全麻素在制备治疗胰腺癌的药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种全麻素在制备治疗胰腺癌药物中的应用。所述的全麻素由0.3份～99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。临床观察发现，全麻素能缩小肿块，有效控制癌细胞转移扩散，抑制癌细胞生长，在治癌抗癌的同时，可增强机体免疫力，减轻患者痛苦、稳定病情、延长生存期以及增加临床治愈患者的比例，并可大大降低残存癌细胞复发转移，全麻素的抗肿瘤作用显著高于大麻二酚。本发明还提供了所述全麻素治疗胰腺癌的药物制剂及其相应的药物剂型，以常规的制备方法，即可制成在临床上使用的各种不同剂型的药物，使用方便。
【专利说明】
全麻素在制备治疗胰腺癌的药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于工业大麻利用技术领域，具体地说是涉及一种以工业大麻为主要原料 制备得到的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 大麻的种植历史悠久，古代大麻主要用于制作加工绳索、渔网、服装和造纸原料， 以及油脂、食品等。随着社会的发展和进步，人们发现大麻中含有一种毒性成分（四氢大麻 酚)可使人致幻成瘾，欧美许多国家曾在相当长时期内禁种大麻。由于大麻的经济利用价值 高，到20世纪80年代，一些欧洲国家研究培育出了低毒大麻品种并获得推广种植。1990年欧 共体率先紧急修订农业政策，废除了禁种大麻的禁令，开始恢复大麻的生产和研究。随后美 国、加拿大、澳大利亚等国解除了大麻种植的禁令，全球大麻种植面积和纤维产量有了迅速 增长，欧美国家对工业大麻的开发利用再次掀起，国际市场对生态大麻的需求也在迅速增 长。根据大麻的经济属性，为充分利用其为人类服务，1988年联合国明确规定不具备提取毒 性成分（四氢大麻酚THC)价值或直接作为毒品吸食的，专供工业用途的原料大麻，工业大麻 (其生长期大麻花叶中的四氢大麻酚含量小于0.3%)，可以合法进行规模化种植与工业化 开发利用。
[0003] 工业大麻是独具特色、比较优势突出的生物资源。工业大麻与传统有毒大麻具有 本质差别，工业大麻是一类无毒化的工业原料产品，具有极高的经济利用价值。到2003年末 世界各国先后一共选育出25个工业大麻品种，而且欧盟的法、德、英等七国也都成为工业大 麻主要种植生产国，以工业大麻纤维和麻籽及其花、叶、根、茎为原料进行系列产品研发与 产业化综合开发，已在工业大麻初级加工主产品麻皮纤维、杆芯纤维、麻籽油脂和籽柏蛋 白、药用标准化提取物实现产业化生产的基础上，进一步进行深加工利用，派生出来的产品 已达到二万五千种以上，包含了人类的衣、食、住、行、用各大类产品。工业大麻产业的研究、 开发和生产主要集中在欧洲、加拿大、美国等技术发达国家。工业大麻产业的发展，首先是 从选育无毒或低毒化的工业大麻新品种开始的，并以此为基础实现了规模化的种植和高技 术产业化的综合开发利用，形成了一个"新兴绿色产业群"和新型工业经济的快速增长点。
[0004] 火麻仁为大麻干燥成熟果实，古代通常将火麻仁入药，食疗亦有记载。国家卫生部 已将火麻仁纳入"既是药品又是食品"一一"药食两用"名单。火麻仁的药性及药理为:甘， 平。归脾、胃、大肠经。功能主治：润燥，滑肠，通淋，活血。治肠燥便秘，消渴，热淋，风痹，痢 疾。月经不调，疥疮，癣癞。在医书中有详细疗效记载，如《本经》："补中益气。"；《唐本草》： "主五劳。"；《肘后方》："治大渴，日食数斗，小便赤涩者:麻子一升，水三升，煮三、四沸，取汁 饮之。"；《日华子本草》："补虚劳，长肌肉，下乳，止消渴，催生。治横逆产。"；《本草拾遗》："下 气，利小便，去风痹皮顽，炒令香捣碎，小便浸取汁服；妇人倒产吞二七枚。"；《食疗本草》： "取汁煮粥，去五脏风、润肺。治关节不通、发落，通血脉。"。
[0005] 大麻的花叶均供药用。麻叶的药性及药理为:辛;有毒。归肺;膀胱;大肠经。功能主 治：止痛，定喘，驱蛔。主治气喘，跌扑疼痛，蛔虫病。麻花的药性及药理为:苦；辛；性温;有 毒。功能主治:祛风;活血;生发。主风病肢体麻木;遍身瘙痒;妇女经闭。
[0006] 胰腺癌在消化道恶性肿瘤中较少见，多见于40~60岁，男比女多，胰腺癌多发生在 胰头部，仅少数发生在胰体和胰尾部。胰腺癌由于癌肿发生的部位及病程的早晚不同，临床 症状各异。腹痛为最早出现的症状，多见于胰体及胰尾部，大多向腰背部放射。病情在发展 过程中可有黄疸，晚期可出现腹部肿块，发热，锁骨上淋巴结是最常见的转移部位。现代医 学认为本病可能与环境中致癌物质、咖啡、吸烟和慢性胰腺疾病有关。胰腺癌是一种较为凶 险的恶性肿瘤，虽然我国每2万人中大约有1人患有胰腺癌，但该病发展速度快病死率高。美 国国家卫生研究院报告，胰腺癌1年生存率为8%，5年生存率3%。我国统计资料5年生存率 仅5 %左右。近年来发病率逐年显著上升，美国胰腺癌发病率10年间升高了3倍，2010年新发 病43140例，死亡36800例，居恶性肿瘤发病第十位，死亡率却高居第四位。我国胰腺癌发病 和死亡人数上升趋势更是非常显著，近20年发病率增长约6倍。根据全国38个登记处2007年 肿瘤登记数据，胰腺癌发病居恶性肿瘤第7位，病死率居恶性肿瘤第6位。因此，研究新的有 效的胰腺癌治疗药物仍是目前胰腺癌治疗的主要方向。
