康唑 的10%溶液(〇.42mL/对象)局部地施加至所有的10个脚趾甲，不封闭（即，不用例如胶带、绷 带、敷料、密封胶等封闭、封阻或覆盖指甲）。将90yL的体积施加至各个大脚趾甲上，以及将 30yL施加至剩余的8个脚趾甲中每一个上。在第2天和第3天没有研究药物的施加。
[0271] 在1天和10天的给药前和给药后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小 时、16小时、24小时、28小时、32小时、36小时、48小时和72小时，以及在6天和8天的给药前， 采集血液样本。将血液处理成血浆，并且冷冻储存，直到进行分析为止。
[0272 ]还进行了单独的单中心、开放性研究以评价艾氟康唑及其H3代谢物在患有严重脚 趾甲的甲真菌病的20名患者中的安全性和PK。所述研究招募临床诊断具有稳定的或恶化的 严重DLS0的18岁-70岁男性和女性，所述严重DLS0影响两个大脚趾甲的2 80%的区域。大脚 趾甲具有脚趾甲生长的迹象，并且除大脚趾甲之外的至少四个脚趾甲也受到甲真菌病的影 响。在筛选随访时，对于至少一个大脚趾甲，针对与皮肤真菌相关的菌丝用氢氧化钾(Κ0Η) 进行阳性显微检查。
[0273] 在早晨，由受过培训的护士或研究技术员每日一次共28天将艾氟康唑的10%溶液 (0.42mL/对象）（不封闭）局部地施加至所有的10个脚趾甲，包括脚甲褶、脚甲床、甲下皮，以 及脚趾甲周围所有方向大约0.5cm的皮肤以确保它们被完全地覆盖。
[0274] 在1天、14天和28天的给药前和给药后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、 12小时、16小时和24小时，采集血液样本。将血液处理成血浆，并且冷冻储存，直到进行分析 为止。
[0275] 在多个时间点，通过LC-MS-MS测定艾氟康唑及其主要代谢物H3的血浆浓度。使用 经过验证的LC-MS-MS方法测定艾氟康唑和H3的血浆浓度。所述分析使用O.lmL的血浆，并且 具有0.1ng/mL的定量下限用于两个分析物。在1天、14天和28天的24小时过程中多个时间点 下，测定血浆中的艾氟康唑的浓度。将低于下限的血浆浓度设置为零，用于PK分析。每当可 能时，使用WinNonl in (Pharsight，Sunnyvale，CA，USA)的非房室模型分析从单个的血衆浓 度计算药代动力学参数，其包括C max(观察的峰值药物浓度）、Tmax(Cmax发生的时间）、Cmin(观 察的最小药物浓度）、t 1/2(明显的半衰期)和AUC(浓度时间曲线下的面积）。
[0276] 母体药物和随后重复给药累积的代谢物，经过14天在血浆中达到稳定的状态。艾 氟康唑在两者的研究中耐受性良好;没有报道药物相关的不良事件。第28天艾氟康唑的平 均血浆(^\是0.67ng/mL。在治疗过程内，平均的血浆浓度相对于时间的曲线(prof i 1 e)通常 是平的。在健康志愿者的单独研究中，当被施加至所有的10个脚趾甲时，IDP-108(10%艾氟 康唑)在单一施加中的血浆半衰期是29.9小时。
[0277] 在健康的志愿者中单一和重复施加之后，检测血浆中艾氟康唑和H3。在1天和10天 时，血浆浓度-时间曲线是平的，表明缓慢的药物吸收，没有明显的消除期、没有药代动力学 突然转变的特征。H3的血浆水平始终高于观察到的艾氟康唑的血浆水平。表4中总结了在健 康志愿者中PK研究的其它结果。
[0278] 表4.艾氟康唑和H3在健康志愿者中的药代动力学(PK)参数
[0279]
[0280] 第1天，在大多数对象中艾氟康唑和H3在至少一个时间点的血浆中是可检测的；血 浆浓度范围分别是Ο-l.llng/mL和0-1.31ng/mL。第10天，艾氟康唑和H3的血浆浓度范围分 别是0.25-0.85ng/mL和0.39-2.62ng/mL。平均艾氟康唑和H3的血浆浓度分别是0.37和 1.27ng/mL。第1天，艾氟康唑和H3的平均C max是0.382ng/mL和0.436ng/mL，以及第10天分别 是0.542ng/mL和1.628ng/mL。第10天时，系统性艾氟康唑和H3暴露(AUC24h)相比第1天分别 为3.6倍和5.8倍。因此，艾氟康唑在重复施加之后累积。在8天、10天和11天之间的谷值血浆 水平中（给药后24个小时)不存在有意义的差别，这表明对于艾氟康唑和H3,经过8天(第5次 施加)达到稳定的状态。
[0281] 完成PK研究的19名甲真菌病患者中，由于推测到给药前血液/血浆样本的污染，将 一名患者从PK分析中排除。艾氟康唑和H3的血浆浓度-时间曲线显示，平均浓度在每天的PK 过程中通常达到平衡，没有明显的峰值。在第1天，艾氟康唑的浓度通常高于H3的浓度。然 而，在14天和28天时，H3的平均浓度明显高于艾氟康唑的平均浓度。在每个评价期，艾氟康 唑和H3的平均C max略有增长，在第28天时分别达到0.67ng/mL和2.36ng/mL。艾氟康唑的平均 AUC24h从第1天的1.79ng*h/mL增长至第28天的12.15ng*h/mL，表明多次给药后的累积。H3全 身性暴露的平均AUC 24h，如通过Cmax和AUC施所测量出的，在14天和28天之间是相当的（表5); 而且，谷值血浆水平和24小时血浆水平在这两天时是类似的。因此，稳定的状态似乎经过14 天给药而达到。最后给药之后两周，在来自多个对象的血浆中检测艾氟康唑和H3,平均浓度 分别是0.07ng/mL和0.31ng/mL，表明了长时间明显消除的半衰期(t 1/2)。
[0282] 表5.甲真菌病患者中的艾氟康唑和H3的药代动力学参数。
[0283]
[0284] 各个活性治疗组内的大多数对象，在第4周开始并且继续直到第36周的治疗期结 束为止，具有不可检测的或者低血浆浓度的IDP-108(0.000-7.050ng/mL)及其H3代谢物 (0.000-5.680ng/mL)。在治疗期期间具有可测量的IDP-108和H3代谢物浓度水平的大多数 对象，经过30天的治疗后随访，具有低于定量界限的水平。对IDP-108及其H3代谢物的全身 性暴露是低的，并且在该方面活性治疗组的对象之间不存在实质的差别。总的来说，在所有 的时间点，IDP-108和IDP-108的H3代谢物的血浆浓度分别小于或等于7.050ng/mL和 5.680ng/mL〇
[0285] H3代谢物是仅有的主要血浆代谢物。虽然H3代谢物的血浆浓度通常大于艾氟康唑 的血浆浓度，但是该浓度是低的，并且在随后的长期暴露（用IDP-108进行多至36周每日一 次的治疗)下没有观察到实质的累积。
[0286] 2006年美国食品和药品管理局的"药物相互作用研究-研究设计、数据分析以及对 给药和标贴说明指导草案"推荐药物的临床评价:如果平均稳定状态的Uax/l大于0.1，则 所述药物是CYP抑制剂。基于对最敏感的同种型（即CYP2C9，Ki = 91ng/mL)的体外艾氟康唑 CYP抑制数据，其稳定状态的007,显著地低于该阈值。基于对最敏感的同种型 (CYP2C9;平均 Cmax = 0 · 67ng/mL，Ki = 9 Ing/mL，Cmax/Ki = 0 · 007)的体外艾氟康唑细胞色素 P (CYP)抑制数据，考虑到相对低的暴露水平和稳定状态的Cmax/Ki比值，不存在与药物-药物 相互作用潜能相关的安全性问题。
[0287] 在向脚趾甲单次以及重复施加 IDP-108之后，艾氟康唑及其H3代谢物的血浆水平 是可忽略的。H3代谢物的血浆水平始终高于艾氟康唑的血浆水平。IDP-108的吸收在向脚趾 甲的局部施加和向背部皮肤的局部施加之间，没有显出显著的不同。而且，研究结果表明， 向健康志愿者的背部皮肤一次和七次施加 IDP-108后，艾氟康唑的全身生物利用率相对地 相同。
[0288] 在一项研究中注意到，对脚趾甲和背部皮肤单次局部施加之后，在第8天(等同于 第5次局部施加），艾氟康唑达到稳定状态。
[0289] 当每日一次共28天施加至所有的10个脚趾甲时，IDP-108具有艾氟康唑及其H3和 H4代谢物的低的全身性暴露。到治疗期结束之时，H3代谢物的平均浓度大于IDP-108的平均 浓度;然而，最大的平均H3代谢物的浓度是低的，并且在第28天时小于2.4ng/mL，以及在最 后的评价期几乎不可检测的IDP-108浓度。H4代谢物显示无有意义的全身可用性，在最后的 评价期期间具有近于零的平均最大浓度。