[0007] 大麻二酚(CBD)是从大麻花叶中萃取的一种无毒的可用于药品、化妆品、保健食品 的一种高附加值的酚类物质。目前，以色列、美国、英国等发达国家已用其做原料并开发出 多种特效药品和化妆品。CBD是大麻中的非成瘾性成分，能阻碍THC对人体神经系统影响，并 具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性，亦有在治疗胰腺癌方面的报道，但单独 使用大麻二酚(CBD)的治疗效果并不理想。因此开发新的活性高，毒副作用小的治疗药物显 得非常必要。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种以工业大麻为主要原料制备的药物组合物一全麻素 在制药中的应用。
[0009] 实际上，本发明涉及全麻素在制备治疗胰腺癌的药物中的应用;所述的全麻素由 0.3份~99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混 匀制成。
[0010] 所述的全麻素的原料组成优选为工业大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素 60份。
[0011] 其中，所述的工业大麻火麻仁提取物通过以下方法制备而成：
[0012 ] (1)取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；
[0013] (2)在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95%~ 100% (V/V)，料液比为 1:5~1:20;
[0014] (3)滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0015]在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，可采用以下多种方式进行：如室温下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时;超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提温度25~ 50°C ;亦可采用微波辅助提取等其它现有技术。
[0016] 所述的工业大麻火麻素通过以下方法制备而成：
[0017] (1)取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目；
[0018] (2)超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃 取装置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；
[0019] (3)萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3 次；
[0020] (4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
[0021 ]所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物的优选配比为1:3:2。
[0022] 普通的麻叶、麻花均具有毒性(含有四氢大麻酚THC-毒品大麻的至幻物质）。为排 除原料药的毒性，本发明优选采用云南生长的工业大麻品种一一"云麻1号"的花、叶、麻糠 和火麻仁作为原料。按我国相关法律文件规定，"云麻1号"只能在云南境内种植，并且其花、 叶、麻糠只能在云南境内加工。
[0023] 本发明的药物组合物一全麻素可进一步制成不同的药物制剂，包括口服剂和针 剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂等，针剂包括注射液剂型及注射用 冻干粉针剂型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、硬 脂酸盐等常规充填剂。冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法 制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在 此不予详述。
[0024] 本发明的药物组合物一一全麻素具有明确的治疗胰腺癌的作用。实验发现，全麻 素抗肿瘤作用显著高于大麻二酚。临床观察发现，本发明的全麻素能缩小肿块，有效控制癌 细胞转移扩散，抑制癌细胞生长，在治癌抗癌的同时，可增强机体免疫力，减轻患者痛苦、稳 定病情、延长生存期以及增加临床治愈患者的比例，并可大大降低残存癌细胞复发转移，作 用效果好于大麻二酚。
【具体实施方式】
[0025] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方 案的限定。
[0026] 实施例1
[0027]采用云南生长的工业大麻品种--"云麻1号"的花、叶、麻糠和火麻仁作为原料。 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取(在 60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时），乙醇浓度为95 %~100 % (V/V)，料液比为 1:5~1:20;滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0028] 取工业大麻的花、叶、麻糠1:3:2质量比的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置中，控 制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 离釜出口收集萃取物;萃取物用〇. 2~10倍体积的95 %~100% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数 为1~3次;收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后获得工业大麻火麻素。
[0029]取工业大麻火麻仁提取物40份，工业大麻火麻素60份，混匀，得所需的全麻素 B。 [0030] 实施例2
[0031] 重复实施例1，有以下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，室温下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工业大麻的花、叶、麻糠1: 1:1质量比的混合物作为 工业大麻火麻素的提取原料。
[0032]取工业大麻火麻仁提取物0.3份，工业大麻火麻素 99.7份，混匀，得所需的全麻素 A0
[0033] 实施例3
[0034]重复实施例1，有以下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，采用超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提温度25~ 50°C。取工业大麻的花、叶、麻糠3:2:1质量比的混合物作为工业大麻火麻素的提取原料。 [0035]取工业大麻火麻仁提取物99.7份，工业大麻火麻素 0.3份，混匀，得所需的全麻素 Co
[0036] 实施例4
[0037]取实施例1所得药物100克(过80目筛），加入60克微晶纤维素，过80目筛三遍，混合 均匀，喷入95%乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60°C干燥半小时，分装于3#胶囊中，错塑 复合包装，制得全麻素胶囊剂。
[0038] 实施例5
[0039] 取实施例2所得药物，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸镁等，经混 合，制粒，干燥，压片，制得全麻素片剂。
[0040] 实施例6
[0041] 取实施例3所得药物，加入蔗糖水及常规量的防腐剂，稳定剂等辅料。过滤、灭菌， 分装入IOmL瓶中，制成全麻素口服液。
[0042] 实施例7
[0043]取实施例1所得药物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，搅拌，过滤，继以用 0.45μηι、0.22μηι微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度 氮气，加塞，压盖，包装，制得全麻素注射液。
[0044]应用实施例1全麻素对小鼠胰腺癌的治疗作用评价
[0045]将人胰腺癌细胞株Patu 8988放入含10%的RPMI-1640完全培养基中培养。取对数 生长期的人胰腺癌细胞株，按每只5Χ IO6个肿瘤细胞接种于裸小鼠腋窝处，建立肿瘤模型。 [0046]取建模成功的裸小鼠 60只，测定肿瘤体积，随机分为3组，每组20只，即生理盐水 组、全麻素 A、B、C组和大麻二酚组。生理盐水组皮下注射给予生理盐水;全麻素组大麻二酚 组和大麻二酚组均皮下注射2mg/kg。每组动物，每日给药1次，连续给药12天，给药后测定肿 瘤体积，计算抑瘤率，并统计各组动物给药期间及给药结束后10日内的死亡率。结果见下 表。
[0047] 表1:给药后各组抑瘤率（％ )及各组动物死亡率（％ )
[0050]实验结果显示:全麻素抗肿瘤作用显著高于大麻二酚。本发明所述的全麻素具有 明显的治疗胰腺癌作用。
[0051 ]应用实施例2全麻素治疗胰腺癌的临床观察
[0052] 1、病例分组及治疗方案:胰腺癌病例300例，其中男176例，女124例，年龄从31岁~ 76岁，将病人随机分为全麻素组、化疗组和大麻二酚组；
[0053]大麻二酚组100人，男61人，女39人。口服大麻二酚制作的胶囊剂(大麻二酚100克， 制成1000粒），每日3次，每次6粒，以一个月为1个疗程，连服1-3个疗程。
[0054] 化疗组100人，男59人，女41人，化疗药物选用顺铂（CDDP)30mg/M2dl-3,健择 1000mg/M2dl、8、15,氟脲嘧啶(5-Fu)500mg/M2dl-5,化疗时选择其中的2种或3种联合用药， 静脉给药，28天为一个周期。