[0290] 下述文章通过引用并入本文，提供与本文所描述的本发明方法相关的其他数据、 方法、组合物、技术和概念：Jarratt et al·，Journal of Drugs in Dermatology,12(9): 1010(2013年9月）；Tschenet al·，Journal of Drugs in Dermatology,12(2):186(2013年 2月）；Del Rosso et al.,Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology,6(3):20 (2013年3月）；Bikowski，J.practical Dermatology,37(2013年5月）；Rich，P.，CUTIS,91: 305(2013年6月）；Pollak，R.，Podiatry Today,26(2)(2013年2月）；Siu et al·, Antimicrob.Agents Chemother· ,57(4):16 10(20 13年4月）；Tatsumiet a 1., Antimicrob.Agents Chemother·,57(5):2405(2013年5月）；Elewskiet al.,Journal of Drugs in Dermatology, 12(7)(增刊）：s96(2013年 7月）；Notabartolo, Journal of Dermatology for Physician Assistants, 7(3) :13(2013 年夏天）；以及 Tosti A·, CUTIS, 92:203-208(2013年10月）。
[0291] 将本文所引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利通过引用相同程度 地并入，如同各参考文献被单独且具体地表示通过引用被并入本文，并且在本文中陈述其 全文。
[0292] 在描述本发明的上下文中（尤其是在下述方面的上下文中），使用术语"一个/一种 (a/an)"和"所述(the)"以及类似指示，应被解释为包括单数和复数，除非本文另有说明或 与上下文明显矛盾。术语"包含"、"具有"、"包括"以及"含有"应被解释为开放式的术语(即， 意指"包括但不限于"），除非另有说明。本文数值范围的列举仅仅意图作为单独地提及落入 所述范围的各个单独值的简写方法，除非本文另有说明，且各个单独值被并入说明书，如同 其被单独地在本文列举。
[0293] 可以以任何合适的顺序进行本文所描述的所有方法，除非本文另有说明或与另外 上下文明显矛盾。
[0294] 本文所提供的任何以及所有实例或示例性语言（例如，"如"）的使用，仅仅意图更 好地阐明本发明，并且不对本发明的范围造成限制，除非另有声明。本发明的语言不应被解 释为表明任何非权利要求的元素对本发明的实行是必要的。
[0295] 上述元素以其所有可能的变形的任意组合被本发明涵盖，除非本文另有说明或与 上下文明显矛盾。
【主权项】
1. 治疗甲真菌病的方法，其包括:将药学可接受的艾氟康唑制剂一天一次施加至甲真 菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，（a)最初或在治疗期期间不清创治疗区的指甲或指甲 相关组织，和/或(b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除去， 其中所述艾氟康唑制剂包含10%w/w艾氟康唑、水、环甲硅油、己二酸二异丙酯、醇、 C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羟基甲苯、无水柠檬酸和依地酸二钠。2. 如权利要求1所述的方法，其中（a)最初或在治疗期期间不清创所述指甲或指甲相关 组织的情况下，和(b)在治疗期期间不将所述制剂从所述治疗区除去的情况下，进行所述方 法。3. 如权利要求1或2所述的方法，其中在不封闭或不部分封闭所述指甲或指甲相关组织 的情况下，进行所述方法。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中如果所述治疗区之前与水接触，则在施用 所述制剂之前，所述患者等待至少10分钟。5. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法包括在施用所述艾氟康唑制剂 之前清洁所述治疗区的步骤。6. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在治疗之前所述患者清洁所述治疗区，并 且如果所述清洁包括用水润湿所述治疗区，则在施用所述制剂之前等待至少10分钟。7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述艾氟康唑是所述制剂中唯一的活性 药物成分。8. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述制剂包含挥发性的和/或迅速渗入指 甲的介质以及润湿剂。9. 如权利要求8所述的方法，其中所述制剂包含一定量的丁基化羟基甲苯(BHT)，和一 定量的乙二胺四乙酸(EDTA)的盐，所述BHT和EDTA的量足以确保：（i)在最初制备艾氟康唑 时所述组合物是无色的，以及（ii)在至少约40°C温度下储存至少三周后所述组合物是无色 的或浅黄色的。10. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述治疗期是48周。11. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括相比平常更频繁地剪指 甲。12. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括每两周一次或更频繁地 剪指甲。13. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法不包括相比每两周一次更频 繁地剪指甲。14. 如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述艾氟康唑制剂不以封闭或半封闭 的方式施用。15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述方法包括用涂药器在整个治疗区 均匀地涂抹所述艾氟康唑制剂。16. 如权利要求15所述的方法，其中被递送至每cm2治疗区的艾氟康唑的平均量是约 0 · 15mg/cm2至约0 · 45mg/cm2。17. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述方法包括从与涂药器流体连通的 容器施用所述艾氟康唑制剂，装载所述涂药器，并用所述涂药器施加所述艾氟康唑。18. 如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述方法在患者群体中的实施导致至 少约40 %的真菌治愈率、至少约20 %的临床疗效率、至少约10 %的完全治愈率、或以上的任 意组合或全部。19. 治疗甲真菌病的方法，其包括:将药学可接受的艾氟康唑制剂一天一次施加至甲真 菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，（a)最初或在治疗期期间不清创治疗区的指甲或指甲 相关组织，（b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除去，以及(c)不封闭治疗区； 其中所述艾氟康唑制剂包含8-12%w/w艾氟康唑、水、环甲硅油、己二酸二异丙酯、醇、 C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羟基甲苯、无水柠檬酸和依地酸二钠。20. 治疗甲真菌病的方法，其包括:将药学可接受的艾氟康唑制剂一天一次施加至甲真 菌病患者的治疗区，治疗期至少36周，（a)最初或在治疗期期间不清创治疗区的指甲或指甲 相关组织，（b)在治疗期期间不将所述制剂从治疗区除去，以及(c)不封闭治疗区； 其中所述艾氟康唑制剂包含10%w/w艾氟康唑、水、环甲硅油、己二酸二异丙酯、醇、 C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羟基甲苯、无水柠檬酸和依地酸二钠。
【文档编号】A61P17/00GK105848719SQ201480071463
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年11月24日
【发明人】拉德哈克瑞史恩·皮尔埃, 戈登·道
【申请人】道尔医药科学公司