[0055]全麻素组100人，男56人，女44人，口服本发明B号全麻素制作的胶囊剂(B号全麻素 100克，制成1000粒），每日3次，每次6粒，以一个月为1个疗程，连服1-3个疗程。
[0056]所有患者放射治疗前均经病理学证实，并均有X线摄片、CT扫描或核磁共振检查供 临床TOM分期，化疗前按临床标准均做化疗前检查证实无放化疗禁忌证，所有患者均是无转 移胰腺癌(MO)。
[0057]国际胰腺癌TNM分期与临床分期：
[0058]国际胰腺癌TMl分期(UICC，1987)，T指原发肿瘤情况，N指淋巴转移情况，M指远处 转移情况。
[0059] (1)原发肿瘤(T)分期：
[0000] Tx:不能判断；T0:无原发肿瘤证据;Tl:原发肿未超出胰腺;Tla:肿瘤<2cm; Tlb: 肿瘤>2cm;T2:肿瘤侵犯十二指肠、胆道或胰腺周围组织；T3:肿瘤侵犯胃、脾、结肠、大血 管。
[0061 ] (2)小区域淋巴结(N)分期：
[0062] Nx:不能判断;NO:区域淋巴结无转移;Nl:有区域淋巴结转移；
[0063] (3)远处转移(M)分期：
[0064] Mx:不能判断;MO:无远处转移;Ml:有远处转移。
[0065]临床分期
[0066] I期：Tl NO MO;Tl NX MO;TX NO MO;TX NX MO。
[0067] II期：T2 NO M0;T2 NX M0;T3 NO M0;T3 NX M0。
[0068] III 期：任何 T，N1，M0:。
[0069] IV 期：任何 T，任何 N，M1。
[0070] 2、评定标准:据WHO治疗恶性肿瘤评定标准评定疗效，分完全缓解:所有可见的病 变完全消失至少4周；部分缓解：肿瘤大小估计缩小多50 %至少4周;无变化:无明显变化至 少4周，包括病变稳定，肿瘤大小估计扩大不足25%，缩小不足50% ;病变扩展:新病灶出现 或原有病变估计扩大>25% ;4个等级评定胰腺部原发灶及淋巴结转移灶肿瘤体积变化。
[0071] 3、试验结果：
[0072] 根据上述WHO评定标准，分别给药治疗4个月后，进行近期疗效效果统计，结果见表 2〇
[0073] 表2:各个组别近期疗效跟踪记录表
[0076]通过表2可知，本发明的全麻素能够明显缩小肿块，有效控制癌细胞扩散，增加临 床治愈患者的比例，且通过临床观察、每日病人病况问询总结以及定期的X线、CT或B超检查 等，确定本发明的全麻素制剂能够快速减轻或消除上腹部胀满不适或胀痛、黄疸、疲乏、食 欲减退、消瘦、腹泻或便秘等症状，减轻患者痛苦，稳定病情;效果优于大麻二酚和化疗。
[0077] 对所有患者进行长期跟踪记录，并于1年、2年、3年及5年时分别统计存活人数及存 活率，具体数据见表3。
[0078] 表3:各个组别长期生存率跟踪存活人数及存活率
[0080] 通过表3可知，本发明的全麻素能够明显提1?姨腺癌患者的生存时间，提1?临床治 愈患者的比例;全麻素效果优于大麻二酚和化疗。
【主权项】
1. 全麻素在制备治疗胰腺癌的药物中的应用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的 工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的全麻素的原料组成优选为工业大麻 火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素60份。3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻仁提取物通过以下方 法制备而成： (1) 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用； (2) 在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95 %~100% (V/ V)，料液比为1:5~1:20; (3) 滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。4. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻素通过以下方法制备 而成： (1) 取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； (2) 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装 置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分离釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3次； (4) 收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物 的优选配比为1:3:2。6. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的品种优选为"云麻1号"。
【文档编号】A61P35/00GK105943615SQ201610414968
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】陈天睿, 胡瀞月
【申请人】云南瑞酚生物科技有限公司